CN108024959A - 用于治疗乳腺病症的经***方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明教导了用于治疗乳腺病症的方法和治疗,所述乳腺病症包括增殖性乳腺疾病、乳腺癌和乳腺密度增大。所述方法和组合物经由经***路线将化学和/或生物治疗药物的有效制剂递送至***。
Description
交叉引用
本申请要求于2015年7月14日提交的美国临时专利申请号62/192,505的优先权,其通过引用整体并入本文。
背景技术
乳腺癌是迄今为止女性中最常见的癌症形式,并且是人类癌症死亡的第二大主要原因。尽管在乳腺癌诊断和治疗中已取得进展,但是该疾病的发病率从1940年起以每年约1%的速率稳步上升。如今,生活在北美洲的女性在其一生中罹患乳腺癌的可能性为八分之一。
乳腺病症包括乳腺癌和良性但往往是癌前的病变,诸如导管增生、小叶增生、非典型导管增生和非典型小叶增生。乳腺癌包括乳腺细胞的任何恶性肿瘤。存在几种类型的乳腺癌。示例性的乳腺癌包括但不限于导管原位癌、小叶原位癌、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌、炎性乳腺癌、三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌、HER2+乳腺癌、腺样囊性(或腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、***状癌、小管癌、化生性癌或微***状癌。单个乳腺肿瘤可以是这些类型的组合,或是侵袭性癌和原位癌的混合。
目前用于治疗乳腺癌的最佳实践是用***X线摄影术(mammography)诊断乳腺癌,然后用手术、放疗和化疗治疗该患者。目前***X线摄影术的广泛使用已经导致乳腺癌检测的改善。尽管如此,由乳腺癌引起的死亡率仍未改变,每100000名女性中大约有27例死亡。乳腺癌常常是在极晚期的阶段才被发现,此时的治疗选择和存活率已非常有限。
已知例如采用他莫昔芬经由口服递送的辅助疗法具有严重的副作用。虽然一个令人兴奋的递送药物以治疗乳腺病况的新方法是经由***的***递送的经***方法(美国专利公开号20140088059;美国专利申请号61/926,180;PCT/US15/10808),但是仍然需要改进的用于治疗乳腺病症诸如增生和乳腺癌的方法。
发明内容
在某些实施方案中,本文描述了使包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的方法,该方法包括:使容纳在装置的处理室内的所述组合物与***的***接触;以及将压力施加至所述组合物。
在一些实施方案中,迫使所述组合物进入1至5个乳腺导管。在一些实施方案中,迫使所述组合物进入4至8个乳腺导管。在一些实施方案中,迫使所述组合物进入7至11个乳腺导管。在一些实施方案中,所述个体患有乳腺病症。在一些实施方案中,所述乳腺病症为增生性乳腺疾病、乳腺癌或乳腺密度增大。在一些实施方案中,所述增生性乳腺疾病为非典型导管增生或非典型小叶增生。在一些实施方案中,所述乳腺癌为导管原位癌、小叶原位癌、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌或炎性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为ER+乳腺癌、HER2+乳腺癌或三阴性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为腺样囊性(或腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、***状癌、小管癌、化生性癌或微***状癌。
在一些实施方案中,所述个体是他莫昔芬抗性的。在一些实施方案中,已预计所述个体具有(i)中度至高度的癌症复发风险或(ii)低度至中度的无疾病存活率。在一些实施方案中,所述中度或高度的癌症复发风险是由于细胞色素P450家族成员的表达减少或功能降低所致。在一些实施方案中,所述细胞色素P450家族成员为CYP2D6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4或CYP3A5。在一些实施方案中,所述个体具有免疫抑制。在一些实施方案中,所述个体具有较高的肿瘤逃逸风险。在一些实施方案中,所述个体具有增加的IDOl、IDO2、TDO或其组合的活性或表达。在一些实施方案中,所述内昔芬为E-异构体、Z-异构体或其混合物。
在一些实施方案中,所述组合物包含浓度为所述组合物重量的0.01%至15%的内昔芬或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,将所述包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物配制成水醇凝胶、水醇溶液、贴剂、乳膏、乳液、洗液、软膏、粉末、糊剂或油。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种治疗剂。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含多种治疗剂。在一些实施方案中,所述治疗剂选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟物药(anti-mimetics)、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝***抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、紫杉烷、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种治疗剂,所述治疗剂选自:ado-曲妥珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多烯紫杉醇、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、艾立布林、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来曲唑、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、氨甲喋呤、米托蒽醌、紫杉醇、帕米膦酸二钠、培妥珠单抗、雷洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、endocoxifen、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、EM652、ERA-92、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨、丁酸、表柔比星、多柔比星(ado-trastuzumab emtansine,albumin-bound paclitaxel,anastrozole,capecitabine,carboplatin,cisplatin,cyclophosphamide,docetaxel,doxorubicin HCl,epirubicinHCl,eribulin,everolimus,exemestane,fluorouracil,fulvestrant,gemcitabine