CN108059608A - 一种依折麦布的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种依折麦布的制备方法，该制备方法各步收率高，工艺稳定，后处理工艺简单，没有柱层析等不易操作的纯化过程，有利于工业化生产。

Description

一种依折麦布的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种依折麦布的制备方法。

背景技术

依折麦布的化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，其结构式如下：

依折麦布是第一个也是唯一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。

US5886171公开了一种由4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺以及对氟苯乙酮为起始原料，通过多步反应得到不饱和苯基酮中间体，在经过还原、脱苄基得到最终产物。但是该合成路线需要在高压条件下利用Pd/C催化氢化C-C不饱和双键以及脱苄基保护。Pd/C催化氢化对反应设备要求较高，不适合工业化大生产。此外，贵金属Pd的使用不仅增加了生产成本，还使产品中重金属限量的控制变得困难，增加了终产物需去除重金属的操作。

CN1050830C公开了一种以丁二酸单甲酯酰氯为起始原料的合成路线。该合成路线同样需要在高压条件下利用Pd/C催化氢化脱苄基保护，因此对反应设备要求较高，并且氢气易燃易爆。还需使用Pd催化缩合，贵金属的使用同样增加了生产成本及后期质量控制的难度。此外，引入对氟苯基的引入采用了kumada偶联反应，众所周知，该反应要求绝对无水无氧操作技术，操作复杂困难且反应底物易燃易爆，因此该合成路线不适合工业化大生产。

CN1130342C公开的工艺虽然避开了使用Pd/C催化氢化这一步骤，但是该路线在合成的前期就开始手性还原羰基，增加了还原反应难度，也增大了手性催化剂的使用量，生产成本大大增加。还原后还有4步反应到终产物，增加了手性羟基消旋的风险，难保证手性羟基的手性纯度。

现有的依折麦布的制备路线都有各自的优缺点，急需找到工艺简单，成本低，产品纯度高又适于工业化生产的制备工艺。

发明内容

本发明的目的是，克服现有技术的不足，提供一种合成操作简单，无需使用贵重金属试剂、反应常规、收率高、成本低、适于工业生产的依折麦布的合成方法。

本发明所采用的技术方案是，一种依折麦布的制备方法，其工艺路线如下：

本发明依折麦布制备方法包括以下步骤：

步骤(1)：包含步骤(a)和步骤(b)，

(a)对氟苯甲酰丁酸与酰氯在碱存在下反应；

(b)上述反应产物与(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮在催化剂存在下反应，得化合物II；所述催化剂优选氯化锂。

步骤(2)：化合物Ⅱ与乙二醇、原甲酸三甲酯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应，得到化合物Ⅲ。

步骤(3)：4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚和叔丁基二甲基氯硅烷在碱存在下反应，得到化合物Ⅳ。

步骤(4)：化合物Ⅲ和化合物Ⅳ在催化剂存在下反应，得化合物Ⅴ；所述催化剂优选钛试剂。

步骤(5)：化合物Ⅴ与N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺反应，得到化合物Ⅵ，优选采用四丁基氟化铵作为催化剂。

步骤(6)：化合物Ⅵ在酸性条件下脱保护基团，得到化合物Ⅶ。

步骤(7)：化合物Ⅶ和特戊酰氯在碱存在下反应，得到化合物VIII。

步骤(8)：化合物Ⅷ还原，得到化合物Ⅸ；优选(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、硼烷二甲硫醚络合物存在下反应。

步骤(9)：化合物Ⅸ在碱性条件下水解，得化合物X。

作为实例，本发明依折麦布的制备方法具体操作步骤如下：

步骤(1)：

包含步骤(a)和步骤(b)，

步骤(a)，在室温下将对氟苯甲酰丁酸悬浮在有机溶剂中，加入有机碱，缓慢滴加酰氯，反应1-6小时；

步骤(b)，上述反应液浓缩至干后加入有机溶剂，再加入(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮和催化量无水氯化锂，反应1-10小时，分离后得到化合物II；进一步优选，所得化合物II用醇类溶剂重结晶，得到精制产品。化合物Ⅱ的结构式为：

步骤(a)中，所述有机溶剂为非质子溶剂，为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选二氯甲烷；所述有机碱为三乙胺、DBU、吡啶或DMAP，优选三乙胺；所述酰氯为特戊酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯，优选特戊酰氯。

