CN108066295A - 奥拉西坦口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥拉西坦口腔崩解片,由含有奥拉西坦固体分散体0.8~14%,填充剂55~70%,崩解剂8~25%,润滑剂1~5%,矫味剂0.1~1%制得;可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解,随吞咽动作入消化道,体内行为与普通片剂一致,非常适合吞咽困难的患者。本发明奥拉西坦口腔崩解片,配方合理,有效的解决了药物吸湿性强而造成制粒过程中物料容易成团,物料粘在制粒锅壁上,造成颗粒不均匀的技术问题,湿法制粒后颗粒细小均匀,休止角在25~35之间,成粒性及可压性较好,口感好,无沙砾感,15min内能溶出80%以上,提高了患者服用依从性,具有较高的实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及奥拉西坦,具体涉及一种奥拉西坦口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(Oxiracetam),化学名称为4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。研究表明,其可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成,促进脑代谢,透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用,对患者的神经功能恢复作用明显,对轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及各种脑血管病、脑损伤、颅内感染等疾病疗效较好。其结构如下:
关于奥拉西坦制剂研究,主要集中于口服制剂与注射剂(包含冻干粉针剂)两方面。注射剂,直接迅速进入人体,无人体正常生理屏障的保护,因此若剂量不当或注射过快,或药品质量存在问题,均有可能给患者带来危害,甚至造成无法挽回的后果;此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。口服制剂(如普通片剂、胶囊剂、缓释控释片、分散片等),服用、携带、运输和贮存都比较方便。然而奥拉西坦主要是针对智力较为低下的患者,且以老年人居多,这类病人常常对于药物吞咽困难,服用奥拉西坦胶囊剂、普通片剂十分不便。
口腔崩解片,可在无水的条件下于口腔中快速崩解,随吞咽动作入消化道,体内行为与普通片剂一致。与普通制剂相比,有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点,受到广泛关注。中国专利CN101766595A公开了一种左旋奥拉西坦口腔崩解片,以左旋奥拉西坦原料、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得。在重复该专利时发现,由于左旋奥拉西坦水溶性极好,吸湿性强,在湿法制粒过程中物料容易成团,同时大部分物料粘在制粒锅壁上,造成颗粒不均匀,加大了制粒的难度,难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒,而且可压性较差,不利于制剂生产。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷,根据第一方面,本发明的目的在于提供一种奥拉西坦口腔崩解片。
除特殊说明外,本发明所述份数均为重量份,所述百分比均为质量百分比。
本发明的目的是这样实现的:
一种奥拉西坦口腔崩解片,含有活性成分和药学可接受的所需要赋形剂;所述活性成分为奥拉西坦固体分散体,所述赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂或/和矫味剂。
根据本发明的一个实施方案,上述奥拉西坦口腔崩解片含有奥拉西坦固体分散体0.8~14%,填充剂55~70%,崩解剂8~25%,润滑剂1~5%,矫味剂0.1~1%。
根据本发明的一个实施方案,上述奥拉西坦固体分散体由奥拉西坦、载体和溶剂制得;所述载体为琥珀酸、β-环糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素中的一种或几种混合;所述溶剂为无水乙醇、95%乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种混合。
根据本发明的一个实施方案,上述奥拉西坦固体分散体由溶剂法制得。
为了提高奥拉西坦口腔崩解片的溶出效率,根据本发明的一个实施方案,上述奥拉西坦固体分散体由1份奥拉西坦、1~12份载体和15~80份溶剂由溶剂法制得。
根据本发明的一个实施方案,上述奥拉西坦固体分散体由1份奥拉西坦、1~8份琥珀酸和15~50份无水乙醇由溶剂法制得。
或者
根据本发明的一个实施方案,上述奥拉西坦固体分散体由1份奥拉西坦、3~12份泊洛沙姆188和30~80份丙酮由溶剂法制得。
根据本发明的一个实施方案,上述填充剂为玉米淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、药用碳酸钙、甘露醇中的一种或几种混合。
根据本发明的一个实施方案,上述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种混合。
根据本发明的一个实施方案,上述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或几种混合。
根据本发明的一个实施方案,上述矫味剂为三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、阿斯巴甜、香精中的一种或几种混合。
为了控制奥拉西坦口腔崩解片的崩解时限,根据本发明的一个实施方案,上述填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种组成;崩解剂低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或二者的混合物。
根据本发明的一个实施方案,上述填充剂为可压性淀粉和甘露醇混合物,其中可压性淀粉:甘露醇的重量比=1~3:1;上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2~5:1。