HCl,goserelin acetate,ixabepilon,lapatinib ditosylate,letrozole,liposomaldoxorubicin,megestrol acetate,methotrexate,mitoxantrone,paclitaxel,pamidronate disodium,pertuzumab,raloxifene,4-hydroxytamoxifen,N-desmethyltamoxifen,endocoxifen,lasofoxifene,raloxifene,benzothiophene,bazedofoxifene,arzoxifene,miproxifene,levormeloxifene,droloxifene,clomifene,idoxifene,EM652,ERA-92,toremifene,trastuzumab,vinorelbine,butyric acid,epirubicin,doxorubicin)及其组合。在一些实施方案中,所述治疗剂为色氨酸代谢抑制剂、犬尿氨酸耗竭剂(depletor)、IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。在一些实施方案中,所述治疗剂为IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。在一些实施方案中,所述治疗剂为PD-Ll抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂或其组合。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种ω-3脂肪酸、至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐或其组合。
在一些实施方案中,所述组合物包含(i)内昔芬或其药学上可接受的盐;(ii)至少一种ω-3脂肪酸;以及(iii)至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述组合物包含浓度为所述组合物重量的10%至90%的ω-3脂肪酸。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸(clupanodonic acid)、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含EPA和DHA的混合物。在一些实施方案中,所述维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25羟基维生素D3、25羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25羟基维生素D4、25羟基维生素D5、25羟基维生素D7、1-α-25羟基维生素D3、1-α-25羟基维生素D2、1-α-25羟基维生素D4、1,25二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。在一些实施方案中,所述维生素D化合物为胆钙化醇。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在10IU至6000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在100IU至4000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在200IU至2000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在400IU至1000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在10IU至200IU的范围内。
在一些实施方案中,所述组合物具有低粘度。在一些实施方案中,所述组合物在25℃下具有小于10cp、小于9cp、小于8cp、小于7cp、小于6cp、小于5cp、小于4cp、小于3cp、小于2cp或小于1cp的粘度。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含溶解的二氧化碳。在一些实施方案中,通过所述二氧化碳随着所述组合物温度的升高从所述组合物中逸出而向所述组合物施加所述正压力。在一些实施方案中,在所述个体的***的第二周,使所述组合物与***的***接触。在一些实施方案中,使所述组合物与***的***接触至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时或至少24小时。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前将局部麻醉剂施加于所述***。在一些实施方案中,所述方法进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前清洁所述***。在一些实施方案中,所述装置进一步包含:尺寸设定为围绕***的第一开口,所述开口可操作地连接至所述处理室。在一些实施方案中,所述装置进一步包含:可操作地连接至所述处理室的第二开口,通过所述第二开口将所述组合物注入所述处理室中。在一些实施方案中,所述装置进一步包含可操作地连接至所述处理室的第三开口,通过所述第三开口将正压力施加至所述组合物。在一些实施方案中,所述方法进一步包括将所述装置粘附至所述***。在一些实施方案中,所述装置进一步包含将所述装置粘附至所述***的粘合剂。在一些实施方案中,所述粘合剂为硅基皮肤粘合剂。在一些实施方案中,所述方法进一步包括在移除所述装置之后在所述***上施加覆盖物。在一些实施方案中,所述覆盖物是防水的。在一些实施方案中,所述覆盖物是气密的。在一些实施方案中,所述覆盖物是不透明的。在一些实施方案中,所述覆盖物包含液体绷带。在一些实施方案中,所述覆盖物包含贴剂。在一些实施方案中,所述覆盖物包含膜。在一些实施方案中,所述覆盖物包含闭塞剂(occlusive agent)。在一些实施方案中,所述覆盖物包含抗炎剂、抗氧化剂或防腐剂。
在某些实施方案中,本文描述了治疗乳腺病症的方法,该方法包括:使包含含有内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物的装置的处理室与个体的***的***接触;以及在所述组合物上施加正压力。在一些实施方案中,迫使所述组合物进入1至5个乳腺导管。在一些实施方案中,迫使所述组合物进入4至8个乳腺导管。在一些实施方案中,迫使所述组合物进入7至11个乳腺导管。在一些实施方案中,所述乳腺病症为增生性乳腺疾病、乳腺癌或乳腺密度增大。在一些实施方案中,所述增生性乳腺疾病为非典型导管增生或非典型小叶增生。在一些实施方案中,所述乳腺癌为导管原位癌、小叶原位癌、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌或炎性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为ER+乳腺癌、HER2+乳腺癌或三阴性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为腺样囊性(或腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、***状癌、小管癌、化生性癌或微***状癌。
