CN108066319A - 一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法，所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸含有骨架型含药丸芯和包覆在丸芯上的肠溶性包衣。其中，骨架型含药丸芯包括复配骨架型缓释材料，复配骨架型缓释材料选自亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料或非溶蚀性骨架材料中的两种或三种。该制剂药物释放稳定，挤出过程顺畅，并且属于多单元给药制剂，具有局部刺激性小、生物利用度高的优点，保证了药物使用的有效性和安全性；该缓释微丸还可以减少患者服药的次数，提高患者服药的顺应性。

Description

一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法。
背景技术
辉瑞成功开发了托法替布缓释制剂和立即释放片，托法替布缓释制剂活性成分为枸橼酸托法替布，11mg/片，于2016年2月23日在美国上市，商品名为：XELJANZ XR。托法替布立即释放片活性成分为枸橼酸托法替尼，5mg/片，于2012年11月6日在美国上市，2013年5月在日本上市，商品名为：XELJANZ。该药物适用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎的成人患者，是一种新型口服JAK抑制剂。其与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，枸橼酸托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。枸橼酸托法替布对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍，是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物(first-in-class drug)。
枸橼酸托法替布结构式：
本公司发明人在研究托法替布制剂技术时发现，WO2014/147526A1公开的一种枸橼酸托法替布骨架型缓释微丸为单一骨架缓释材料，较难调节合适的释放曲线，并且采用挤出滚圆方式，在挤出时存在挤出困难的现象。但是当枸橼酸托法替布骨架型肠溶缓释微丸的骨架材料由亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料或非溶蚀性骨架材料中的任意两种联合组成时，其药物释放稳定，挤出过程顺畅；并且枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸还属于多单元给药制剂，具有局部刺激性小、生物利用度高的优点，保证了药物使用的有效性和安全性；该缓释微丸还可以减少患者服药的次数，提高患者服药的顺应性。
发明内容
本发明的目的是提供一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法。
具体而言，本发明提供了一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸，其特征在于：所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸含有骨架型含药丸芯和包覆在丸芯上的肠溶性包衣。
其中，所述骨架型含药丸芯包括复配骨架型缓释材料，复配骨架型缓释材料选自亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料或非溶蚀性骨架材料中的两种或三种。其中，亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、黄原胶或海藻酸钠中的一种或几种，溶蚀性骨架材料选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇或硬脂酸中的一种或几种，非溶蚀性骨架材料选自乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚丙烯酸酯类中的一种或几种。
更进一步的，骨架型含药丸芯还包括枸橼酸托法替布、填充剂、致孔剂、粘合剂、崩解剂。
其中，所述填充剂选自微晶纤维素(MCC)、乳糖或壳聚糖中的一种或几种。
所述致孔剂选自聚乙二醇(PEG)、氯化钠或聚合糖中的一种或几种。
所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙甲基纤维素(HPMC)或羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或几种的溶液，所述的溶液的润湿剂为水、乙醇或乙醇/水混合液。
所述崩解剂选自交联聚维酮(PVPP)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)中的一种或几种。
骨架型含药丸芯各组分占骨架型含药丸芯质量百分比为：枸橼酸托法替布为5-30％、复配骨架型缓释材料为10-80％、填充剂为10-60％、致孔剂为1-20％、崩解剂为1-10％、粘合剂适量。
更优选的，枸橼酸托法替布为10-25％，优选为15-20％；复配骨架型缓释材料为20-65％，优选为30-55％，更优选为40-50％；填充剂为15-55％，优选为25-45％，更优选为30-35％；致孔剂为2-15％，优选4-10％，更优选为6-8％；崩解剂为1-8％，优选为3-7％，更优选为4-6％。
包覆在丸芯上的肠溶性包衣增重为含药丸芯质量的7‐10％。肠溶性包衣为水性丙烯酸树脂肠溶包衣***。
本发明还提供了一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下：
(1)采用挤出滚圆法制备骨架型含药丸芯
a.按处方量称取丸芯的各原辅料，将其按等量递增原则混合均匀；
b.加入粘合剂，继续搅拌，制软材；
c.将制好的软材置于挤出滚圆机中制小丸；
