CN108069911A - 6－氨基－2－苯基嘧啶类化合物、制备方法和医药用途 - Google Patents

6－氨基－2－苯基嘧啶类化合物、制备方法和医药用途 Download PDF

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向华
石冰玉
刘林义
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一类6‑氨基‑2‑苯基嘧啶类化合物、其药学可接受的盐、同位素标记物，包含上述物质的药物组合和用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、炎症等的用途。

Description

6-氨基-2-苯基嘧啶类化合物、制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类6-氨基-2-苯基嘧啶类化合物、其药学可接受的盐、同位素标记物，包含上述物质的药物组合和用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、炎症等的用途。
背景技术
随着人口的增长和老龄化，以及吸烟、肥胖和缺乏锻炼等因素的影响，肿瘤的发生率逐年上升。白血病和淋巴瘤是严重影响造血***正常功能的恶性肿瘤疾病，其发生率高，而且预后较差。在2015年的全球癌症统计中，因白血病而死亡的病例占比3.2％，而淋巴瘤主要的亚型非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)在新增癌症中达2.7％(LindseyA.Torre，et al.CA CANCER J CLIN 2015；65：87-108)。目前，用于白血病和淋巴瘤的治疗手段包括化疗和靶向治疗以及同源骨髓移植。同源骨髓移植是白血病治疗最有效的方案，但受限于移植源，仅有少数患者从此获益。化疗是应用最广泛的治疗方案，特别是欠发达地区，但其疗效差，毒副作用大。随着病理学和分子生物学等的发展，靶向癌细胞内外病变因子或关键信号组分成为白血病和淋巴瘤治疗新的方向。虽然已有酪氨酸激酶抑制剂(如Imatinib、Ponatinib)和单抗药物(如 Rituximab、Alemtuzumab)应用于临床，但是由于上市药物存在的缺陷以及发病率的增加，亟待新型靶向抑制剂的开发与应用。
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)是非受体酪氨酸激酶Tec家族(其主要成员包括 Btk、BMX(etk)、Itk、Tec和Txk)的一个重要成员。研究表明，Btk在B淋巴细胞的生成发育以及免疫调节过程中起着关键性作用。Btk的表达贯穿于整个B细胞的发育阶段(除浆细胞外)，是B细胞受体(BCR) 信号通路的关键信号转导因子，调控B细胞参与的信号通路，不仅决定B细胞的存活、增殖、分化、成熟，而且在过敏反应与炎症反应中发挥重要作用。Btk的持续激活是慢性淋巴细胞白血病(CLL)发展的一个先决条件。此外，BCR-Btk信号传递异常会促进活化B细胞亚型的存活，从而导致弥漫性大B细胞淋巴瘤 (diffuselarge B cell lymphoma，DLBCL)的发展。目前上市的Btk抑制剂有Ibrutinib和Acalabrutinib， Ibrutinib可用于多种类型的白血病和淋巴瘤的治疗，Acalabrutinib用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)且曾接受过至少一次治疗的成人患者。
虽然已有Btk抑制剂抑制剂上市，但是品种单一，存在较多的毒副作用且易出现耐药，开发新型抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明公开了具有通式(I)结构的6-氨基-2-苯基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，同位素标记物，可用于制备治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物。
通式(I)的结构如下
其中，
R1代表H、-CO(C2-C4烯基)；
R2代表取代的芳基，所述取代基选自氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、硝基、氨基、乙酰氨基、卤素；
所述卤素为F、Cl、Br、I。
优选的，
R1代表H、-COCH＝CH2；
R2代表取代的苯基，所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、乙酰氨基、氯、氟；
更优选的，
R1代表H；
R2代表取代的苯基，所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、乙酰氨基、氯、氟；
本发明化合物的结构及编号如下：
药理实验及实验实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
本发明通式I化合物形成的药学上可接受的盐和前药同样包括在本发明内。
本发明进一步涉及通式I的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。