或者
根据本发明的一个实施方案,上述填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇的混合物,其中可压性淀粉:微晶纤维素:甘露醇的重量比=1~2:2~3:1;上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1~3:1。
或者
根据本发明的一个实施方案,上述填充剂为微晶纤维素和甘露醇混合物,其中微晶纤维素:甘露醇的重量比=2~5:1;上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2~3:1。
为进一步增强本发明的生产顺应性,根据本发明的一个实施方案,上述奥拉西坦口腔崩解片,含有活性成分和药学可接受的所需要赋形剂;所述活性成分为奥拉西坦固体分散体,所述赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂或/和矫味剂;所述奥拉西坦固体分散体由1份奥拉西坦、1~8份琥珀酸和20~50份无水乙醇由溶剂法制得;所述填充剂为可压性淀粉和甘露醇混合物,其中可压性淀粉:甘露醇的重量比=1~3:1;所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2~5:1;所述润滑剂为微粉硅胶;所述矫味剂为三氯蔗糖或阿斯巴甜。
为进一步增强本发明的生产顺应性,根据本发明的一个实施方案,上述奥拉西坦口腔崩解片,含有活性成分和药学可接受的所需要赋形剂;所述活性成分为奥拉西坦固体分散体,所述赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂或/和矫味剂;所述奥拉西坦固体分散体由1份奥拉西坦、1~8份琥珀酸和20~40份无水乙醇由溶剂法制得;所述填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇混合物,其中可压性淀粉:微晶纤维素:甘露醇的重量比=1~2:2~3:1;所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1~3:1;所述润滑剂为微粉硅胶;所述矫味剂为阿斯巴甜。
为增强本发明的生产顺应性,根据本发明的一个实施方案,上述奥拉西坦口腔崩解片,含有活性成分和药学可接受的所需要赋形剂;所述活性成分为奥拉西坦固体分散体,所述赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂或/和矫味剂;所述奥拉西坦固体分散体由1份奥拉西坦、3~12份泊洛沙姆188和40~60份丙酮由溶剂法制得;所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇混合物,其中微晶纤维素:甘露醇的重量比=2~5:1;所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2~3:1;所述润滑剂为微粉硅胶;所述矫味剂为三氯蔗糖。
根据第二方面,本发明的目的在于提供上述奥拉西坦口腔崩解片的制备方法。该方法以奥拉西坦固体分散体,加入填充剂、崩解剂、润滑剂或/和矫味剂压片制得。
根据本发明的一个实施方案,奥拉西坦口腔崩解片的制备方法,采用如下步骤:
(1)制备固体分散体
奥拉西坦与载体均匀溶解于溶剂中,搅拌5~25min,回收溶剂,干燥,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)口腔崩解片的制备
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、30~60%的崩解剂(崩解剂总量的30~60%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
根据本发明的一个实施方案,上述奥拉西坦口腔崩解片的制备方法,采用如下步骤:
(1)、制备固体分散体
1份奥拉西坦与1~8份琥珀酸均匀溶解于20~50份无水乙醇中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)、口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有奥拉西坦固体分散体0.8~14%,填充剂55~70%,崩解剂8~25%,润滑剂1~5%,矫味剂0.1~1%;具体制备过程为:将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、40~50%的崩解剂(崩解剂总量的40~50%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
有益效果:
本发明提供了一种奥拉西坦口腔崩解片,可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解,随吞咽动作入消化道,体内行为与普通片剂一致,非常适合吞咽困难的患者。本发明使用奥拉西坦固体分散体作为活性成分,和药学可接受的所需要赋形剂制备奥拉西坦口腔崩解片,有效的解决了奥拉西坦原料药吸湿性强而造成制粒过程中物料容易成团,物料粘在制粒锅壁上,造成颗粒不均匀的技术问题,有效保证了奥拉西坦口腔崩解片生产顺应性。
本发明制备的奥拉西坦口腔崩解片,配方合理,有效的解决了药物吸湿性强而造成制粒过程中物料容易成团,物料粘在制粒锅壁上,造成颗粒不均匀的技术问题,湿法制粒后颗粒细小均匀,休止角在25~35之间,成粒性及可压性较好,制备的崩解片的硬度在30~40N,在口腔内35s崩解基本崩解完全,口感好,无沙砾感,15min内能溶出80%以上,不需要特殊生产条件,具有生产成本低,携带、储存、运输和服用方便的特点,提高了患者服用依从性,具有较高的实用价值。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述,有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
一、口腔崩解片制备实施例
实施例1
(1)、制备固体分散体
