CN108084031B - 一种***的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种***的制备方法，包括以下步骤：(1)硝化反应；(2)精制：A、纯化水洗涤；B、干燥剂除水；C、活性炭吸附。本发明还提供了根据所述方法制备得到的***及其无水乙醇溶液。本发明提供的制备方法产率高、产生杂质少，能有效避免反应温度、残留水分和酸对***的分解作用，减少***的分解产物，控制***及其无水乙醇溶液在存储过程中有关物质的含量，使***产品更稳定，确保其在有效期内质量符合相关规定。

Description

一种***的制备方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种***的制备方法。
背景技术
***，学名为丙三醇三硝酸酯(甘油三硝酸酯)，其分子简式为 C3H5(ONO2)3，是甘油与硝酸发生酯化反应的产物。在医药领域，***能舒张血管从而有利于血液循环，对心血管***产生显著改善作用。
***，基于其本身的结构以及特质，决定了它是一种比较敏感的药物，杂质、水、酸、温度都会对其分解产生影响。据文献记载，***熔点为2.8℃，为不稳定型，13.5℃时为稳定型，50℃以上开始分解，而且当温度低于13.2℃，它会产生结晶。***在水中的溶解度虽然不大(1.4kg/t水，12℃；1.5kg/t 水，20℃)，但在制造***的洗涤过程中需用大量的水，这样在水中***的溶解损失量还是相当可观的，而且***在有水存在的情况下，容易分解。所以在生产中应在保证质量的前提下尽量减少洗涤次数和水量，同时应尽量将***残留的水除尽，以免降低得率和产生杂质。此外，反应中所用到的混酸(发烟硝酸与浓硫酸)对于***除了具有溶解的能力之外，还具有分解的作用，因此在反应后体系中除酸步骤尤为关键。
上述生产过程中的温度、反应液中残留的水以及酸都会引起***分解，分解产物有1,2-二***和1,3-二***，《中国药典》2015年版对此二种有关物质含量进行了限定，进一步，***中存在的此二种杂质将加速***的分解，最终导致***及其制剂在存储过程中有关物质超标，无法满足质量要求。
发明内容
基于此，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种***的制备方法，能有效避免反应温度、残留水分和酸对***的分解作用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种***的制备方法，包括以下步骤：(1)硝化反应：称取冷却至10℃以下的发烟硝酸1～5份，加入置于冰浴的反应容器中，边搅拌边缓慢加入冷却至10℃以下的浓硫酸2～8份，混合均匀，得到混合酸；待混合酸降温至15℃以下时，边搅拌边缓慢滴加0.5～2 份丙三醇，滴加过程中反应液温度控制在12～18℃；滴加完毕后在12～18℃下继续搅拌0.5～1.0h，静置分层后，弃下层酸液，得***粗品；
(2)精制：A、纯化水洗涤：将步骤(1)获得的***粗品转入预先放有等体积纯化水的分液容器中，充分震荡洗涤，静置分层后，弃上层液体，同法反复洗涤8～10次至洗出液pH值为5.5～7.0；
或将步骤(1)获得的***粗品转入预先放有等体积缓冲盐的分液容器中，充分震荡，静置分层，收集下层液体转入预先放有等体积纯化水的分液容器中，充分震荡洗涤，静置分层，弃上层液体，同法用纯化水反复洗涤3～5次，至洗出液pH值5.5～7.0为止。
B、干燥剂除水：将步骤A获得的***粗品转入烘干的容器中，加入***粗品重量0.5～1.0％的干燥剂，密封，静置至完全澄清，过滤，收集滤液；
C、活性炭吸附：向步骤B获得的滤液中加入滤液重量1.5～3.0％的活性炭，充分混匀，静置24～72h，过滤，收集滤液，即得所述***。
优选地，所述步骤(1)称取冷却至10℃以下的发烟硝酸2.5份，加入置于冰浴的反应容器中，边搅拌边缓慢加入冷却至10℃以下的浓硫酸4份，混合均匀，得到混合酸；待混合酸降温至15℃以下时，边搅拌边缓慢滴加1份丙三醇。
优选地，所述步骤(1)向混合酸中滴加丙三醇时应该缓慢、匀速滴加，且在2小时内滴加完毕。
优选地，所述步骤(2)的步骤A中缓冲盐为氨-氯化铵、硼砂-氯化钙、硼酸-氯化钾或四硼酸钠-磷酸钠缓冲盐；所述步骤(2)的步骤B中干燥剂选自无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁。
