CN108069980A - 银杏内酯k新型衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

银杏内酯k新型衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN108069980A CN201611008733.5A CN201611008733A CN108069980A CN 108069980 A CN108069980 A CN 108069980A CN 201611008733 A CN201611008733 A CN 201611008733A CN 108069980 A CN108069980 A CN 108069980A
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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)所示的银杏内酯K新型衍生物及其制备方法和用途。本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性很好的银杏内酯K新型衍生物，可用于抑制血小板聚集，以及心脑血管疾病、神经***疾病及免疫***疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物制备工艺简便，适合于工业化生产。

Description

银杏内酯K新型衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一系列新型的银杏内酯K衍生物，具体涉及银杏内酯K衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
银杏内酯类化合物是银杏叶中主要的活性成分，经证实它们具有广泛的药理作用和药学价值。目前已经发现的银杏内酯类化合物包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯L、银杏内酯K等。其中，银杏内酯K经楼凤昌等人通过制备液相等手段获得了微量样品并经核磁和红外手段进行结构表征以来，受到广泛关注。
首先，专利CN1424315A公开了银杏内酯K化合物、提取方法及含有银杏内酯K的药物组合物；随后专利CN1919848A、CN102002052A、CN101824041A及CN105001231A相续报道了由银杏内酯B制备银杏内酯K的方法；近年，文献“中国药学杂志.2011,46(13):993-997”、“中国现代应用药学.2011,28(10):877-880”等亦报道了银杏内酯K不仅是一种强血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂，还能能改善脑缺血再灌注造成的小鼠神经细胞的损伤，减少组织坏死及神经元凋亡。由此可见，银杏内酯K对脑缺血具有明显的保护功能，有着良好的药用前景。银杏内酯K(GK)结构如下：
由于银杏内酯K是一种六环笼状结构的二萜化合物，结构刚性较强，难溶于水，生物利用度差，导致药效的充分发挥受到一定限制，影响临床药用效果。
因此，有必要对银杏内酯K进行进一步地结构修饰，以期获得水溶性得到改善，人体生物利用度及生物活性得到提高的银杏内酯K新型衍生物，以用于心脑血管疾病、神经***疾病及免疫***疾病的防治。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐：
其中，R表示-Ar或-A-Ar；
Ar表示苯基、吡啶基或吡嗪基，它们可不被取代或被1～5个取代基所取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1～C6的烷基、C2～C6的烯基、C2～C6的炔基、C1～C6的卤代烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的酰氧基或C1～C6的酯基；
A表示C2～C8的亚烯基，所述亚烯基可不被取代或被C1～C6的烷基所取代。
进一步地，A表示亚乙烯基。
进一步地，所述C1～C6的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基；所述C1～C6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基；所述C1～C6的酰氧基选自甲酰氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、异丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、叔丁酰氧基或仲丁酰氧基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
进一步地，所述药学上可接受的盐选自有机酸盐或无机酸盐。
进一步地，所述有机酸盐选自甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐或乙酸盐；所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
本发明还提供了一种制备前述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
将银杏内酯K和式(Ⅱ)所示化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂和缩合剂，制备得到式(Ⅰ)所示化合物；
其中，有机溶剂选自乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；催化剂选自4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并***；缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。
进一步地，所述银杏内酯K和式(Ⅱ)所示化合物的摩尔比为1:1～1:5；银杏内酯K和催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.3；银杏内酯K和缩合剂的摩尔比为1:1.1～1:1.6。
本发明还提供了前述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备血小板聚集抑制剂类药物中的用途。