1份奥拉西坦与1~8份琥珀酸均匀溶解于20~50份无水乙醇中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)、口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有0.8~14%奥拉西坦固体分散体,55~70%填充剂(可压性淀粉和甘露醇混合物,其中可压性淀粉:甘露醇的重量比=1~3:1),8~25%崩解剂(低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2~5:1),1~5%润滑剂(微粉硅胶),0.1~1%矫味剂(三氯蔗糖或阿斯巴甜);
具体制备过程为:
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、40~50%的崩解剂(崩解剂总量的40~50%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
实施例2
(1)、制备固体分散体
1份奥拉西坦与1~8份琥珀酸均匀溶解于20~40份无水乙醇中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)、口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有0.8~14%奥拉西坦固体分散体,55~70%填充剂(可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇混合物,其中可压性淀粉:微晶纤维素:甘露醇的重量比=1~2:2~3:1),8~25%崩解剂(低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1~3:1),1~5%润滑剂(微粉硅胶),0.1~1%矫味剂(阿斯巴甜);
具体制备过程为:
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、40~50%的崩解剂(崩解剂总量的40~50%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
实施例3
(1)、制备固体分散体
1份奥拉西坦与3~12份泊洛沙姆188均匀溶解于40~60份丙酮中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)、口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有0.8~14%奥拉西坦固体分散体,55~70%填充剂(微晶纤维素和甘露醇混合物,其中微晶纤维素:甘露醇的重量比=2~5:1),8~25%崩解剂(低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2~3:1),1~5%润滑剂(微粉硅胶),0.1~1%矫味剂(三氯蔗糖);具体制备过程为:
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、40~50%的崩解剂(崩解剂总量的40~50%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
实施例4
(1)固体分散体的制备:
将10g奥拉西坦与50g琥珀酸均匀溶解于350mL无水乙醇中,搅拌20~22min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得奥拉西坦固体分散体。
(2)口腔崩解片的制备:
将步骤(1)过筛得到的奥拉西坦固体分散体(8g)加入填充剂(可压性淀粉45g和甘露醇18g的混合物)、40~50%的崩解剂(低取代羟丙基纤维素18g和交联聚乙烯吡咯烷酮7g的混合物),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂、矫味剂(阿斯巴甜1g)、润滑剂(微粉硅胶3g),压制成片。
实施例5
(1)固体分散体的制备:
将5g奥拉西坦与40g琥珀酸均匀溶解于250mL无水乙醇中,搅拌20~22min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得奥拉西坦固体分散体。
(2)口腔崩解片的制备:
将步骤(1)过筛得到的奥拉西坦固体分散体(5g)加入填充剂(可压性淀粉35g和甘露醇30g的混合物)、40~50%的崩解剂(低取代羟丙基纤维素22g和交联聚乙烯吡咯烷酮5g的混合物),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂、矫味剂(三氯蔗糖0.5g)、润滑剂(微粉硅胶2.5g),压制成片。
实施例6
(1)固体分散体的制备:
将3g奥拉西坦与5g琥珀酸均匀溶解于80mL无水乙醇中,搅拌20~22min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得奥拉西坦固体分散体。
(2)口腔崩解片的制备:
将步骤(1)过筛得到的奥拉西坦固体分散体(3g)加入填充剂(可压性淀粉50g和甘露醇20g的混合物)、40~50%的崩解剂(低取代羟丙基纤维素20g和交联聚乙烯吡咯烷酮5g的混合物),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂、矫味剂(阿斯巴甜0.5g)、润滑剂(微粉硅胶1.5g),压制成片。
实施例7
(1)、制备固体分散体
4g奥拉西坦与6g琥珀酸均匀溶解于180mL无水乙醇中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)、口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有4g奥拉西坦固体分散体,65g填充剂(可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇混合物,其中可压性淀粉:微晶纤维素:甘露醇的重量比=1:2:1),25g崩解剂(低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:1),5g润滑剂(微粉硅胶),1g矫味剂(阿斯巴甜);
具体制备过程为:
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、崩解剂总量的50%,用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
实施例8
(1)、制备固体分散体