下面是本发明化合物的部分药理学试验及结果：
1、MTT法测试HL60细胞增殖试验
HL60细胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为2×104个/mL，100μl/孔接种于96孔板，培养12小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为 4×10-5mol/L、2×10-5mol/L、1×10-5mol/L和2.5×10-6mol/L，每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入20μl/孔MTT(浓度为5mg/ml)，培养4h后，平板离心，弃上清液，加入DMSO 150μl/孔，用酶标检测仪于492nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
2、Btk酶活性测试
根据ATP可以磷酸化Btk而形成ADP的原理，ADP-GloTM激酶***可以将产生ADP转化为荧光标记的ATP属于ATP酪氨酸激酶，从而测定激酶的活性。其简要的步骤为：酶抑制反应，即将测试的抑制剂加入含有酶底物的激酶反应液中，然后加入ATP，反应60mins；加入ADP-GloTM试剂终止激酶反应，并清除剩余的ATP；室温孵育40分钟；添加检测试剂和荧光酶使ADP转化为荧光标记的ATP；室温孵育 30mins；检测荧光，计算抑制率。
本发明化合物的部分药理实验结果：
以Ibrutinib为阳性对照，对合成的6-氨基2-苯基嘧啶类化合物进行了HL60细胞抗增殖实验。研究结果表明，大部分化合物对HL60细胞表现出较好的抑制活性。在以Ibrutinib为对照的Btk酶抑制实验中，大部分化合物都对Btk有抑制作用。因此该类化合物可作为Btk抑制剂，用于治疗白血病或淋巴瘤。
本发明提供6-氨基-2-苯基嘧啶类化合物的制备方法：
反应条件：(a)NH2OH·HCl，DMSO，100℃，1h；(b)MeONa，MeOH，r.t.，5h；NH4Cl，r.t.，4h；(c)CNCH2COOC2H5， MeONa，EtOH，70℃，4h；(d)Fe，NH4Cl，MeOH，H2O，70℃，5h；(e)ClCOCH2Cl，Et3N，DMF，0℃，1h；(f)K2CO3，DMF，10h.
具体实施方式(所述实施例知识用来说明本发明，而不是来限定本发明)
部分化合物的制备如下：
1H-NMR核磁共振由BrukerAV300型(300MHZ)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilent1100LC-MSD-Tran/SL型质谱仪(ESI-MS)测定。
柱层析硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或二氯甲烷-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)； TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯体系或二氯甲烷-甲醇体系；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水体系。
实施例1
4-硝基苯甲腈(2)的合成
将4-硝基苯甲醛1(5g，1eq.)、盐酸羟胺(4.24g，1.85eq.)加入50ml的DMSO中，升温至100℃，反应0.5h。水析，抽滤，柱层析得淡黄色固体2(4g，82％)。MS(ESI，m/z)：149[M+H]+。
实施例2
4-硝基苯甲脒盐酸盐(3)的合成
将对硝基苯甲腈2(1.8g，1eq.)、甲醇钠(0.07g，0.1eq.)加入20ml甲醇中，室温搅拌5h，在加入氯化铵(0.65g，1eq.)，继续室温搅拌4h。抽滤，滤液旋干，加入20ml***，抽滤，旋干滤液回收原料0.7g，滤饼为淡黄色固体3(1.1g，97％)。MS(ESI，m/z)：187[M+H]+。
实施例3
6-氨基-2-(4-硝基苯基)-4(1H)嘧啶酮(4)的合成
将4-硝基苯甲脒盐酸盐3(2.42g，1eq.)、氰乙酸乙酯(1ml，2eq.)置于20ml无水乙醇中，将甲醇钠(1.9g，3eq.)溶于10ml甲醇中，将甲醇钠-甲醇溶于滴加到无水乙醇溶液中，滴加完毕后，氮气保护下升温至70℃，反应4h。将反应液倒入150ml水中，调节PH至4-5，抽滤，烘干，得到黄色固体4(2.15g， 77％)。MS(ESI，m/z)：233[M+H]+。
实施例4
6-氨基-2-(4-氨基苯基)-4(1H)嘧啶酮(5)的合成
将6-氨基-2-(4-硝基苯基)-4(1H)嘧啶酮4(3.16g，1eq.)、氯化铵(2.19g，3eq.)、还原铁粉(2.29g， 3eq.)加到甲醇∶水(1∶1)60ml溶液中，70℃反应5h。冷却，抽滤，旋干滤液，柱层析得黄色固体5(2.2g， 80％)。MS(ESI，m/z)：203[M+H]+。
实施例5
2-氯-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(6a)的合成