本发明还提供了前述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备用于预防、处理、治疗和/或减轻心脑血管疾病、神经***疾病及免疫***疾病药物的用途；优选的，所述的心脑血管疾病为高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、心肌炎、风湿性心脏病、原发性高血压、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、脑中风、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、室性心律失常、复杂性心律失常、遗传性心律失常、恶性心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑出血、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑动脉炎、脑动脉硬化、腔隙性梗塞、血管性痴呆、肾脏疾病、肾脏损害、慢性肾脏病、代谢综合征、慢性心功能不全、痛风性肾病、糖尿病肾病或肾功能异常。
实验结果证明，本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性很好的银杏内酯K衍生物，可用于抑制血小板聚集，以及心脑血管疾病、神经***疾病及免疫***疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物制备工艺简便，适合于工业化生产。
本发明中，所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。类似的，C1～C6的烷基、C1～C6的烯基、C1～C6的炔基、C1～C6的卤代烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的酰氧基或C1～C6的酯基也是指具有相应1～6个碳原子或是2～6个碳原子的基团。
本发明中，“治疗”也包括复发性(relapse)预防或阶段性(phase)预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可以是对症治疗，例如抑制症状。它可以在短期内实现，在中期内调整，或者可以说是长期治疗，例如在维持疗法里面。
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明中，“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为10-O-烟酸银杏内酯K(GKY-2)的液质联用图谱(LC-MS)；
图2为10-O-烟酸银杏内酯K(GKY-2)的核磁氢谱(1H-NMR)。
具体实施方式
本发明中所用原料、试剂的来源如下：
银杏内酯K(GK)：自制，批号：20160701。
乙酰水杨酸：成都市科龙化工试剂厂，批号2013101601
肉桂酸：北京百灵威科技有限公司，批号：159270。
阿魏酸：阿拉丁试剂，批号：l1517121。
烟酸：成都市科龙化工试剂厂，批号：2015040101
异烟酸：成都市科龙化工试剂厂，批号：2015101601。
5-甲基吡嗪-2-羧酸：成都华夏化学试剂有限公司，批号：L050904
苯甲酸：成都市科龙化工试剂厂，批号：2015080101
3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸：自制，批号：20160715
4-二甲氨基吡啶(DMAP)：成都市科龙化工试剂厂，批号：2016020101
实施例1银杏内酯K-10-O-烟酸酯(GKY-2)的制备
称取3.0g(7.38mmol)GK和1.09g(8.86mmol,1.2eq)烟酸溶于50mL乙腈中，于冰浴中搅拌混合。然后加入0.09g(0.74mmol，0.1eq)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1.56g(8.12mmol,1.1eq)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，冰浴条件下搅拌1小时后，混合物于20℃反应6h，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯溶解粗产物，并用5％NaHCO3清洗两次，饱和盐水清洗一次。收集有机相，干燥，过滤并浓缩，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)后得白色固体1.68g，收率44.56％，HPLC纯度为99.50％。
LC-MS：512.20[M+H+]，如图1所示。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.06(s,9H,t-Bu),2.41-2.45(dd,1H,8-H),2.04-2.13(m,5H,-CH3；7-H),4.27-4.29(dd,1H,1-H),5.08-5.10(d,1H,2-H),5.87-5.88(d,1H,1-OH),6.21(s,1H,10-H),6.31(dd,1H,6-H),7.26(s,1H,12-H),7.39-7.43(dd,1H,21-H),8.31-8.33(d,1H,22-H),8.63-8.64(d,1H,20-H),9.38(s,1H,19-H)，如图2所示。
实施例2银杏内酯K-10-O-异烟酸酯(GKYY)的制备
称取3.0g(7.38mmol)GK和0.91g(7.38mmol,1.0eq)异烟酸溶于50mL乙腈中，于冰浴中搅拌混合。然后加入0.09g(0.74mmol，0.1eq)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1.56g(8.12mmol,1.1eq)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，冰浴条件下搅拌1小时后，混合物于20℃反应6h，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯溶解粗产物，并用5％NaHCO3清洗两次，饱和盐水洗涤一次。有机相经干燥后过滤、浓缩。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)后得白色固体1.32g GKYY，收率35.01％，HPLC纯度99.15％。
LC-MS：512.18[M+H+]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.04(s,9H,t-Bu),2.16-2.22(dd,1H,8-H),2.06-2.13(m,5H,-CH3；7-H),3.91-3.95(dd,1H,1-H),5.02-5.03(d,1H,2-H),5.43-5.45(d,1H,1-OH),5.64(s,1H,10-H),6.02(dd,1H,6-H),7.12(s,1H,12-H),8.05-8.06(d,2H,pyridine),8.84-8.86(d,2H,pyridine)