优选地，所述步骤(2)的步骤C中活性炭在使用前经过预处理，所述预处理方法为：碱性物质固体研磨成粉末，将碱性物质粉末与活性炭按1：(5～20) 的质量比充分混匀后，烘干，即得；优选地，所述碱性物质选自KOH、NaOH 或NaHCO3。
本发明在纯化水洗涤后的***中加入无水氯化钙、无水硫酸钠及无水硫酸镁等干燥剂，可吸收残留在***中的少量水，降低由于水引起***分解的可能性。进一步，将碱处理后的活性炭加入经过前述纯化水洗涤和干燥剂吸水步骤的***中静置吸附，一方面可借助活性炭的吸附脱色功能，将***在硝化反应、纯化水洗涤和干燥剂吸水过程中分解产生的有关物质 (1,2-二***、1,3-二***)及其它杂质吸附；另一方面，经过碱性物质的处理，活性炭呈弱碱性，在吸附的同时，进一步中和残留的酸。发明人发现，活性炭处理过程中碱性物质的加入量需严格控制，在本申请使用范围内可取得最好的效果，否则将导致***pH值大于7，偏碱性，会加速***的分解。
本发明的另一目的，在于提供上述制备方法制备得到的***。
本发明还提供了一种***溶液，其包含所述的***。
本发明还提供了所述***溶液的制备方法，包括以下步骤：(1)根据权利要求1～3任一项所述方法制备得到***；(2)按重量和体积比为1g:10 mL取上述***和无水乙醇，混合均匀，即得所述***溶液。
优选地，所述步骤(2)中获得的***溶液可进一步通过弱碱性填充柱；优选地，所述弱碱性填充柱选自氧化铝填充柱、氧化镁填充柱、碳酸钙填充柱和硅胶填充柱中的至少一种。
本发明还提供了一种***注射液，其包含所述的***。
本发明还提供了所述***注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)根据权利要求6所述方法制备得到***溶液；(2)将步骤(1)获得的***溶液与无水乙醇按体积比为1:10混合均匀，即得所述***注射液。
优选地，所述步骤(2)中获得的***注射液可进一步通过弱碱性填充柱；优选地，所述弱碱性填充柱选自氧化铝填充柱、氧化镁填充柱、碳酸钙填充柱和硅胶填充柱中的至少一种。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：(1)本发明制备方法严格控制各原料的投料配比，同时生产温度控制在12～18℃，能有效避免反应温度导致的***的分解，同时避免局部撞击、摩擦等使其产生局部热点而导致事故；(2) 本发明制备方法能有效去除***中残留的水和酸，避免水分残留导致降低得率和产生杂质，同时避免酸对***的溶解和分解；(3)本发明制备方法能有效去除生产过程中***的分解产物1,2-二***、1,3-二***以及其他杂质，控制***及其无水乙醇溶液在存储及运输过程中有关物质的含量，使***产品更稳定，确保其在有效期内质量符合相关规定；(4)本发明制备方法产率高，更有利于节能减排，减少损失。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明***制备方法的一种实施例，包括以下步骤：(1)硝化反应：称取冷却至10℃的发烟硝酸3份，加入置于冰浴的反应容器中，边搅拌边缓慢加入冷却至10℃的浓硫酸6份，混合均匀，得到混合酸；待混合酸降温至10℃时，边搅拌边缓慢滴加1份丙三醇，滴加过程中反应液温度控制在12℃；滴加完毕后在12℃下继续搅拌0.8h，静置分层后，弃下层酸液，得***粗品；
(2)精制：A、纯化水洗涤：将步骤(1)获得的***粗品转入预先放有等体积纯化水的分液容器中，充分震荡洗涤，静置分层后，弃上层液体，同法反复洗涤8次，测得洗出液pH值为7.0；B、干燥剂除水：将步骤A获得的***粗品转入烘干的容器中，加入***粗品重量0.7％的无水硫酸镁，密封，静置至完全澄清，过滤，收集滤液；C、活性炭吸附：向步骤B获得的滤液中加入滤液重量2.5％的活性炭，充分混匀，静置60h，过滤，收集滤液，即得所述***。
实施例2
本发明***制备方法的一种实施例，包括以下步骤：(1)硝化反应：称取冷却至6℃的发烟硝酸1份，加入置于冰浴的反应容器中，边搅拌边缓慢加入冷却至6℃的浓硫酸2份，混合均匀，得到混合酸；待混合酸降温至15℃时，边搅拌边缓慢滴加0.5份丙三醇，滴加过程中反应液温度控制在18℃；滴加完毕后在18℃下继续搅拌0.5h，静置分层后，弃下层酸液，得***粗品；