在一些实施方案中,所述个体是他莫昔芬抗性的。在一些实施方案中,已预计所述个体具有(i)中度至高度的癌症复发风险或(ii)低度至中度的无疾病存活率。在一些实施方案中,所述中度或高度的癌症复发风险是由于细胞色素P450家族成员的表达减少或功能降低所致。在一些实施方案中,所述细胞色素P450家族成员为CYP2D6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4或CYP3A5。在一些实施方案中,所述个体具有免疫抑制。在一些实施方案中,所述个体具有较高的肿瘤逃逸风险。在一些实施方案中,所述个体具有增加的IDO1、IDO2、TDO或其组合的活性或表达。
在一些实施方案中,所述内昔芬为E-异构体、Z-异构体或其混合物。在一些实施方案中,所述组合物包含浓度为所述组合物重量的0.01%至15%的内昔芬或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,将所述包含内昔芬的组合物配制成水醇凝胶、水醇溶液、贴剂、乳膏、乳液、洗液、软膏、粉末、糊剂或油。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种治疗剂。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含多种治疗剂。在一些实施方案中,所述治疗剂选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟物药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝***抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、紫杉烷、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。
在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种治疗剂,所述治疗剂选自:ado-曲妥珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多烯紫杉醇、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、艾立布林、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来曲唑、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、氨甲喋呤、米托蒽醌、紫杉醇、帕米膦酸二钠、培妥珠单抗、雷洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、endocoxifen、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、EM652、ERA-92、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨、丁酸、表柔比星、多柔比星及其组合。在一些实施方案中,所述治疗剂为色氨酸代谢抑制剂、犬尿氨酸耗竭剂、IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。在一些实施方案中,所述治疗剂为IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。在一些实施方案中,所述治疗剂为PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂或其组合。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种ω-3脂肪酸、至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐或其组合。
在一些实施方案中,所述组合物包含(i)内昔芬或其药学上可接受的盐;(ii)至少一种ω-3脂肪酸;以及(iii)至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述组合物包含浓度为所述组合物重量的10%至90%的ω-3脂肪酸。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含EPA和DHA的混合物。在一些实施方案中,所述维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25羟基维生素D3、25羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25羟基维生素D4、25羟基维生素D5、25羟基维生素D7、1-α-25羟基维生素D3、1-α-25羟基维生素D2、1-α-25羟基维生素D4、1,25二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。在一些实施方案中,所述维生素D化合物为胆钙化醇。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在10IU至6000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在100IU至4000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在200IU至2000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在400IU至1000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在10IU至200IU的范围内。
在一些实施方案中,所述组合物具有低粘度。在一些实施方案中,所述组合物在25℃下具有小于10cp、小于9cp、小于8cp、小于7cp、小于6cp、小于5cp、小于4cp、小于3cp、小于2cp或小于1cp的粘度。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含溶解的二氧化碳。在一些实施方案中,通过所述二氧化碳随着所述组合物温度的升高从所述组合物中逸出而向所述组合物施加所述正压力。在一些实施方案中,在所述个体的***的第二周,使所述组合物与***的***接触。在一些实施方案中,使所述组合物与***的***接触至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时或至少24小时。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前将局部麻醉剂施加于所述***。在一些实施方案中,所述方法进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前清洁所述***。在一些实施方案中,所述装置进一步包含:尺寸设定为围绕***的第一开口,所述开口可操作地连接至所述处理室;以及可操作地连接至所述处理室的第二开口,通过所述第二开口将正压力施加至所述包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中,所述装置进一步包含第三开口,通过所述第三开口将包含至少一种治疗剂的所述组合物注入所述处理室中。在一些实施方案中,所述方法进一步包括将所述装置粘附至所述***。在一些实施方案中,所述装置进一步包含将所述装置粘附至所述***的粘合剂。在一些实施方案中,所述方法进一步包括在移除所述装置之后在所述***上施加覆盖物。在一些实施方案中,所述覆盖物是防水的和/或气密的和/或不透明的。在一些实施方案中,所述覆盖物包含液体绷带。在一些实施方案中,所述覆盖物包含贴剂。在一些实施方案中,所述覆盖物包含膜。在一些实施方案中,所述覆盖物包含闭塞剂。在一些实施方案中,所述覆盖物包含抗炎剂、抗氧化剂或防腐剂。
