CN108047196A - 一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法 - Google Patents

一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学合成方法，公开了一种催化合成含手性季碳的2,5‑二氢噻吩类化合物的方法。本发明以巯基乙醛和α‑芳基‑β‑硝基丙烯酸叔丁酯为原料，含奎宁和3,5‑二甲基苯基结构的四方酰胺为催化剂，5Å分子筛为添加剂，在溶剂氯仿中进行sulfa‑Michael/Aldol串联反应直至完成，中间体不用分离，直接加入三氟乙酸酐、三乙胺进行脱水反应得到目标产物。本发明基于氢键催化的模式，采用简捷高效的“一锅法”串联反应，原料和催化剂简单易得，反应条件温和，操作简单，原子经济性好，能以较高的收率和对映选择性合成一系列含有手性季碳中心的2,5‑二氢噻吩类化合物，该产物具有潜在的生物活性和药用价值。

Description

一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，特别是涉及一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法。
背景技术
2,5-二氢噻吩结构单元广泛存在于许多天然产物和药物分子中，同时作为有潜力的反应中间体也被应用于各种有机合成中。手性季碳中心因其在天然产物、药物和农药分子中普遍存在而成为有机合成的热点之一，由于空间位阻的影响，高立体选择性地构建手性季碳中心一直是合成化学家们挑战的难题。很多C2位为手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物有着显著的生物活性和药用价值，比如抗HIV、抗肿瘤活性((a) Kumanoto, H.; Nakai,T.; Haraguchi, K.; Nakamura, K. T.; Tanaka, H.; Baba, M.; Cheng, Y.-C. J.Med. Chem. 2006, 49, 7861. (b) Benetti, S.; De Risi, C.; Pollini, G. P.;Zanirato, V. Chem. Rev. 2012, 112, 2129)，发展有效的方法合成这类二氢噻吩化合物，对于新药的研发具有重要的意义。目前，关于含手性季碳的2,5-二氢噻吩的合成报道非常有限，仅有的几例方法也有一些局限性，如反应条件相对严苛、反应步骤较长、副产物较多（原子经济性不高）、底物范围有限、对映选择性不高等，大大限制了其在大量反应或工业生产中的应用。
“一锅法”串联反应是一种非常具有前景的有机合成反应，其中的多步反应可以不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子，在经济上和环境友好上更为有利，因而受到许多合成化学家的青睐。本发明人发展的以巯基乙醛和α-芳基-β-硝基丙烯酸酯为原料，5Å分子筛作为添加剂，四方酰胺作为催化剂，并加入脱水剂的方法，能通过“一锅法”sulfa-Michael/Aldol串联反应以较高收率和对映选择性合成一系列含手性季碳的2,5-二氢噻吩化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，本发明以巯基乙醛、α-芳基-β-硝基丙烯酸叔丁酯为原料，四方酰胺作为催化剂，5Å MS为添加剂，TFAA和Et3N为脱水剂, 通过“一锅法”串联反应合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法。该方法原料简单易得，反应条件温和，操作简单，产率和对映选择性都较高，也具有原子经济性，符合绿色化学的理念。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，所述方法的合成路线如下所示：
其中：R1为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、3,5-二甲基苯基。
合成步骤为：将原料Iα-芳基-β-硝基丙烯酸叔丁酯、巯基乙醛A、含奎宁和3,5-二甲基苯基结构的四方酰胺催化剂II、5Å 分子筛MS加入氯仿CHCl3中室温下反应完全，冰浴冷却下加入三氟乙酸酐TFAA，三乙胺Et3N进行脱水反应直至完全，经后处理提纯后得到目标产物III。
所述的一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，所述合成方法的具体步骤为：
在室温下，将α-芳基-β-硝基丙烯酸叔丁酯I、四方酰胺催化剂II、5Å MS溶于新蒸的CHCl3中搅拌5分钟，加入巯基乙醛A继续搅拌，TLC（薄层层析色谱法）监测反应完成后，将反应体系冰浴冷却，加入TFAA，然后缓慢滴加Et3N，慢慢升至室温，TLC监测脱水反应完成后，经后处理提纯得到产物III。
所述的一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，所述步骤中后处理提纯方法为：将反应所得物用少量水洗，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥、旋转蒸发浓缩、硅胶柱层析分离纯化得到产物III。