实施例3银杏内酯K-10-O-苯乙酸酯(GKB)的制备
称取3.0g(7.38mmol)GK和1.35g(11.07mmol,1.5eq)苯甲酸溶于50mL乙腈中，于冰浴中搅拌混合。然后加入0.09g(0.74mmol，0.1eq)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2.12g(11.07mmol,1.5eq)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，冰浴条件下搅拌1小时后，混合物于20℃反应6h，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯溶解粗产物，并用5％NaHCO3清洗两次，饱和盐水洗涤一次。有机相经干燥后过滤、浓缩。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝3:1)后得白色固体1.62g GKB，收率43.20％，HPLC纯度99.04％。
LC-MS：511.16[M+H+]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.03(s,9H,t-Bu),2.40-2.43(dd,1H,8-H),2.05-2.13(m,5H,-CH3；7-H),4.12-4.18(dd,1H,1-H),4.80-4.82(d,1H,2-H),5.62-5.64(d,1H,1-OH),6.15(s,1H,10-H),6.27(dd,1H,6-H),7.20(s,1H,12-H),7.39-7.40(d,2H,Ph),7.98-8.02(d,1H,Ph),8.63-8.67(d,2H,Ph)
实施例4银杏内酯K-10-O-乙酰水杨酸酯(GKS)的制备
称取3.0g(7.38mmol)GK和1.60g(8.86mmol,1.2eq)乙酰水杨酸溶于50mL乙腈中，于冰浴中搅拌混合。然后加入0.18g(1.48mmol，0.2eq)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2.12g(11.07mmol,1.5eq)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，冰浴条件下搅拌1小时后，混合物于20℃反应6h，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯溶解粗产物，并用5％NaHCO3清洗两次，饱和盐水洗涤一次。有机相经干燥后过滤、浓缩。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)后得白色固体1.70g GKS，收率40.47％，HPLC纯度98.86％。
LC-MS：569.17[M+H+]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.01(s,9H,t-Bu),2.34-2.36(dd,1H,8-H),2.10-2.19(m,5H,-CH3；7-H),2.25(s,3H,-COCH3)4.01-4.03(dd,1H,1-H),4.86-4.88(d,1H,2-H),5.12-5.15(d,1H,1-OH),6.04(s,1H,10-H),6.12(dd,1H,6-H),7.08(s,1H,12-H),7.39-7.45(d,1H,Ph),8.31-8.36(d,1H,Ph),8.60-8.64(d,1H,Ph),9.08-9.10(d,1H,Ph)
实施例5银杏内酯K-10-O-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(GKC)的制备
称取3.0g(7.38mmol)GK和1.22g(8.86mmol,1.2eq)5-甲基吡嗪-2-羧酸溶于50mL乙腈中，于冰浴中搅拌混合。然后加入0.09g(1.48mmol，0.1eq)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1.84g(9.59mmol,1.3eq)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，冰浴条件下搅拌1小时后，混合物于20℃反应4h，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯溶解粗产物，并用5％NaHCO3洗涤两次，饱和盐水洗涤一次。有机相经干燥后过滤、浓缩。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)后得白色固体1.82g GKC，收率46.91％，HPLC纯度98.96％。
LC-MS：527.18[M+H+]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.02(s,9H,t-Bu),2.41-2.45(dd,1H,8-H),2.04-2.13(m,5H,-CH3；7-H),2.84-2.86(d,3H,CH3-pyrazine),4.27-4.29(dd,1H,1-H),5.08-5.10(d,1H,2-H),5.87-5.88(d,1H,1-OH),6.21(s,1H,10-H),6.31(dd,1H,6-H),7.03(s,1H,12-H),8.81-8.83(m,1H,pyrazine),9.05-9.09(m,1H,pyrazine)
实施例6银杏内酯K-10-O-3,5,6-三甲基吡嗪-2-羧酸酯(GKZ)的制备
称取3.0g(7.38mmol)GK和1.47g(8.86mmol,1.2eq)3,5,6-三甲基吡嗪-2-羧酸溶于50mL乙腈中，于冰浴中搅拌混合。然后加入0.09g(1.48mmol，0.1eq)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1.84g(9.59mmol,1.3eq)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，冰浴条件下搅拌1小时后，混合物于20℃反应5h，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯溶解粗产物，并用5％NaHCO3洗涤两次，饱和盐水洗涤一次。有机相经干燥后过滤、浓缩。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)后得白色固体1.80g GKZ，收率44.01％，HPLC纯度99.04％。