将4-甲氧基苯胺5a(3g，1eq.)、三乙胺(6.72ml，2eq.)置于20ml无水DMF中，将氯乙酰氯(2.88ml， 1.5eq.)置于10ml DMF中，在冰浴条件下将氯乙酰氯-DMF溶液缓慢滴加到原料-DMF溶液中，0℃反应 0.5h-1h。水析，抽滤，柱层析得到白色固体6a(6g，80％)。MS(ESI，m/z)：200[M+H]+。
实施例6
2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺(6b)的合成
合成方法同实施例5，柱层析得到白色固体6b(0.6g，84％)。MS(ESI，m/z)：184[M+H]+。
实施例7
2-氯-N-(4-氟苯基)乙酰胺(6c)的合成
合成方法同实施例5，柱层析得到白色固体6c(0.7g，83％)。MS(ESI，m/z)：188[M+H]+。
实施例8
2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺(6d)的合成
合成方法同实施例5，柱层析得到白色固体6d(0.62g，77％)。MS(ESI，m/z)：204[M+H]+。
实施例9
2-氯-N-(3-甲基苯基)乙酰胺(6e)的合成
合成方法同实施例5，柱层析得到白色固体6e(0.58g，68％)。MS(ESI，m/z)：184[M+H]+。
实施例10
2-氯-N-苯基乙酰胺(6f)的合成
合成方法同实施例5，柱层析得到白色固体6f(0.64g，70％)。MS(ESI，m/z)：170[M+H]+。
实施例11
2-氯-N-(2，5-二甲基苯基)乙酰胺(6g)的合成
合成方法同实施例5，柱层析得到白色固体6g(0.59g，72％)。MS(ESI，m/z)：198[M+H]+。
实施例12
2-氯-N-(4-乙酰氨基苯基)乙酰胺(6h)的合成
合成方法同实施例5，柱层析得到白色固体6h(0.46g，61％)。MS(ESI，m/z)：227[M+H]+。
实施例13
2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺(6i)的合成
合成方法同实施例5，柱层析得到白色固体6i(0.63g，79％)。MS(ESI，m/z)：204[M+H]+。
实施例14
2-氯-N-(2-氯苯基)乙酰胺(6j)的合成
合成方法同实施例5，柱层析得到白色固体6j(0.65g，81％)。MS(ESI，m/z)：204[M+H]+。
实施例15
2-(6-氨基-2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-氧基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(SI-1)
将6-氨基-2-(4-氨基苯基)-4(1H)嘧啶酮(0.12g，1eq.)、2-氯-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.152g， 2eq.)、碳酸钾(0.16g，2eq.)加入10ml DMF中，室温搅拌，反应10h。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯萃取，二氯甲烷-甲醇体系柱层析得到白色固体70mg，产率34％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.99(s，1H)，7.96 (d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，6.54-6.44(m，4H)，5.62(s，1H)，5.47(s， 2H)，4.83(s，2H)，3.71(s，3H).δ168.79，167.39，166.54，163.30，151.45，151.41，136.70，132.67，129.64，129.50，125.33，122.93，114.29，92.46，66.63，55.83.
实施例16
2-(6-氨基-2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-氧基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺(SI-2)
将6-氨基-2-(4-氨基苯基)-4(1H)嘧啶酮(0.2g，1eq.)、2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺(0.32g， 2eq.)、碳酸钾(0.47g，4eq.)加入10ml DMF中，室温搅拌，反应10h。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯萃取，二氯甲烷-甲醇体系柱层析得到白色固体85mg，产率28％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.11(s，1H)， 7.86(s，2H)，7.40(s，2H)，7.00(s，2H)，6.41(s，4H)，5.52(s，1H)，5.38(s，2H)，4.74(s，2H)，2.13(s，3H).13C NMR (75MHz，DMSO)δ168.75，167.29，166.04，163.33，151.43，151.45，136.73，132.65，129.63，129.50，125.33， 119.93，113.29，83.31，64.60，20.91.