6份奥拉西坦与7份琥珀酸均匀溶解于35份无水乙醇中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)、口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有6g奥拉西坦固体分散体,68g填充剂(可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇混合物,其中可压性淀粉:微晶纤维素:甘露醇的重量比=2:3:1),22g崩解剂(低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为3:1),3g润滑剂(微粉硅胶),1g矫味剂(阿斯巴甜);
具体制备过程为:
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、崩解剂总量的40~50%,用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
实施例9
(1)、制备固体分散体
1份奥拉西坦与8份琥珀酸均匀溶解于40份无水乙醇中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)、口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有14g奥拉西坦固体分散体,56g填充剂(可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇混合物,其中可压性淀粉:微晶纤维素:甘露醇的重量比=1:3:1),25g崩解剂(低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2:1),4.5g润滑剂(微粉硅胶),0.5g矫味剂(阿斯巴甜);
具体制备过程为:
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、崩解剂总量的40%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
实施例10
(2)、制备固体分散体
1份奥拉西坦与8份泊洛沙姆188均匀溶解于50份丙酮中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)、口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有3g奥拉西坦固体分散体,70g填充剂(微晶纤维素和甘露醇混合物,其中微晶纤维素:甘露醇的重量比=5:1),23g崩解剂(低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为3:1),3.2g润滑剂(微粉硅胶),0.8g矫味剂(三氯蔗糖);
具体制备过程为:
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、40~50%的崩解剂(崩解剂总量的40~50%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
实施例11
(3)、制备固体分散体
8g奥拉西坦与24g泊洛沙姆188均匀溶解于350mL丙酮中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)、口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有8g奥拉西坦固体分散体,68g填充剂(微晶纤维素和甘露醇混合物,其中微晶纤维素:甘露醇的重量比=2:1),18g崩解剂(低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2:1),5g润滑剂(微粉硅胶),1g矫味剂(三氯蔗糖);
具体制备过程为:
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、40~50%的崩解剂(崩解剂总量的40~50%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
实施例12
(4)、制备固体分散体
5g奥拉西坦与10g泊洛沙姆188均匀溶解于250mL丙酮中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)、口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有5g奥拉西坦固体分散体,65g填充剂(微晶纤维素和甘露醇混合物,其中微晶纤维素:甘露醇的重量比=3:1),24g崩解剂(低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2:1),5g润滑剂(微粉硅胶),1g矫味剂(三氯蔗糖);
具体制备过程为:
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、40~50%的崩解剂(崩解剂总量的40~50%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
实施例13
(1)固体分散体的制备:
将3g奥拉西坦与5g泊洛沙姆188均匀溶解于80mL二氯甲烷中,搅拌20~22min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得奥拉西坦固体分散体。
(2)口腔崩解片的制备:
将步骤(1)过筛得到的奥拉西坦固体分散体(3g)加入填充剂(可压性淀粉)、40~50%的崩解剂(交联聚乙烯吡咯烷酮),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂、矫味剂(木糖醇0.5g)、润滑剂(微粉硅胶1.5g),压制成片。
实施例14
(1)固体分散体的制备:
将3g奥拉西坦与5g乳糖均匀溶解于80mL乙酸乙酯中,搅拌20~22min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得奥拉西坦固体分散体。
(2)口腔崩解片的制备:
将步骤(1)过筛得到的奥拉西坦固体分散体(3g)加入填充剂(微晶纤维素50g和玉米淀粉20g的混合物)、40~50%的崩解剂(低取代羟丙基纤维素),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂、矫味剂(三氯蔗糖0.5g)、润滑剂(微粉硅胶1.5g),压制成片。
实施例15
(1)固体分散体的制备:
将3g奥拉西坦与5g羟丙基纤维素均匀溶解于80mL无水乙醇中,搅拌20~22min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得奥拉西坦固体分散体。
(2)口腔崩解片的制备:
将步骤(1)过筛得到的奥拉西坦固体分散体(3g)加入填充剂(微晶纤维素)、40~50%的崩解剂(干淀粉20g和交联聚乙烯吡咯烷酮5g的混合物),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂、矫味剂(阿斯巴甜0.5g)、润滑剂(氢化植物油1.5g),压制成片。
实施例16
(1)固体分散体的制备:
将12g奥拉西坦与12gβ-环糊精均匀溶解于95%乙醇300mL中,搅拌20~22min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得奥拉西坦固体分散体。
(2)口腔崩解片的制备:
将步骤(1)过筛得到的奥拉西坦固体分散体(12g)加入填充剂微晶纤维素60g、40~50%的崩解剂(崩解剂为羧甲基淀粉钠22g),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂、矫味剂(安赛蜜1g)、润滑剂(滑石粉5g),压制成片。
实施例17
(1)固体分散体的制备:
将4g奥拉西坦与8g聚乙烯吡咯烷酮均匀溶解于100mL丙酮中,搅拌20~22min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得奥拉西坦固体分散体。
(2)口腔崩解片的制备:
将步骤(1)过筛得到的奥拉西坦固体分散体(4g)加入填充剂(玉米淀粉50g和药用碳酸钙20g的混合物)、40~50%的崩解剂(交联羧甲基纤维素钠),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂、矫味剂(香精0.2g)、润滑剂(硬脂酸镁1.8g),压制成片。
实施例18
(1)固体分散体的制备:
将4g奥拉西坦与6g琥珀酸均匀溶解于100mL无水乙醇中,搅拌20~22min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得奥拉西坦固体分散体。
(2)口腔崩解片的制备:
将步骤(1)过筛得到的奥拉西坦固体分散体(4g)加入填充剂(可压性淀粉48g和甘露醇20g的混合物)、40~50%的崩解剂(低取代羟丙基纤维素19g和交联聚乙烯吡咯烷酮6g的混合物),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂、矫味剂(阿斯巴甜0.5g)、润滑剂(微粉硅胶2.5g),压制成片。
实施例19
(1)、制备固体分散体
5g奥拉西坦与25g泊洛沙姆188均匀溶解于250mL丙酮中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体。
(2)、口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有5g奥拉西坦固体分散体,69g填充剂(微晶纤维素和甘露醇混合物,其中微晶纤维素:甘露醇的重量比=3:1),21g崩解剂(低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2:1),4g润滑剂(微粉硅胶),1g矫味剂(三氯蔗糖);
具体制备过程为:
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、40~50%的崩解剂(崩解剂总量的40~50%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
对比实施例1
将奥拉西坦4g、可压性淀粉48g、甘露醇20g、低取代羟丙基纤维素19g和交联聚乙烯吡咯烷酮6g物理混合均匀,用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入阿斯巴甜0.5g、微粉硅胶2.5g,压制成片。
对比实施例2
将奥拉西坦3g、微晶纤维素38g、预胶化淀粉32g、羧甲基淀粉钠15g和交联羧甲基纤维素钠10g物理混合均匀,用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入硬脂酸镁2g,压制成片。
二、质量评价方法
实验1:成粒性及可压性检查
使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下,在半径为r的圆盘上形成堆积体,直至物料从圆盘边缘溢出,测定堆积体的高度h,重复测定3次,取平均值,标记为h平均,即h平均=(h1+h2+h3)/3,计算arctan(h平均/r),若arctan(h平均/r)<35°,并且>25°,即认为颗粒均匀,利于工业化生产。以同一型号的压片机进行压制,均将硬度控制在25-40N范围内。重点检查硬度,并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。
实验2:崩解时限检查
取2ml水(37℃)置于5ml试管中,加入上述实施例制备的样品,开始计时,至全部崩散开成独立的细小颗粒,停止计时,记录崩解时间,崩解过程中试管需静置,每次取6片进行检测,取其平均值。
实验3:口感检查
选取健康志愿者6名,将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时,至在口腔中全部崩散开停止计时,记录崩解时间,并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉,如甜/苦,有无沙砾感等。
实验4:溶出行为检查
鉴于中国食品药品监督管理局官网未公布的奥拉西坦溶出检测方法,考虑到奥拉西坦的物理、化学及生物学性质,推测在肠道中吸收,同时在检测原料药的饱和溶解度较低,在约pH5.6-5.8时,饱和溶解度最大,具有pH依赖性,且原料药为弱酸性药物,故定pH6.8醋酸盐缓冲液+1%吐温(表面)为筛选介质,条件如下:
试验溶液:pH6.8醋酸盐缓冲液+1%吐温