LC-MS：555.20[M+H+]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.05(s,9H,t-Bu),2.23-2.26(dd,1H,8-H),2.05-2.16(m,5H,-CH3；7-H),2.54-2.63(m,6H,CH3-pyrazine),2.84-2.93(s,3H,CH3-pyrazine),4.01-4.05(dd,1H,1-H),4.86-4.88(d,1H,2-H),5.51-5.53(d,1H,1-OH),6.10(s,1H,10-H),6.26(dd,1H,6-H),7.03(s,1H,12-H)
实施例7银杏内酯K-10-O-肉桂酸酯(GKR)的制备
称取3.0g(7.38mmol)GK和1.31g(8.86mmol,1.2eq)肉桂酸溶于50mL乙腈中，于冰浴中搅拌混合。然后加入0.24g(1.48mmol，0.2eq)1-羟基苯并***和1.84g(9.59mmol,1.3eq)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，冰浴条件下搅拌1小时后，混合物于20℃反应5h，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯溶解粗产物，并用5％NaHCO3洗涤两次，饱和盐水洗涤一次。有机相经干燥后过滤、浓缩。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝1:1)后得白色固体1.61g GKR，收率40.66％，HPLC纯度98.51％。
LC-MS：537.16[M+H+]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.06(s,9H,t-Bu),2.28-2.30(dd,1H,8-H),2.06-2.19(m,5H,-CH3；7-H),3.86-3.91(dd,1H,1-H),4.26-4.28(d,1H,2-H),5.43-5.45(d,1H,1-OH),6.03(s,1H,10-H),6.22(dd,1H,6-H),6.81-6.83(d,1H,-CH＝CH-),7.10(s,1H,12-H),7.39-7.43(t,1H,Ph),7.61-7.63(t,2H,Ph),7.93-7.94(d,2H,Ph),8.38(s,1H,-CH＝CH-)
实施例8银杏内酯K-10-O-阿魏酸酯(GKA)的制备
称取3.0g(7.38mmol)GK和1.72g(8.86mmol,1.2eq)阿魏酸溶于50mL乙腈中，于冰浴中搅拌混合。然后加入0.24g(1.48mmol，0.2eq)1-羟基苯并***和1.84g(9.59mmol,1.3eq)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，冰浴条件下搅拌1小时后，混合物于20℃反应6h，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯溶解粗产物，并用5％NaHCO3洗涤两次，饱和盐水洗涤一次。有机相经干燥后过滤、浓缩。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝1:1)后得白色固体1.38g GKA，收率32.09％，HPLC纯度98.64％。
LC-MS：583.19[M+H+]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.06(s,9H,t-Bu),2.46-2.47(dd,1H,8-H),2.01-2.15(m,5H,-CH3；7-H),2.84-2.85(s,3H,-OCH3),4.05-4.08(dd,1H,1-H),4.85-4.87(d,1H,2-H),5.36-5.39(d,1H,1-OH),5.97-5.98(d,1H,Ph-OH),6.06(s,1H,10-H),6.14(dd,1H,6-H),6.81-6.85(d,1H,-CH＝CH-),7.13(s,1H,12-H),7.39-7.43(d,1H,Ph),7.51-7.53(d,1H,Ph),7.63-7.64(d,1H,Ph),8.38(d,1H,-CH＝CH-)
实施例9银杏内酯K-10-O-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(GKC)盐酸盐的制备
将1.0g银杏内酯K-10-O-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯加热至40-50℃搅拌溶解于20mL无水乙醇中，向其中慢慢滴加10mL氯化氢乙醇溶液(含量30-40％)，滴毕后冷藏析晶，过滤，干燥，即得银杏内酯K-10-O-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(GKC)盐酸盐0.82g，收率80.25％。实施例10银杏内酯K-10-O-3,5,6-三甲基吡嗪-2-羧酸酯(GKZ)盐酸盐的制备
将1.0g银杏内酯K-10-O-3,5,6-三甲基吡嗪-2-羧酸酯(GKZ)加热至40-50℃搅拌溶解于20mL无水乙醇中，向其中慢慢滴加10mL氯化氢乙醇溶液(含量30-40％)，滴加完毕后冷藏析晶，过滤，干燥，即得银杏内酯K-10-O-3,5,6-三甲基吡嗪-2-羧酸酯盐酸盐0.73g，收率70.08％。
以下用试验例的方式说明本发明的有益效果。
试验例1水溶性试验
测定方法：取样品研成细粉，定量称取目标化合物加入纯化水中，超声考察其溶解性。结果如表1所示。
表1水溶性试验
结果表明，银杏内酯K衍生物及其盐的水溶性较银杏内酯K有明显的改善。
试验例2生物活性试验
本活性试验的样品选自银杏内酯K、银杏内酯K-10-O-烟酸酯(GKY-2)、银杏内酯K-10-O-异烟酸酯(GKYY)、银杏内酯K-10-O-苯乙酸酯(GKB)、银杏内酯K-10-O-乙酰水杨酸酯(GKS)、银杏内酯K-10-O-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(GKC)、银杏内酯K-10-O-3,5,6-三甲基吡嗪-2-羧酸酯(GKZ)、银杏内酯K-10-O-肉桂酸酯(GKR)和银杏内酯K-10-O-阿魏酸酯(GKA)。
试验试剂：PAF、二甲基亚砜(DMSO)购自sigma公司，枸橼酸钠、戊巴比妥钠购自国药集团化学试剂有限公司。
血小板聚集反应与血栓的形成、动脉粥样硬化等诸多心脑血管的发病过程密切相关。发明人采用比浊法，以PAF为诱导剂，初步考察体外各样品对PAF诱导的血小板聚集的影响，并以血小板聚集抑制率为指标。具体实验方法如下：
A.取健康的新西兰白兔，以3％戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉，腹主动脉插管取血，以3.8％枸橼酸钠抗凝(血与抗凝剂体积比为9:1)，室温下200×g离心10min，吸取上层富血小板血浆(platelet rich plasma,PRP)，剩余血液3000r·min-1离心10min，吸取上清液贫血小板血浆(platelet poor plasma，PPP)。制备好的PRP应在3h内用完。