(2)精制：A、纯化水洗涤：将步骤(1)获得的***粗品转入预先放有等体积纯化水的分液容器中，充分震荡洗涤，静置分层后，弃上层液体，同法反复洗涤10次，测得洗出液pH值为5.5；B、干燥剂除水：将步骤A获得的***粗品转入烘干的容器中，加入***粗品重量0.5％的无水氯化钙，密封，静置至完全澄清，过滤，收集滤液；C、活性炭吸附：向步骤B获得的滤液中加入滤液重量1.5％的经碱处理的活性炭，充分混匀，静置24h，过滤，收集滤液，即得所述***。
所述活性炭碱处理方法为：NaHCO3固体研磨成粉末，将粉末与活性炭按1： 5的质量比充分混匀后，烘干，即得。
实施例3
本发明***制备方法的一种实施例，包括以下步骤：(1)硝化反应：称取冷却至9℃的发烟硝酸3.5份，加入置于冰浴的反应容器中，边搅拌边缓慢加入冷却至9℃的浓硫酸5.5份，混合均匀，得到混合酸；待混合酸降温至15℃时，边搅拌边缓慢滴加1份丙三醇，滴加过程中反应液温度控制在12℃；滴加完毕后在12℃下继续搅拌0.7h，静置分层后，弃下层酸液，得***粗品；
(2)精制：A、纯化水洗涤：将步骤(1)获得的***粗品转入预先放有等体积纯化水的分液容器中，充分震荡洗涤，静置分层后，弃上层液体，同法反复洗涤9次，测得洗出液pH值为6.32；B、干燥剂除水：将步骤A获得的***粗品转入烘干的容器中，加入***粗品重量0.5％的无水氯化钙，密封，静置至完全澄清，过滤，收集滤液；C、活性炭吸附：向步骤B获得的滤液中加入滤液重量1.5％的经碱处理的活性炭，充分混匀，静置50h，过滤，收集滤液，即得所述***。
所述活性炭碱处理方法为：NaHCO3固体研磨成粉末，将粉末与活性炭按1： 20的质量比充分混匀后，烘干，即得。
实施例4
本发明***制备方法的一种实施例，包括以下步骤：(1)硝化反应：称取冷却至8℃的发烟硝酸5份，加入置于冰浴的反应容器中，边搅拌边缓慢加入冷却至8℃的浓硫酸8份，混合均匀，得到混合酸；待混合酸降温至12℃时，边搅拌边缓慢滴加2份丙三醇，滴加过程中反应液温度控制在16℃；滴加完毕后在16℃下继续搅拌1.0h，静置分层后，弃下层酸液，得***粗品；
(2)精制：A、纯化水洗涤：将步骤(1)获得的***粗品转入预先放有等体积硼砂-氯化钙缓冲盐的分液容器中，充分震荡，静置分层，收集下层液体转入预先放有等体积纯化水的分液容器中，充分震荡洗涤，静置分层，弃上层液体，同法用纯化水反复洗涤3次，测得洗出液pH值7.0；B、干燥剂除水：将步骤A获得的***粗品转入烘干的容器中，加入***粗品重量1.0％的无水硫酸钠，密封，静置至完全澄清，过滤，收集滤液；C、活性炭吸附：向步骤B获得的滤液中加入滤液重量3.0％的经碱处理的活性炭，充分混匀，静置72h，过滤，收集滤液，即得所述***。
所述活性炭碱处理方法为：KOH固体研磨成粉末，将粉末与活性炭按1:10 的质量比充分混匀后，烘干，即得。
实施例5
本发明***制备方法的一种实施例，包括以下步骤：(1)硝化反应：称取冷却至5℃的发烟硝酸2.5份，加入置于冰浴的反应容器中，边搅拌边缓慢加入冷却至5℃的浓硫酸4份，混合均匀，得到混合酸；待混合酸降温至10℃时，边搅拌边缓慢滴加1份丙三醇，滴加过程中反应液温度控制在13℃；滴加完毕后在13℃下继续搅拌0.8h，静置分层后，弃下层酸液，得***粗品；
(2)精制：A、纯化水洗涤：A、纯化水洗涤：将步骤(1)获得的***粗品转入预先放有等体积四硼酸钠-磷酸钠缓冲盐的分液容器中，充分震荡，静置分层，收集下层液体转入预先放有等体积纯化水的分液容器中，充分震荡洗涤，静置分层，弃上层液体，同法用纯化水反复洗涤5次，测得洗出液pH值 5.5；B、干燥剂除水：将步骤A获得的***粗品转入烘干的容器中，加入***粗品重量0.7％的无水硫酸镁，密封，静置至完全澄清，过滤，收集滤液；C、活性炭吸附：向步骤B获得的滤液中加入滤液重量2.5％的经碱处理的活性炭，充分混匀，静置60h，过滤，收集滤液，即得所述***。
所述活性炭碱处理方法为：NaOH固体研磨成粉末，将粉末与活性炭按1： 15的质量比充分混匀后，烘干，即得。
实施例6
本发明***溶液制备方法的一种实施例，包括以下步骤：(1)根据实施例1所述的方法制备得到***；(2)取步骤(1)中的***10g，加入100mL无水乙醇，混合均匀，然后通过氧化铝填充柱，获得***溶液。
实施例7