步骤(b)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选四氢呋喃；用于重结晶的所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，优选异丙醇。

步骤(2)：

将化合物Ⅱ悬浮在乙二醇中，依次加入原甲酸三甲酯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，加热至80～120℃，反应1-10h，反应液自然冷却，析出固体，过滤得到化合物Ⅲ。化合物Ⅲ的结构为：

进一步地还包括纯化步骤，化合物Ⅲ加入异丙醇室温搅拌2h，过滤，异丙醇淋洗滤饼，干燥得纯化的化合物III。

步骤(3)：

将4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚溶于有机溶剂中，降温至0℃下依次加入有机碱和叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌下反应1-10h，分离后得到化合物Ⅳ。化合物Ⅳ的结构为：

其中，步骤(3)中所述有机溶剂为非质子溶剂，为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈，优选二氯甲烷；所述有机碱为三乙胺、DBU、吡啶、DMAP、咪唑，优选咪唑。

步骤(4)：

将化合物Ⅲ和化合物Ⅳ混合后溶解在有机溶剂中，-60～0℃下缓慢加入钛试剂，保温反应1-5h，淬灭，分离后得到化合物V；进一步优选，所得化合物Ⅴ加入乙酸乙酯，搅拌0.5-5h，过滤得到精制产品。化合物Ⅴ的结构为：

其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈，优选二氯甲烷；所述钛试剂为四氯化钛或钛酸四异丙酯中一种或者两种组合，优选四氯化钛和钛酸四异丙酯的两种组合；更优选地，所述钛试剂由四氯化钛和钛酸四异丙酯溶于二氯甲烷中，在0-5℃搅拌30min制备所得。

进一步地，乙酸乙酯搅拌温度优选为50～60℃，每克粗品加入乙酸乙酯的量优选为1-10mL，乙酸乙酯对粗品搅拌可以去除绝大部分的化合物Ⅴ旋光异构体。

步骤(5)：

将化合物Ⅴ加入至有机溶剂中，室温下加入N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)，搅拌反应1-5h，加入四丁基氟化铵水合物继续搅拌反应1-10h。淬灭，分离得到化合物Ⅵ。化合物Ⅵ的结构式如下：

其中，步骤(5)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈一种或者多种的组合，优选乙腈；进一步地，淬灭反应的试剂为水或醇类，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。

步骤(6)：

将化合物Ⅵ溶于有机溶剂中，然后加入酸并将反应体系加热至50～100℃反应。搅拌反应1-10h后分离得到化合物Ⅶ，化合物Ⅶ的结构式如下：

其中，步骤(6)中所述有机溶剂为氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选异丙醇；所述酸为盐酸、硫酸、冰醋酸或对甲基苯磺酸，优选硫酸。

步骤(7)：

将化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，向上述反应体系滴加有机碱和特戊酰氯，滴加完毕后反应2-10h，反应完全后用稀盐酸淬灭，分离得到化合物VIII；进一步优选，所得化合物VIII重结晶得到精制的产品；化合物Ⅷ的结构式如下：

其中，步骤(7)中，所述有机溶剂为非质子溶剂，为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈，优选二氯甲烷；所述有机碱为三乙胺、DBU、吡啶，优选三乙胺。

进一步地，步骤(7)中淬灭反应所用的稀盐酸的浓度为1mol/L，反应淬灭后收集有机相，有机相用饱和碳酸氢钠和饱和NaCl各洗一次，无水Na₂SO₄干燥后浓缩得粗品。

进一步地，步骤(7)中所述粗品中用甲醇重结晶，甲醇的用量为每克粗品加入5ml甲醇。

步骤(8)：

向有机溶剂加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、硼烷二甲硫醚络合物，-30～-5℃下缓慢滴加化合物Ⅷ的四氢呋喃溶液。反应完毕后，依次滴加醇类和稀酸，搅拌，分离得到化合物Ⅸ，化合物Ⅸ的化学式如下所示：

其中，步骤(8)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种，优选四氢呋喃；所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选甲醇；所述稀酸为稀盐酸、稀硫酸或稀醋酸，优选稀盐酸。