所述的一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，所述方法中的投料比为以下摩尔比：巯基乙醛A：原料I：催化剂II：TFAA：Et3N = 0.8:1:0.1:2:2。
所述的一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，所述方法中原料I的摩尔浓度为0.15 mol/L。
所述的一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，所述方法中5ÅMS的浓度为45 mg/mL。
本发明的优点与效果是：
本发明简捷有效的以巯基乙醛、α-芳基-β-硝基丙烯酸叔丁酯为原料、四方酰胺作为催化剂、5Å MS为添加剂、TFAA和Et3N为脱水剂、通过“一锅法”串联反应合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法。该方法适用于多种不同类型的α-芳基-β-硝基丙烯酸酯，原料简单易得，反应条件温和，操作简单，产率和对映选择性都较高，也具有原子经济性，符合绿色化学的理念。
附图说明
图1为实施例3产物的核磁共振氢谱；
图2为实施例3产物的核磁共振碳谱；
图3为实施例3产物的高效液相色谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
本实施例中：R1为苯基。
步骤：向一干燥反应管中依次加入α-苯基-β-硝基丙烯酸叔丁酯（0.3 mmol，74.8mg）、四方酰胺催化剂（0.03 mmol，15.7 mg）、5Å分子筛（90 mg）以及重蒸的氯仿（2 mL)，搅拌5分钟后，加入巯基乙醛（0.24 mmol，36.5 mg），继续室温下搅拌，TLC（薄层层析色谱法）监测反应完成后，将体系冰浴冷却，加入三氟乙酸酐（0.6 mmol，0.08 mL），然后缓慢滴加三乙胺（0.6 mmol，0.08 mL），慢慢升至室温继续搅拌，TLC监测至脱水反应完成。进行后处理提纯：向体系中加入H2O（2 mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，分液，水相用EtOAc（2 mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V（石油醚）：V（乙酸乙酯）= 20:1-10:1，即得到纯净的产物III-1，为淡黄色液体，收率：75%。
化合物III-1经测试数据如下:
核磁共振氢谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.59-7.63 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
核磁共振碳谱数据：13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 28.7, 31.8, 66.1, 124.4,127.5, 129.1, 129.7, 135.2, 144.6, 173.0.
高分辨质谱数据：HRMS (ESI) Calcd for C15H17NO4S：[M+Na]+ 330.0776，found：330.0779.
旋光度数据：[α]D 16 = +28.9 (C = 1.0, CHCl3).
高效液相色谱数据：84% ee, HPLC (Chiralpak AD-H column, hexane/2-propanol =90:10, 1.0 mL/min, 25 oC, 254 nm, tmajor = 7.577 min, tminor = 6.390 min).
实施例2
本实施例中：R1对甲基苯基。
步骤：向一干燥反应管中依次加入α-对甲苯基-β-硝基丙烯酸叔丁酯（0.3 mmol，79.0 mg）、四方酰胺催化剂（0.03 mmol，15.7 mg）、5Å分子筛（90 mg）以及重蒸的氯仿（2mL)，搅拌5分钟后，加入巯基乙醛（0.24 mmol，36.5 mg），继续室温下搅拌，TLC（薄层层析色谱法）监测反应完成后，将体系冰浴冷却，加入三氟乙酸酐（0.6 mmol，0.08 mL），然后缓慢滴加三乙胺（0.6 mmol，0.08 mL），慢慢升至室温继续搅拌，TLC监测至脱水反应完成。进行后处理提纯：向体系中加入H2O（2 mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，分液，水相用EtOAc（2mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V（石油醚）：V（乙酸乙酯）= 20:1-10:1，即得到纯净的产物III-2，为淡黄色液体，收率：73%。
化合物III-2经测试数据如下:
核磁共振氢谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.50 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.35 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98-4.13 (m, 2H),2.32(s, 3H), 1.52 (s, 9H).