实施例17
2-(6-氨基-2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-氧基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(SI-3)
将6-氨基-2-(4-氨基苯基)-4(1H)嘧啶酮(0.2g，1eq.)、2-氯-N-(4-氟苯基)乙酰胺(0.32g，2eq.)、碳酸钾(0.47g，4eq.)加入10ml DMF中，室温搅拌，反应10h。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯萃取，二氯甲烷-甲醇体系柱层析得到白色固体69mg，产率23％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.16(s，1H)，7.88(d， J＝8.4Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.7，5.0Hz，2H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，6.58-6.20(m，4H)，5.61(s，1H)，5.40(s， 2H)，4.78(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO)δ168.72，167.50，166.06，163.35，156.94，151.45，135.59，129.63， 125.34，121.73，115.88，113.31，83.35，64.62.
实施例18
2-(6-氨基-2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-氧基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(SI-4)
将6-氨基-2-(4-氨基苯基)-4(1H)嘧啶酮(0.2g，1eq.)、2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺(0.35g，2eq.)、碳酸钾(0.47g，4eq.)加入10ml DMF中，室温搅拌，反应10h。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯萃取，二氯甲烷-甲醇体系柱层析得到白色固体91mg，产率29％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.37(s，1H)，7.99(d， J＝8.0Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，6.71-6.36(m，4H)，5.69(s，1H)，5.51(s，2H)， 4.90(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO)δ168.21，167.30，165.58，162.87，150.95，137.68，129.17，128.60， 126.95，124.85，120.93，112.85，82.87，64.19.
实施例19
2-(6-氨基-2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-氧基)-N-(3-甲基苯基)乙酰胺(SI-5)
将6-氨基-2-(4-氨基苯基)-4(1H)嘧啶酮(0.25g，1eq.)、2-氯-N-(3-甲基苯基)乙酰胺(0.3g， 1.3eq.)、碳酸钾(0.5g，3eq.)加入10ml DMF中，室温搅拌，反应10h。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯萃取，二氯甲烷-甲醇体系柱层析得到白色固体110mg，产率37％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.11(s，1H)， 7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63-7.30(m，2H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.51(d，J＝8.6Hz， 4H)，5.66(s，1H)，5.46(d，J＝14.6Hz，2H)，4.88(s，2H)，2.28(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO)δ168.77， 167.50，166.06，163.37，151.44，139.12，138.35，129.68，128.99，125.37，124.55，120.51，117.15，113.33，83.36， 64.67.21.67.
实施例20
2-(6-氨基-2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-氧基)-N-苯基乙酰胺(SI-6)
将6-氨基-2-(4-氨基苯基)-4(1H)嘧啶酮(0.04g，1eq.)、2-氯-N-苯基乙酰胺(0.05g，1.5eq.)、碳酸钾(0.082g，3eq.)加入10ml DMF中，室温搅拌，反应10h。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯萃取，二氯甲烷-甲醇体系柱层析得到白色固体53mg，产率69％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.19(s，1H)，8.22- 7.91(m，2H)，7.69-7.52(m，2H)，7.62(d，J＝7.7Hz，2H)，7.33(dd，J＝15.6，7.9Hz，2H)，7.06(t，J＝7.4Hz， 1H)，6.60-6.29(m，4H)，5.65(s，1H)，5.48(s，2H)，4.88(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO)δ168.75，167.56， 166.06，163.35，151.45，139.20，129.66，129.17，129.10，125.34，123.84，119.92，113.31，83.34，64.65.
实施例21
2-(6-氨基-2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-氧基)-N-(2，5-二甲基苯基)乙酰胺(SI-7)
将6-氨基-2-(4-氨基苯基)-4(1H)嘧啶酮(0.2g，1eq.)、2-氯-N-(2，5-二甲基苯基)乙酰胺(0.3g， 1.5eq.)、碳酸钾(0.414g，4eq.)加入10ml DMF中，室温搅拌，反应10h。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯萃取，二氯甲烷-甲醇体系柱层析得到白色固体108mg，产率35％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.43(s，1H)， 8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝12.7Hz，1H)，7.05(t，J＝13.6Hz，1H)，6.87(t，J＝13.5Hz，1H)，6.65-6.33 (m，4H)，5.63(d，J＝26.5Hz，1H)，5.53(s，2H)，4.94(s，2H)，2.22(s，3H)，2.10(d，J＝13.5Hz，3H).13C NMR (75MHz，DMSO)δ168.80，167.58，166.05，163.39，151.52，136.06，135.39，130.57，129.70，129.31，126.48， 126.17，125.38，113.32，83.52，64.42，21.01，17.76.