在某些实施方案中,本文描述了用于治疗个体乳腺病症的组合物,该组合物包含内昔芬或其药学上可接受的盐,以及溶解的气体。在一些实施方案中,所述溶解的气体为二氧化碳。在一些实施方案中,所述个体患有乳腺病症。在一些实施方案中,所述乳腺病症为增生性乳腺疾病、乳腺癌或乳腺密度增大。在一些实施方案中,所述增生性乳腺疾病为非典型导管增生或非典型小叶增生。在一些实施方案中,所述乳腺癌为导管原位癌、小叶原位癌、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌或炎性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为ER+乳腺癌、HER2+乳腺癌或三阴性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为腺样囊性(或腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、***状癌、小管癌、化生性癌或微***状癌。在一些实施方案中,所述个体是他莫昔芬抗性的。
在一些实施方案中,已预计所述个体具有(i)中度至高度的癌症复发风险或(ii)低度至中度的无疾病存活率。在一些实施方案中,所述中度至高度的癌症复发风险或低度至中度的无疾病存活率是由于:细胞色素P450家族成员的表达减少或功能降低;或IDO1、IDO2、TDO或其组合的表达增加或活性增加。在一些实施方案中,所述细胞色素P450家族成员为CYP2D6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4或CYP3A5。
在一些实施方案中,所述个体具有免疫抑制。在一些实施方案中,所述个体具有较高的肿瘤逃逸风险。在一些实施方案中,所述个体具有增加的IDO1、IDO2、TDO或其组合的活性或表达。
在一些实施方案中,所述内昔芬为E-异构体、Z-异构体或其混合物。在一些实施方案中,所述组合物包含浓度为所述组合物重量的0.01%至15%的内昔芬或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,将所述包含内昔芬的组合物配制成水醇凝胶、水醇溶液、贴剂、乳膏、乳液、洗液、软膏、粉末、糊剂或油。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种治疗剂。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含多种治疗剂。在一些实施方案中,所述治疗剂选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟物药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝***抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、紫杉烷、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种治疗剂,所述治疗剂选自:ado-曲妥珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多烯紫杉醇、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、艾立布林、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来曲唑、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、氨甲喋呤、米托蒽醌、紫杉醇、帕米膦酸二钠、培妥珠单抗、雷洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、endocoxifen、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、EM652、ERA-92、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨、丁酸、表柔比星、多柔比星及其组合。在一些实施方案中,所述治疗剂为色氨酸代谢抑制剂、犬尿氨酸耗竭剂、IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。在一些实施方案中,所述治疗剂为IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。在一些实施方案中,所述治疗剂为PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂或其组合。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种ω-3脂肪酸、至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐或其组合。
在一些实施方案中,所述组合物包含(i)内昔芬或其药学上可接受的盐;(ii)至少一种ω-3脂肪酸;以及(iii)至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述组合物包含浓度为所述组合物重量的10%至90%的ω-3脂肪酸。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。在一些实施方案中,所述组合物包含EPA和DHA的混合物。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。在一些实施方案中,所述维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25羟基维生素D3、25羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25羟基维生素D4、25羟基维生素D5、25羟基维生素D7、1-α-25羟基维生素D3、1-α-25羟基维生素D2、1-α-25羟基维生素D4、1,25二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。在一些实施方案中,所述维生素D化合物为胆钙化醇。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在10IU至6000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在100IU至4000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在200IU至2000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在400IU至1000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在10IU至200IU的范围内。