核磁共振碳谱数据：13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 27.7, 32.9, 55.2, 66.4,83.3, 113.1, 129.9, 130.0, 136.7, 154.2, 159.0, 168.4.
质谱数据：MS (EI) m/z 321 (M+).
元素分析数据：EA：Calcd for C16H19NO4S: C, 59.79; H, 5.96; N, 4.36; S, 9.98，found: C, 59.77; H, 5.956; N, 4.378; S, 9.968.
旋光度：[α]D 16 = +37.3 (C = 1.0, CHCl3).
高效液相色谱数据：86% ee, HPLC (Chiralpak AD-H column, hexane/2-propanol =90:10, 1.0 mL/min, 25 oC, 254 nm, tmajor = 8.746 min, tminor = 6.673 min).
实施例3
本实施例中：R1为对甲氧基苯基。
步骤：向一干燥反应管中依次加入α-对甲氧苯基-β-硝基丙烯酸叔丁酯（0.3mmol，101.2 mg）、四方酰胺催化剂（0.03 mmol，15.7 mg）、5Å分子筛（90 mg）以及重蒸的氯仿（2 mL)，搅拌5分钟后，加入巯基乙醛（0.24 mmol，36.5 mg），继续室温下搅拌，TLC（薄层层析色谱法）监测反应完成后，将体系冰浴冷却，加入三氟乙酸酐（0.6 mmol，0.08 mL），然后缓慢滴加三乙胺（0.6 mmol，0.08 mL），慢慢升至室温继续搅拌，TLC监测至脱水反应完成。进行后处理提纯：向体系中加入H2O（2 mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，分液，水相用EtOAc（2 mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V（石油醚）：V（乙酸乙酯）= 20:1-10:1，即得到纯净的产物III-3，为淡黄色液体，收率：76%。
化合物III-3经测试数据如下:
核磁共振氢谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.56 (d, J = 8.9 Hz,2H), 7.32 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.79-4.07 (m, 2H),3.72 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
核磁共振碳谱数据：13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 27.7, 32.9, 55.2, 66.4,83.3, 113.1, 129.9, 130.0, 136.7, 154.2, 159.0, 168.4.
质谱数据：MS (EI) m/z 337 (M+).
元素分析数据：EA：Calcd for C16H19NO5S: C, 56.96; H, 5.68; N, 4.15; S, 9.50,found: C, 56.95; H, 5.696; N, 4.141; S, 9.503.
旋光度：[α]D 16 = +13.2 (C = 1.0, CHCl3);
高效液相色谱数据：82% ee, HPLC (Chiralpak AD-H column, hexane/2-propanol =90:10, 1.0 mL/min, 25 oC, 254 nm, tmajor = 13.597 min, tminor = 9.744 min).
实施例4
本实施例中：R1为间甲氧基苯基。
步骤：向一干燥反应管中依次加入α-间甲氧苯基-β-硝基丙烯酸叔丁酯（0.3mmol，101.2 mg）、四方酰胺催化剂（0.03 mmol，15.7 mg）、5Å分子筛（90 mg）以及重蒸的氯仿（2 mL)，搅拌5分钟后，加入巯基乙醛（0.24 mmol，36.5 mg），继续室温下搅拌，TLC（薄层层析色谱法）监测反应完成后，将体系冰浴冷却，加入三氟乙酸酐（0.6 mmol，0.08 mL），然后缓慢滴加三乙胺（0.6 mmol，0.08 mL），慢慢升至室温继续搅拌，TLC监测至脱水反应完成。进行后处理提纯：向体系中加入H2O（2 mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，分液，水相用EtOAc（2 mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V（石油醚）：V（乙酸乙酯）= 20:1-10:1，即得到纯净的产物III-4，为淡黄色液体，收率：74%。
化合物III-4经测试数据如下：
核磁共振氢谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.33 (s, 2H), 7.17-7.25(m, 3H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.96-4.07 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.52 (s,9H).