B.精密吸取1μl不同浓度(2μmol·L-1、4μmol·L-1、8μmol·L-1、16μmol·L-1)的样品溶液，加入到200μlPRP中，空白对照组加入等体积溶剂DMSO，37℃孵育3min后，用PPP调零，再加入5mg·L-1PAF溶液5μl，于37℃搅拌条件下观察用药前后PRP在5min内的最大聚集率，并按以下公式计算血小板聚集抑制率。结果如表2所示。
血小板聚集抑制率/％＝(空白对照组最大聚集率－给药组最大聚集率)/空白对照组最大聚集率×100％。
表2体外抑制PAF诱导的血小板聚集作用
注：各药物组与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
实验结果证明，银杏内酯K系列衍生物与银杏内酯K均具有显著的生物活性。
综上所述，本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性很好的银杏内酯K新型衍生物，可用于抑制血小板聚集，以及心脑血管疾病、神经***疾病及免疫***疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物制备工艺简便，适合于工业化生产。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐：
其中，R表示-Ar或-A-Ar；
Ar表示苯基、吡啶基或吡嗪基，它们可不被取代或被1～5个取代基所取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1～C6的烷基、C2～C6的烯基、C2～C6的炔基、C1～C6的卤代烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的酰氧基或C1～C6的酯基；
A表示C2～C8的亚烯基，所述亚烯基可不被取代或被C1～C6的烷基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：A表示亚乙烯基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述C1～C6的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基；所述C1～C6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基；所述C1～C6的酰氧基选自甲酰氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、异丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、叔丁酰氧基或仲丁酰氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐选自有机酸盐或无机酸盐。
6.根据权利要求5所述的所述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述有机酸盐选自甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐或乙酸盐；所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
7.一种制备权利要求1-6任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
将银杏内酯K和式(Ⅱ)所示化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂和缩合剂，制备得到式(Ⅰ)所示化合物；
其中，有机溶剂选自乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；催化剂选自4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并***；缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述银杏内酯K和式(Ⅱ)所示化合物的摩尔比为1:1～1:5；银杏内酯K和催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.3；银杏内酯K和缩合剂的摩尔比为1:1.1～1:1.6。
9.权利要求1-6任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备血小板聚集抑制剂类药物中的用途。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备用于预防、处理、治疗和/或减轻心脑血管疾病、神经***疾病及免疫***疾病药物的用途；优选的，所述的心脑血管疾病为高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、心肌炎、风湿性心脏病、原发性高血压、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、脑中风、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、室性心律失常、复杂性心律失常、遗传性心律失常、恶性心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑出血、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑动脉炎、脑动脉硬化、腔隙性梗塞、血管性痴呆、肾脏疾病、肾脏损害、慢性肾脏病、代谢综合征、慢性心功能不全、痛风性肾病、糖尿病肾病或肾功能异常。
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Denomination of invention: Novel derivative of ginkgolide K and its preparation method and Application

Effective date of registration: 20220316

Granted publication date: 20210416

Pledgee: Bank of Guiyang Limited by Share Ltd. Chengdu branch

Pledgor: CHENGDU BAIYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980002594