本发明***溶液制备方法的一种实施例，包括以下步骤：(1)根据实施例5所述的方法制备得到***；(2)取步骤(1)中的***20g，加入200mL无水乙醇，混合均匀，然后通过氧化镁填充柱，获得***溶液。
实施例8
本发明***注射液制备方法的一种实施例，包括以下步骤：(1)根据实施例4所述的方法制备得到***；(2)取步骤(1)中的***30g，加入300mL无水乙醇，混合均匀，获得***溶液；(3)取步骤(2)中的***溶液10mL，加入100mL无水乙醇，混合均匀，然后通过碳酸钙填充柱，即得所述***注射液。
实施例9
本发明***注射液制备方法的一种实施例，包括以下步骤：(1)根据实施例3所述的方法制备得到***；(2)取步骤(1)中的***50g，加入500mL无水乙醇，混合均匀，获得***溶液；(3)取步骤(2)中的***溶液40mL，加入400mL无水乙醇，混合均匀，然后通过碳酸钙填充柱，即得所述***注射液。
实施例10
本实施例检测利用本发明制备方法生产***的产率。
一、实验设计
按实施例1～5所述方法制备***，同时设置对照组1～5，所述对照组 1～5利用传统方法制备***，各组纯化水洗涤次数不一样，对各组制备***的产率进行研究。
二、实验方法
1、本发明***制备方法：同实施例1～5。
2、传统制备方法：(1)硝化反应：称取冷却至10℃以下的发烟硝酸2.5份，加入置于冰浴的反应容器中，边搅拌边缓慢加入冷却至10℃以下的浓硫酸4份，混合均匀，得到混合酸；待混合酸降温至10℃时，边搅拌边缓慢滴加1份丙三醇，滴加过程中反应液温度控制在12℃；滴加完毕后在12℃下继续搅拌0.8h，静置分层后，弃下层酸液，得***粗品；
(2)精制：纯化水洗涤：将步骤(1)获得的***粗品转入预先放有等体积纯化水的分液容器中，充分震荡洗涤，静置分层后，弃去上层液体，同法反复洗涤15～20次至洗出液pH值为5.5～7.0，收集滤液，即得所述***。
3、按以下公式计算收率(产率)：
三、实验结果
各组制备方法***产率(得率)的检测结果如表1所示，中间产品的检测结果如表2所示：
表1不同制备方法对***产率的影响
表2中间产品检测结果
备注：本申请所述***中间产品是指反应所得精制***，根据《中国药典》2015 年版和申请人内控质量标准，中间产品质量控制指标和标准为：①性状：应为无色澄明液体；②硝酸盐：按照《中国药典》2015年版关于“硝酸盐”检查项的规定；③pH值：按照《中国药典》2015年版有关***pH值测定法，企业内控质量标准中pH值应为6.3～7.0；④有关物质：按照《中国药典》2015年版中关于有关物质检查项的规定。
由上述结果可知，与传统工艺相比，本发明制备方法可明显提高***的精制收率和总收率(实施例1～5)，且中间产品完全符合规定。其中，实施例 5制备方法收率最高，说明本发明原料发烟硝酸、浓硫酸和丙三醇的质量比为 2.5：4：1时，产率最高；此外，本发明实施例1制备方法生产***的得率低于实施例2～5，说明在精制步骤中使用经碱处理的活性炭吸附比直接使用活性炭吸附效果更好。传统工艺当中，硝化反应之后只设置纯化水洗涤步骤，没有进一步的纯化精制过程，为尽量除尽硝化反应残留在***中的酸，只能通过增加纯化水量和/或纯化水洗涤次数，由此可导致两个负面影响：***中引入更多的水和纯化水洗涤溶解***导致产率降低。例如，传统工艺当中，纯化水洗涤次数高达15至20次，按照***在水中的溶解量(1.4kg/t，12℃； 1.5kg/t水，20℃)计算，总体上因纯化水溶解损失量仍相当可观。本发明制备方法在纯化水洗涤工艺后，增加精制步骤，能够极大程度的减少纯化水洗涤次数，更有利于节能减排，减少损失。
实施例11
本实施例检测本发明***注射液在储存过程中的稳定性。
一、实验方法
1、阴凉处储存
取实施例3～5和实施例10对照组1～3中制备得到的***，按实施例9 所述方法制备得到***注射液。将各组***注射液置于阴凉处保存，分别检测第0、3、6、9、12、18、24和36个月时各组***注射液的质量指标，各指标的检测方法参照《中国药典》2015年版的规定。
2、30℃储存
取实施例1～5和实施例10对照组1～5中制备得到的***，按实施例9 所述方法制备得到***注射液。将各组***注射液置于30℃恒温条件下保存，分别检测第0、1、2、3和6个月时各组***注射液的质量指标，各指标的检测方法参照《中国药典》2015年版的规定。