核磁共振碳谱数据：13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) 27.6, 33.0, 55.2, 66.5,83.4, 112.8, 115.0, 120.8, 128.8, 137.3, 139.8, 153.9, 159.0, 168.0.
质谱数据：MS (EI) m/z 337 (M+).
元素分析数据：EA：Calcd for C16H19NO5S: C, 56.96; H, 5.68; N, 4.15; S, 9.50,found: C, 56.97; H, 5.675; N, 4.141; S, 9.511.
旋光度：[α]D 16 = +28.5 (C = 1.0, CHCl3).
高效液相色谱数据：83% ee, HPLC (Chiralpak AD-H column, hexane/2-propanol =90:10, 1.0 mL/min, 25 oC, 254 nm, tmajor = 9.547 min, tminor = 8.826 min)。
实施例5
本实施例中：R1为对氟苯基。
步骤：向一干燥反应管中依次加入α-对氟苯基-β-硝基丙烯酸叔丁酯（0.3 mmol，80.2 mg）、四方酰胺催化剂（0.03 mmol，15.7 mg）、5Å分子筛（90 mg）以及重蒸的氯仿（2mL)，搅拌5分钟后，加入巯基乙醛（0.24 mmol，36.5 mg），继续室温下搅拌，TLC（薄层层析色谱法）监测反应完成后，将体系冰浴冷却，加入三氟乙酸酐（0.6 mmol，0.08 mL），然后缓慢滴加三乙胺（0.6 mmol，0.08 mL），慢慢升至室温继续搅拌，TLC监测至脱水反应完成。进行后处理提纯：向体系中加入H2O（2 mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，分液，水相用EtOAc（2mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V（石油醚）：V（乙酸乙酯）= 20:1-10:1，即得到纯净的产物III-5，为无色液体，收率：72%。
化合物III-5经测试数据如下:
核磁共振氢谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.67-7.61 (m, 2H), 7.32(s, 1H), 6.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.96-4.08 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
核磁共振碳谱数据：13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) 27.5, 32.9, 66.1, 83.5,114.6, 130.7, 134.0, 137.4, 153.8, 161.1, 162.7, 168.0.
高分辨质谱数据：HRMS (ESI) Calcd for C15H16FNO4S：[M+Na]+ 348.0682，found：348.0685.
旋光度：[α]D 16 = +31.3 (C = 1.0, CHCl3).
高效液相色谱数据：84% ee, HPLC (Chiralpak AD-H column, hexane/2-propanol =90:10, 1.0 mL/min, 25 oC, 254 nm, tmajor = 9.085 min, tminor = 7.338 min)。
实施例6
本实施例中：R1为对氯苯基。
步骤：向一干燥反应管中依次加入α-对氟苯基-β-硝基丙烯酸叔丁酯（0.3 mmol，102.5 mg）、四方酰胺催化剂（0.03 mmol，15.7 mg）、5Å分子筛（90 mg）以及重蒸的氯仿（2mL)，搅拌5分钟后，加入巯基乙醛（0.24 mmol，36.5 mg），继续室温下搅拌，TLC（薄层层析色谱法）监测反应完成后，将体系冰浴冷却，加入三氟乙酸酐（0.6 mmol，0.08 mL），然后缓慢滴加三乙胺（0.6 mmol，0.08 mL），慢慢升至室温继续搅拌，TLC监测至脱水反应完成。进行后处理提纯：向体系中加入H2O（2 mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，分液，水相用EtOAc（2mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V（石油醚）：V（乙酸乙酯）= 20:1-10:1，即得到纯净的产物III-6，为无色液体，收率：75%。
化合物III-6经测试数据如下：
核磁共振氢谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.58 (d, J = 7.8 Hz,2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.02-4.13 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
核磁共振碳谱数据：13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) 27.7, 33.1, 66.3, 83.8,128.0, 130.2, 134.0, 136.8, 137.2, 137.4, 154.0, 167.9.。
高分辨质谱数据：HRMS (ESI) Calcd for C15H16ClNO4S：[M+Na]+ 364.0386，found：364.0382.