d.将制备好的小丸置于烘箱中干燥；筛选适宜粒径的小丸备用；
(2)包衣
e.按处方量称取加水配制肠溶包衣液；
f.将经筛选的小丸置于流化床中，配制肠溶包衣液进行肠溶包衣，得枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸；
(3)灌装胶囊
g.进一步将所得的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸灌装入胶囊中。
更具体的，本发明涉及的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备方法，主要采用挤出滚圆法制备含药丸芯，采用流化床包衣法进行肠溶包衣，再灌装胶囊。包括如下步骤：
1.采用挤出滚圆法制备骨架型含药丸芯
(1)制软材：按相应比例取过80目筛的枸橼酸托法替布、复配骨架型缓释材料及其它辅料混合均匀后，加入粘合剂制备软材。
(2)挤出：将制备的软材放入挤出装置中挤出，制成条状湿物料。
(3)滚圆：将挤出物转移至滚圆机中，在高速转盘中切断、滚圆，制得0.38-1mm的含药丸芯。
(4)干燥：在40℃烘箱中干燥24小时后，即可用于流化床包衣。
2.流化床包衣
(1)配制包衣液：参阅水性丙烯酸树脂肠溶包衣***的使用说明书，加水配制成包衣液使用。
(2)包肠溶层：将含药丸芯置于流化床中，微丸的温度控制在35-40℃，将肠溶层包衣液喷涂于含药丸芯外层，使其增重控制在丸芯的7-10％。
(3)包衣老化：将制得的微丸置于40℃烘箱中干燥12h即可。
3.灌装胶囊或制成片剂
进一步将所得的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸灌装入胶囊中，或制备成片剂。
步骤一中所述的粘合剂的溶液的固含量为1％(w/w)～5％(w/w)。
步骤二中配成的缓释肠溶层包衣液质量百分比为20％。
制得的微丸制剂粒径在0.38-1mm。
本发明提供的枸橼酸托法替布缓释微丸制备工艺简单，释放速度稳定，释放完全，工艺重现性较好。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明：
实施例1：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：
(1)原辅料称量
依次称取各原辅料，纯化水单独称量。
(2)软材的制备
①按等量递增原则将称好的原辅料混合均匀。
②搅拌下缓缓加入粘合剂,搅拌至无团块状物料，制得过湿软材。
(3)挤出滚圆制备小丸
将上述软材置于挤出机中，调整挤出机的转速，然后将挤出的条状物料置于滚圆机中，调整转盘转速和风机频率，制得适宜小丸。
(4)干燥
将制备好的小丸置于烘箱中干燥至水分小于3％。将干燥后的小丸过16目筛和40目筛(粒径0.38mm-1mm)，取16目至40目中间部分小丸进行肠溶包衣。
(5)肠溶包衣液的配制
量取处方量的纯化水，置于烧杯中，开启搅拌，慢慢加入边加边搅拌，加完后搅拌30min，备用。
(6)肠溶包衣
取16目至40目部分小丸进行肠溶包衣，肠溶包衣液过80目筛，固含量20％，流化床包衣。得枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸。
(7)灌装胶囊。得枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸胶囊剂。
实施例2：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例3：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例4：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例5：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例6：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例7：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例8：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例9：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例10：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例11：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例12：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例13：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例14：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例15：枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备：
枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸处方组成：规格11mg(以托法替布计)
丸芯组成：
包衣液组成：
制备工艺：同实施例1
注：实施例1-实施例15中，①所述的PVP K30的用量是指将PVP K30配成固含量为1％(w/w)的水溶液所用量经折算后的PVP K30的实际用量；②所述的PVP K30的用量是指将PVP K30配成固含量为1％(w/w)的75％乙醇-水溶液所用量经折算后的PVP K30的实际用量；③所述的CMC-Na的用量是指将CMC-Na配成固含量为1％(w/w)的75％乙醇-水溶液所用量经折算后的CMC-Na的实际用量；④所述的羟丙甲基纤维素HPMC E5的用量是指将HPMC E5配成固含量为1％(w/w)的水溶液所用量经折算后的HPMC E5的实际用量；⑤所述的CMC-Na的用量是指将CMC-Na配成固含量为1％(w/w)的水溶液所用量经折算后的CMC-Na的实际用量。