桨转速:50rpm
试验液体积:900ml。
上述实施例的评测结果如下表。
将上述实施例(4-19)制备的奥拉西坦口腔崩解片,在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下进行长期稳定性试验,分别在3月、6月、9月、12月、18月五个时间点分别检测,样品性状、含量、有关物质均符合规定;稳定性研究样品口感较好,表明样品在18个月效期内稳定性良好。
本发明制备的奥拉西坦口腔崩解片,配方合理,有效的解决了药物吸湿性强而造成制粒过程中物料容易成团,物料粘在制粒锅壁上,造成颗粒不均匀的技术问题,湿法制粒后颗粒细小均匀,休止角在25~35之间,成粒性及可压性较好,制备的崩解片的硬度在30~40N,在口腔内35s崩解基本崩解完全,口感好,无沙砾感,15min内能溶出80%以上,不需要特殊生产条件,具有生产成本低,携带、储存、运输和服用方便的特点,提高了患者服用依从性,具有较高的实用价值。
Claims (9)
1.一种奥拉西坦口腔崩解片,含有活性成分和药学可接受的所需要赋形剂;所述活性成分为奥拉西坦固体分散体,所述赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂或/和矫味剂;所述奥拉西坦口腔崩解片含有奥拉西坦固体分散体0.8~14%,填充剂55~70%,崩解剂8~25%,润滑剂1~5%,矫味剂0.1~1%。
2.如权利要求1所述的口腔崩解片,其特征在于:所述奥拉西坦固体分散体由1份奥拉西坦、1~12份载体和15~80份溶剂由溶剂法制得;所述载体为琥珀酸、β-环糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素中的一种或几种混合;所述溶剂为无水乙醇、95%乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种混合。
3.如权利要求2所述的口腔崩解片,其特征在于:所述奥拉西坦固体分散体由1份奥拉西坦、3~12份泊洛沙姆188和30~80份丙酮由溶剂法制得。
4.如权利要求1-3任一项所述的口腔崩解片,其特征在于:所述填充剂为玉米淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、药用碳酸钙、甘露醇中的一种或几种混合;所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种混合;所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或几种混合;所述矫味剂为三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、阿斯巴甜、香精中的一种或几种混合。
5.如权利要求4所述的口腔崩解片,其特征在于:所述填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇的混合物,其中可压性淀粉:微晶纤维素:甘露醇的重量比=1~2:2~3:1;上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1~3:1。
6.如权利要求4所述的口腔崩解片,其特征在于:所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇混合物,其中微晶纤维素:甘露醇的重量比=2~5:1;上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2~3:1。
7.如权利要求6所述的口腔崩解片,其特征在于:所述奥拉西坦口腔崩解片,含有活性成分和药学可接受的所需要赋形剂;所述活性成分为奥拉西坦固体分散体,所述赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂或/和矫味剂;所述奥拉西坦固体分散体由1份奥拉西坦、3~12份泊洛沙姆188和40~60份丙酮由溶剂法制得;所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇混合物,其中微晶纤维素:甘露醇的重量比=2~5:1;所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物,其中低取代羟丙基纤维素:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2~3:1;所述润滑剂为微粉硅胶;所述矫味剂为三氯蔗糖。
8.如权利要求1-7任一项所述奥拉西坦口腔崩解片的制备方法,采用如下步骤:
制备固体分散体
(1)奥拉西坦与载体均匀溶解于溶剂中,搅拌5~25min,回收溶剂,干燥,粉碎,过100目筛,即得固体分散体;
(2)口腔崩解片的制备
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、30~60%的崩解剂(崩解剂总量的30~60%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
9.如权利要求8所述奥拉西坦口腔崩解片的制备方法,采用如下步骤:
(1)、制备固体分散体
1份奥拉西坦与1~8份琥珀酸均匀溶解于20~50份无水乙醇中,搅拌5~25min,用旋转蒸发仪回收溶剂,至不再有液体滴落为止,自然晾干,粉碎,过100目筛,即得固体分散体;
(2)口腔崩解片的制备
口腔崩解片含有奥拉西坦固体分散体0.8~14%,填充剂55~70%,崩解剂8~25%,润滑剂1~5%,矫味剂0.1~1%;具体制备过程为:
将过筛得到的奥拉西坦固体分散体加入填充剂、40~50%的崩解剂(崩解剂总量的40~50%),用无水乙醇为湿润剂,湿法制粒过100目筛,30~45℃干燥,整粒,加入剩余崩解剂以及矫味剂和润滑剂,压制成片。
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CN101766595A (zh) * | 2008-12-31 | 2010-07-07 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 一种以左旋奥拉西坦为活性成分的固体制剂 |
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