二、实验结果
根据《中国药典》2015年版的规定，各指标的要求如下：(1)***含量：本品为***的灭菌无水乙醇溶液，含***(C3H5(ONO2)3)应为标示量的90.0％～110.0％；(2)pH值：取本品5ml，加水5ml与饱和氯化钾溶液 1滴，混匀，依法测定(通则0631)，pH值应为3.0～6.5。(3)有关物质：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积
(1％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0％)。对各组***注射液存储过程中质量指标的检测结果如表3～5所示：
表3传统制备工艺对***注射液长期稳定性影响的实验结果
表4本发明制备工艺对***注射液长期稳定性影响的实验结果
表5 30℃加速试验对不同制备工艺***注射液质量的影响
根据表3和表4的结果可知，在常规储存条件下，本发明工艺制备的***更稳定，更不易分解产生杂质，在储存18个月以后才检测出相关物质，而传统工艺制备的***在储存9个月时即能检测出相关物质，且总峰面积和单个杂质峰面积均明显高于本发明工艺。由表5可知，在30℃加速试验中，传统工艺制备的***相关物质的含量在储存2个月时已明显高于本发明工艺；在储存3个月时几乎已达到本发明工艺制备的***储存6个月时的含量，进一步证明了本发明工艺制备的***具有更好的稳定性，在储存过程中不易分解。
本申请发明人通过对生产工艺的改进，有效去除***中残留的水和酸，避免水分残留导致降低得率和产生杂质，同时避免酸对***的溶解和分解，控制***及其无水乙醇溶液在存储和运输过程中有关物质的含量，使***产品更稳定，能应对更加苛刻的外界环境变化，确保其在有效期内质量符合相关规定。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (4)

1.一种***的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)硝化反应：称取冷却至10℃以下的发烟硝酸1～5份，加入置于冰浴的反应容器中，边搅拌边缓慢加入冷却至10℃以下的浓硫酸2～8份，混合均匀，得到混合酸；待混合酸降温至15℃以下时，边搅拌边缓慢滴加0.5～2份丙三醇，滴加过程中反应液温度控制在12～18℃；滴加完毕后在12～18℃下继续搅拌0.5～1.0h，静置分层后，弃下层酸液，得***粗品；
(2)精制：A、纯化水洗涤：将步骤(1)获得的***粗品转入预先放有等体积纯化水的分液容器中，充分震荡洗涤，静置分层后，弃上层液体，同法反复洗涤8～10次至洗出液pH值为5.5～7.0；
或将步骤(1)获得的***粗品转入预先放有等体积缓冲盐的分液容器中，充分震荡，静置分层，收集下层液体转入预先放有等体积纯化水的分液容器中，充分震荡洗涤，静置分层，弃上层液体，同法用纯化水反复洗涤3～5次，至洗出液pH值5.5～7.0为止。
B、干燥剂除水：将步骤A获得的***粗品转入烘干的容器中，加入***粗品重量0.5～1.0％的干燥剂，密封，静置至完全澄清，过滤，收集滤液；
C、活性炭吸附：向步骤B获得的滤液中加入滤液重量1.5～3.0％的活性炭，充分混匀，静置24～72h，过滤，收集滤液，即得所述***。
2.根据权利要求1所述的***的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的步骤A中缓冲盐为氨-氯化铵、硼砂-氯化钙、硼酸-氯化钾或四硼酸钠-磷酸钠缓冲盐；所述步骤(2)的步骤B中干燥剂选自无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁。
3.根据权利要求1所述的***的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的步骤C中活性炭在使用前经过预处理，所述预处理方法为：碱性物质固体研磨成粉末，将碱性物质粉末与活性炭按1：(5～20)的质量比充分混匀后，烘干，即得。
4.根据权利要求3所述的***的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自KOH、NaOH或NaHCO3。
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