实施例22
2-(6-氨基-2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-氧基)-N-(4-乙酰氨基苯基)乙酰胺(SI-8)
将6-氨基-2-(4-氨基苯基)-4(1H)嘧啶酮(0.2g，1eq.)、2-氯-N-(4-乙酰氨苯基)乙酰胺(0.34g， 1.5eq.)、碳酸钾(0.41g，3eq.)加入10ml DMF中，室温搅拌，反应10h。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯萃取，二氯甲烷-甲醇体系柱层析得到白色固体97mg，产率29％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.27(s，1H)， 10.08(s，1H)，7.91(t，J＝24.2Hz，2H)，7.55(d，J＝15.4Hz，4H)，6.68-6.28(m，4H)，5.60(d，J＝26.5Hz，1H)， 5.50(s，2H)，4.85(s，2H)，2.01(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO)δ168.61，167.30，163.32，151.44，135.45， 129.65，125.29，120.28，119.79，113.32，83.34，24.33，14.52.
实施例23
2-(6-氨基-2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-氧基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺(SI-9)
将6-氨基-2-(4-氨基苯基)-4(1H)嘧啶酮(0.15g，1eq.)、2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺(0.22g，1.5eq.)、碳酸钾(0.31g，3eq.)加入10ml DMF中，室温搅拌，反应10h。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯萃取，二氯甲烷-甲醇体系柱层析得到白色固体78mg，产率28％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.48(s，1H)，7.92(d， J＝8.5Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.9Hz，1H)，6.53(s， 2H)，6.45(d，J＝8.5Hz，2H)，5.57(d，J＝28.6Hz，1H)，5.48(s，2H)，4.85(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO)δ 168.15，167.55，165.56，162.82，150.98，140.22，133.01，130.38，129.13，124.75，123.00，118.80，117.69，112.78， 82.80.64.13.
实施例24
2-(6-氨基-2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-氧基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺(SI-10)
将6-氨基-2-(4-氨基苯基)-4(1H)嘧啶酮(0.15g，1eq.)、2-氯-N-(2-氯苯基)乙酰胺(0.22g，1.5eq.)、碳酸钾(0.31g，3eq.)加入10ml DMF中，室温搅拌，反应10h。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯萃取，二氯甲烷-甲醇体系柱层析得到白色固体90mg，产率33％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.51(s，1H)，8.03(d， J＝8.6Hz，7H)，7.78(dd，J＝8.1，1.4Hz，4H)，7.57-7.43(m，4H)，7.41-7.26(m，4H)，7.27-7.06(m，4H)， 6.55(dd，J＝5.9，2.7Hz，15H)，5.68(s，4H)，5.52(s，7H)，5.00(s，7H).13C NMR(75MHz，DMSO)δ168.62， 167.95，166.10，163.39，151.53，134.91，129.94，129.71，127.93，126.68，126.45，125.87，125.29，113.34，83.39，64.33。

Claims (6)

1.由下列通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、同位素标记物：
其中R1代表H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-CO(C1-C3烷基)、-CO(C2-C4烯基)、-CO(C2-C4炔基)；
R2代表取代的芳环或芳杂环，所述取代基选自氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、硝基、氨基、乙酰氨基、卤素；
所述卤素为F、Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、同位素标记物：
其中R1代表H、-CO(C2-C4烯基)；
R2代表取代的芳基，所述取代基选自氢、C1-C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、乙酰氨基、卤素；
所述卤素为F、Cl、Br、I。
3.一种药物组合，其包含权利要求1-2中任意一项的化合物、其药学可接受的的盐或同位素标记物及药学可接受的载体。
4.权利要求1-2中任意一项的化合物、其药学可接受的的盐或同位素标记物在制备抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的药物中的应用。
5.权利要求1-2中任意一项的化合物、其药学可接受的的盐或同位素标记物在制备治疗或预防以下疾病的药物中的应用，所述疾病选自癌症、炎症中至少一种。
6.根据权利要求6所述的应用，所述癌症选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌中的至少一种。
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