步骤(9)：

将化合物Ⅸ溶于有机溶剂中，加入碱反应0.5～10h，分离，得化合物X；进一步优选，所得化合物X经重结晶得到依折麦布成品。其结构式如下所示：

其中步骤(9)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环，优选四氢呋喃；所述碱包括有机碱或金属氢氧化物的醇溶液，优选金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯，优选的醇溶液为甲醇、乙醇；所述重结晶溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇的一种或者多种的组合，优选乙醇。

本发明的有益效果如下：

a)本发明设计的工艺路线避免了Pd/C催化的反应步骤，对反应设备要求不高，又不需要危险试剂和苛刻的操作控制，大大降低了操作的危险性，工艺简单，易操作，适合工业化应用。

b)本发明的制备方法不需要采用贵金属Pd，不仅降低生产成本，还简化了终产品的纯化工艺。

c)本发明的制备方法所得的依折麦布成品纯度高，手性异构体含量低，工艺重现性好。

d)本发明的工艺路线各步收率高，工艺稳定，后处理工艺简单，没有柱层析等不易操作的纯化过程，有利于工业化生产。

附图说明

图1为依折麦布的¹H-NMR图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。

实施例1.化合物Ⅱ的制备

在室温下将对氟苯甲酰丁酸(50g,238mmol)悬浮在500mL的二氯甲烷中，将温度降至-10℃，加入三乙胺(28.9g,285mmol)，溶液变澄清，将特戊酰氯(34.4g,285mmol)慢慢在0.5h内滴入到反应釜中，保持内温5℃以内。滴加完毕后升温至20-25℃反应3h。反应液浓缩至干后加入300mL的四氢呋喃，过滤，滤液中加入(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮(58.2g,357mmol)和无水氯化锂(1.01g,23.8mmol)，在20-25℃反应4小时，TLC监测原料反应完毕，加入500mL饱和氯化铵，在20～25℃搅拌0.5小时。分液，浓缩有机相，依次用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤。有机相浓缩，加入异丙醇(200mL)重结晶，过滤，烘干，得到白色化合物Ⅱ(75.6g，收率89.4％)。

实施例2.化合物Ⅲ的制备

N₂保护下，向化合物II(40g,113mmol)的乙二醇(250mL)悬浮液中依次加入原甲酸三甲酯(12.0g,113mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(20.0g,113mmol)，将上述反应体系加热至100～105℃，反应7小时。反应液冷却至室温，析出固体，过滤，收集产物，加入异丙醇(150mL)得悬浊液，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到白色固体化合物Ⅲ(41.2g，收率91.6％)。

实施例3.化合物Ⅳ的制备

将4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚(35.0g,163mmol)溶解在二氯甲烷(300mL)中，降温至0℃，依次滴加咪唑(13.3g,195mmol)和叔丁基二甲基氯硅(29.4g,195mmol)，滴加完毕后室温下反应6h。TLC监测原料反应完全，加入水并搅拌10min，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到化合物Ⅳ(42.3g，收率79％)。

实施例4.化合物Ⅴ的制备

将四氯化钛(11.9g,62.6mmol)加入到二氯甲烷(100mL)中，降温至0-5℃，加入钛酸四异丙酯(17.8g,62.6mmol)，保持0-5℃反应30min后待用。

将化合物III(30.0g,75.1mmol)和化合物IV(20.6g,62.6mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，降至-40℃，将制备好的钛试剂缓慢加入此反应液中，保持内温-40℃，30min内滴加完毕。保持此温度反应3h，保持内温-40℃下加入异丙醇淬灭反应。将反应液倒入PH＝7酒石酸缓冲液中，搅拌后分开两相。水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗两次，饱和氯化钠洗两次后分出有机相，有机相减压蒸馏至干。加入乙酸乙酯并加热至55℃搅拌1h，过滤，用乙酸乙酯洗滤饼。收集到的固体在烘箱中干燥得到白色化合物Ⅴ(38.2g，收率84％)。

实施例5.化合物Ⅵ的制备

将化合物Ⅴ(40g,54.9mmol)悬浮在乙腈(500mL)中，室温下加入N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(13.4g,65.9mmol)，搅拌并控制温度在25℃，反应3h后加入催化量的四丁基氟化铵(1.43g,5.49mmol)，此时反应液由白色悬浊液逐渐开始变为澄清，约1h后完全澄清。向体系中加入水(300mL)淬灭反应，并加入正己烷(400mL)搅拌分液，收集的有机相用饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状化合物Ⅵ(26.0g，收率84％)。