旋光度：[α]D 16 = +78.2 (C = 1.0, CHCl3)。
高效液相色谱数据：86% ee, HPLC (Chiralpak AD-H column, hexane/2-propanol = 90:10, 1.0 mL/min, 25 oC, 254 nm, tmajor = 9.966 min, tminor = 7.021min)。
实施例7
本实施例中：R1为3,5-二甲基苯基。
步骤：向一干燥反应管中依次加入α-对氟苯基-β-硝基丙烯酸叔丁酯（0.3 mmol，83.2 mg）、四方酰胺催化剂（0.03 mmol，15.7 mg）、5Å分子筛（90 mg）以及重蒸的氯仿（2mL)，搅拌5分钟后，加入巯基乙醛（0.24 mmol，36.5 mg），继续室温下搅拌，TLC（薄层层析色谱法）监测反应完成后，将体系冰浴冷却，加入三氟乙酸酐（0.6 mmol，0.08 mL），然后缓慢滴加三乙胺（0.6 mmol，0.08 mL），慢慢升至室温继续搅拌，TLC监测至脱水反应完成。进行后处理提纯：向体系中加入H2O（2 mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，分液，水相用EtOAc（2mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V（石油醚）：V（乙酸乙酯）= 20:1-10:1，即得到纯净的产物III-7，为无色液体，收率：76%。
化合物III-7经测试数据如下:
核磁共振氢谱数据：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.62 (s, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 2.30 (s, 6H),1.52 (s, 9H).
核磁共振碳谱数据：13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm) 21.3, 28.2, 33.0, 78.3,83.1, 126.1, 129.5, 137.1, 137.8, 138.2, 154.1, 168.2.
高分辨质谱数据：HRMS (ESI) Calcd for C17H21NO4S：[M+Na]+ 335.1191，found：335.1184.
旋光度：[α]D 16 = +44.9 (C = 1.0, CHCl3).
高效液相色谱数据：84% ee, HPLC (Chiralpak AD-H column, hexane/2-propanol =90:10, 1.0 mL/min, 25 oC, 254 nm, tmajor = 9.264 min, tminor = 7.922 min)。

Claims (6)

1.一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下所示：
其中：R1为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、3,5-二甲基苯基；
合成步骤为：将原料Iα-芳基-β-硝基丙烯酸叔丁酯、巯基乙醛A、含奎宁和3,5-二甲基苯基结构的四方酰胺催化剂II、5Å 分子筛MS加入氯仿CHCl3中室温下反应完全，冰浴冷却下加入三氟乙酸酐TFAA，三乙胺Et3N进行脱水反应直至完全，经后处理提纯后得到目标产物III。
2.如权利要求1所述的一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，其特征在于，所述合成方法的具体步骤为：
在室温下，将α-芳基-β-硝基丙烯酸叔丁酯I、四方酰胺催化剂II、5Å MS溶于新蒸的CHCl3中搅拌5分钟，加入巯基乙醛A继续搅拌，TLC（薄层层析色谱法）监测反应完成后，将反应体系冰浴冷却，加入TFAA，然后缓慢滴加Et3N，慢慢升至室温，TLC监测脱水反应完成后，经后处理提纯得到产物III。
3.如权利要求2所述的一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，其特征在于，所述步骤中后处理提纯方法为：将反应所得物用少量水洗，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥、旋转蒸发浓缩、硅胶柱层析分离纯化得到产物III。
4.如权利要求1或2所述的一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，其特征在于，所述方法中的投料比为以下摩尔比：巯基乙醛A：原料I：催化剂II：TFAA：Et3N= 0.8:1:0.1:2:2。
5.如权利要求1或2所述的一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，其特征在于，所述方法中原料I的摩尔浓度为0.15 mol/L。
6.如权利要求1或2所述的一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，其特征在于，所述方法中5Å MS的浓度为45 mg/mL。
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