实施例16
以上14项实施例所制备的含药丸芯，各粒径范围内所占比例如下：
过16目筛和40目筛(粒径0.380mm-1mm)
实施例17
取样品，照释放度测定法(中国药典2015版四部制剂通则0931第二法)+沉降篮的装置，溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液900ml；
转速为每分钟50转。
参考美国专利WO2014/147526A1中所述标准，要求释放度达到1h:≤25％(w)、2.5h:40％～70％(w)、5h:≥75％(w)。
各实例具体释放结果如表2：
实施例16的实施例1-15结果显示：实施例2的16～40目的微丸收率明显高于实施例1和实施例3，说明微晶纤维素和粘合剂的加入均有利于合格微丸的收率的提高。实施例4-9的16～40目的微丸收率较实施例1和实施例3有所提高，但仍明显低于实施例2和实施例10-15。
实施例17的实例4-9结果显示：缓释材料单独使用时，羟丙甲基纤维素、乙基纤维素和山嵛酸甘油酯均存在突释现象，羧甲基纤维素钠未能实现24h内缓慢释放，卡波姆和尤特奇则释放过慢且释放不完全；实例10-15结果显示，缓释材料复配使用时，能很好的调节药物释放，既避免了突释现象，也使药物在24h内平稳释放且释放完全。

Claims (10)

1.一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸，其特征在于：所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸含有骨架型含药丸芯和包覆在丸芯上的肠溶性包衣。
2.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸，其特征在于：骨架型含药丸芯包括复配骨架型缓释材料，复配骨架型缓释材料选自亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料或非溶蚀性骨架材料中的两种或三种。
3.如权利要求2所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸，其特征在于：亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、黄原胶或海藻酸钠中的一种或几种，溶蚀性骨架材料选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇或硬脂酸中的一种或几种，非溶蚀性骨架材料选自乙基纤维素、乙烯‐醋酸乙烯共聚物或聚丙烯酸酯类中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸，其特征在于：骨架型含药丸芯还包括枸橼酸托法替布、填充剂、致孔剂、粘合剂、崩解剂。
5.如权利要求4所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸，其特征在于填充剂选自微晶纤维素、乳糖或壳聚糖中的一种或几种；致孔剂选自聚乙二醇、氯化钠或聚合糖中的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或几种的溶液，所述的溶液的润湿剂为水、乙醇或乙醇/水混合液；崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
6.如权利要求4所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸，其特征在于：骨架型含药丸芯各组分占骨架型含药丸芯质量百分比为：枸橼酸托法替布为5‐30％、复配骨架型缓释材料为10‐80％、填充剂为10‐60％、致孔剂为1‐20％、崩解剂为1‐10％。
7.如权利要求5所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸，其特征在于：骨架型含药丸芯各组分占骨架型含药丸芯质量百分比为：枸橼酸托法替布为10‐25％，优选为15‐20％；复配骨架型缓释材料为20‐65％，优选为30‐55％，更优选为40‐50％；填充剂为15‐55％，优选为25‐45％，更优选30‐35％；致孔剂为2‐15％，优选为4‐10％，更优选为6‐8％；崩解剂为1‐8％，优选为3‐7％，更优选为4‐6％。
8.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸，其特征在于：肠溶性包衣增重为含药丸芯质量的7‐10％。
9.如权利要求8所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸，其特征在于：肠溶性包衣为水性丙烯酸树脂肠溶包衣***。
10.一种权利要求1所述的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸的制备方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下：
(1)采用挤出滚圆法制备骨架型含药丸芯
a.按处方量称取丸芯的各原辅料，将其按等量递增原则混合均匀；
b.加入粘合剂，继续搅拌，制软材；
c.将制好的软材置于挤出滚圆机中制小丸；
d.将制备好的小丸置于烘箱中干燥；筛选适宜粒径的小丸备用；
(2)包衣
e.按处方量称取加水配制肠溶包衣液；
f.将经筛选的小丸置于流化床中，配制肠溶包衣液进行肠溶包衣，得枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸；
(3)灌装胶囊
g.进一步将所得的枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸灌装入胶囊中。
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