实施例6.化合物Ⅶ的制备

将化合物Ⅵ(30.0g,53.0mmol)溶解在异丙醇(200mL)中，向上述溶液中缓慢加入H₂SO₄(2mol/L,50mL)，将反应体系加热到70℃后反应3h。将反应体系降温至室温，缓慢依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和二氯甲烷(300mL)，搅拌10min后分液，水相用二氯甲烷反萃一次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗一次，无水Na₂SO₄干燥后浓缩，得化合物Ⅶ(18.6g,收率86％)。

实施例7.化合物Ⅷ的制备

将化合物Ⅶ(18.0g,44.2mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)中，25℃下依次滴加三乙胺(8.95g,88.4mmol)和特戊酰氯(6.39g,53.0mmol)。滴加完毕后室温下反应5h。向反应体系中缓慢滴加1N盐酸并搅拌10min，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠(200mL)和饱和食盐水(200mL)各洗一次，无水Na₂SO₄干燥后浓缩，得粗品20g。粗品中用甲醇(100mL)重结晶、冷却析晶、抽滤后烘干得到化合物Ⅷ(17.5g，收率81％)。

实施例8.化合物Ⅸ的制备

N₂保护下，将四氢呋喃(100mL)加入反应釜，控制温度-15℃，依次加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(8.12g,29.3mmol)和硼烷二甲硫醚络合物(2mol/L,25mL)。搅拌1h后，控制温度在-15℃下缓慢滴加化合物Ⅷ(12.0g,24.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕后，该反应体系继续反应1h。反应完毕后，在-15℃下滴加甲醇(50mL)淬灭反应，再缓慢加入1N盐酸并在室温下搅拌1h。加入二氯甲烷(200mL)和水(200mL)，搅拌，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得淡黄色化合物Ⅸ(9.5g，收率79％，纯度90％)。

实施例9.化合物Ⅹ(依折麦布成品)的制备

将化合物Ⅸ(9.0g,18.2mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却至-20℃，加入氢氧化钠(2.19g,54.7mmol)的甲醇(15mL)溶液。加料完毕反应45min。反应完毕后，反应液倒入1N盐酸(100mL)与乙酸乙酯(100mL)的混合溶液中淬灭反应，静置后分层，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品7.4g，纯度约为90％，异构体总含量约为0.7％。上述粗品用95％乙醇(50mL)重结晶精制得到依折麦布成品(6.5g，收率84％，纯度>99％，异构体总含量<0.15％)。

¹H NMR数据：(400Hz,DMSO-d₆)δ1.72-1.90(m,4H),3.09-3.11(m,1H),4.51-4.54(m,1H),4.81-4.82(d,1H,J＝3.6Hz),5.28-5.59(d,1H,J＝3.6Hz),6.78-6.80(m,2H),7.10-7.15(m,4H),7.22-7.25(m,4H),7.31-7.34(m,2H),9.52(s,1H).

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种依折麦布的制备方法，其工艺路线为：

2.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，包括以下步骤:

步骤(1)，包含步骤(a)和步骤(b)，

(a)对氟苯甲酰丁酸与酰氯在碱存在下反应；

(b)上述反应产物与(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮在催化剂存在下反应，得化合物II；所述催化剂优选氯化锂；

步骤(2)，化合物Ⅱ与乙二醇、原甲酸三甲酯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应，得到化合物Ⅲ；

步骤(3)，4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚和叔丁基二甲基氯硅烷在碱存在下反应，得到化合物Ⅳ；

步骤(4)，化合物Ⅲ和化合物Ⅳ在催化剂存在下反应，得化合物Ⅴ；所述催化剂优选钛试剂；

步骤(5)，化合物Ⅴ与N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺反应，得到化合物Ⅵ，优选采用四丁基氟化铵作为催化剂；

步骤(6)，化合物Ⅵ在酸性条件下脱保护基团，得到化合物Ⅶ；

步骤(7)，化合物Ⅶ和特戊酰氯在碱存在下反应，得到化合物VIII；

步骤(8)，化合物Ⅷ还原，得到化合物Ⅸ；优选(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、硼烷二甲硫醚络合物存在下反应；

步骤(9)，化合物Ⅸ在碱性条件下水解，得化合物X。

3.如权利要求1或2所述的依折麦布的制备方法，具体操作步骤如下:

步骤(1)，包含步骤(a)和步骤(b)，

(a)在室温下将对氟苯甲酰丁酸悬浮在有机溶剂中，加入有机碱，缓慢滴加酰氯，反应1-6小时；

(b)上述反应液浓缩至干后加入有机溶剂，再加入(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮和催化量无水氯化锂，反应1-10小时，分离后得到化合物II；进一步优选，所得化合物II用醇类溶剂重结晶，得到精制产品；

步骤(2)，将化合物Ⅱ悬浮在乙二醇中，依次加入原甲酸三甲酯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，加热至80～120℃，反应1-10h，反应液自然冷却，析出固体，过滤得到化合物Ⅲ；

步骤(3)，将4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚溶于有机溶剂中，降温至0℃下依次加入有机碱和叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌下反应1-10h，分离后得到化合物Ⅳ；

步骤(4)，将化合物Ⅲ和化合物Ⅳ混合后溶解在有机溶剂中，-60～0℃下缓慢加入钛试剂，保温反应1-5h，淬灭，分离后得到化合物Ⅴ；进一步优选，所得化合物Ⅴ加入乙酸乙酯，搅拌0.5-5h，过滤得到精制产品；

步骤(5)，将化合物Ⅴ加入至有机溶剂中，室温下加入N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺，搅拌反应1-5h，加入四丁基氟化铵继续搅拌反应1-10h，淬灭，分离得到化合物Ⅵ；

步骤(6)，将化合物Ⅵ溶于有机溶剂中，然后加入酸，将反应体系加热至50～100℃反应，搅拌反应1-10h，分离得到化合物Ⅶ；

步骤(7)，将化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，向上述反应体系滴加有机碱和特戊酰氯，滴加完毕后反应2-10h，反应完全后用稀盐酸淬灭，分离得到化合物VIII；进一步优选，所得化合物VIII重结晶得到精制的产品；

步骤(8)，向有机溶剂加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、硼烷二甲硫醚络合物，-30～-5℃下缓慢滴加化合物Ⅷ的四氢呋喃溶液，反应完毕后，依次滴加醇类和稀酸，搅拌，分离得到化合物Ⅸ；

步骤(9)，将化合物Ⅸ溶于有机溶剂中，加入碱反应0.5～10h，分离，得化合物X；进一步优选，所得化合物X经重结晶得到依折麦布成品。

4.如权利要求3所述的依折麦布的制备方法，步骤(a)中，所述有机溶剂为非质子溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，最优选二氯甲烷；所述有机碱为三乙胺、DBU、吡啶或DMAP；所述酰氯为特戊酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯，优选特戊酰氯；

步骤(b)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或者乙腈；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。

5.如权利要求3所述的依折麦布的制备方法，步骤(3)中所述有机溶剂为非质子溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，最优选二氯甲烷；所述有机碱为三乙胺、DBU、吡啶、DMAP或咪唑，优选咪唑。

6.如权利要求3所述的依折麦布的制备方法，步骤(4)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选二氯甲烷；所述钛试剂为四氯化钛或钛酸四异丙酯中一种或者两种组合，优选地，所述钛试剂由四氯化钛和钛酸四异丙酯溶于二氯甲烷中并在0-5℃搅拌30min制备所得；

优选的，乙酸乙酯搅拌温度为50～60℃；更优选的，每克产品加入乙酸乙酯的量为1-10mL。

7.根据权利要求3所述的依折麦布的制备方法，步骤(5)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或者多种的组合，优选乙腈；淬灭所用试剂为水或醇类溶剂，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。

8.如权利要求3所述的依折麦布的制备方法，步骤(6)中所述有机溶剂为氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选异丙醇；所述酸为盐酸、硫酸、冰醋酸或对甲基苯磺酸。

9.如权利要求3所述的依折麦布的制备方法，步骤(7)中，所述有机溶剂为非质子溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述有机碱为三乙胺、DBU或吡啶；

所述稀盐酸的浓度为1mol/L；重结晶所用溶剂为甲醇。

10.如权利要求3所述的依折麦布的制备方法，步骤(8)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种；所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述稀酸为稀盐酸、稀硫酸或稀醋酸；

步骤(9)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环；所述碱包括有机碱或金属氢氧化物的醇溶液，优选金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯，优选的醇溶液为甲醇、乙醇；优选的，重结晶所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇的一种或者多种的组合。