在一些实施方案中,所述组合物具有低粘度。在一些实施方案中,所述组合物在25℃下具有小于10cp、小于9cp、小于8cp、小于7cp、小于6cp、小于5cp、小于4cp、小于3cp、小于2cp或小于1cp的粘度。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含溶解的二氧化碳。在一些实施方案中,通过所述二氧化碳随着所述组合物温度的升高从所述组合物中逸出而向所述组合物施加所述正压力。在一些实施方案中,在所述个体的***的第二周,使所述组合物与***的***接触。在一些实施方案中,使所述组合物与***的***接触至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时或至少24小时。
在某些实施方案中,本文描述了用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的装置,该装置包含:处理室;尺寸设定为围绕***的第一开口,所述开口可操作地连接至所述处理室;以及包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中,所述包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物被容纳在所述处理室内。在一些实施方案中,所述装置进一步包含可操作地连接至所述处理室的第二开口,通过所述第二开口将所述组合物注入所述处理室中。在一些实施方案中,所述装置进一步包含可操作地连接至所述处理室的第三开口,通过所述第三开口将正压力施加至所述组合物。在一些实施方案中,所述内昔芬为E-异构体、Z-异构体或其混合物。在一些实施方案中,所述组合物包含浓度为所述组合物重量的0.01%至15%的内昔芬或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,将所述包含内昔芬的组合物配制成水醇凝胶、水醇溶液、贴剂、乳膏、乳液、洗液、软膏、粉末、糊剂或油。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种治疗剂。在一些实施方案中,所述组合物包含多种治疗剂。
在一些实施方案中,所述治疗剂选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟物药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝***抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、紫杉烷、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种治疗剂,所述治疗剂选自:ado-曲妥珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多烯紫杉醇、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、艾立布林、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来曲唑、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、氨甲喋呤、米托蒽醌、紫杉醇、帕米膦酸二钠、培妥珠单抗、雷洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、endocoxifen、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、EM652、ERA-92、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨、丁酸、表柔比星、多柔比星及其组合。在一些实施方案中,所述治疗剂为色氨酸代谢抑制剂、犬尿氨酸耗竭剂、IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。在一些实施方案中,所述治疗剂为IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。在一些实施方案中,所述治疗剂为PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂或其组合。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种ω-3脂肪酸、至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐或其组合。
在一些实施方案中,所述组合物进一步包含(i)内昔芬或其药学上可接受的盐;(ii)至少一种ω-3脂肪酸;以及(iii)至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述组合物包含浓度为所述组合物重量的10%至90%的ω-3脂肪酸。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。在一些实施方案中,所述组合物包含EPA和DHA的混合物。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。在一些实施方案中,所述维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25羟基维生素D3、25羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25羟基维生素D4、25羟基维生素D5、25羟基维生素D7、1-α-25羟基维生素D3、1-α-25羟基维生素D2、1-α-25羟基维生素D4、1,25二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。在一些实施方案中,所述维生素D化合物为胆钙化醇。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在10IU至6000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在100IU至4000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在200IU至2000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在400IU至1000IU的范围内。在一些实施方案中,所述维生素D化合物的活性在10IU至200IU的范围内。
在一些实施方案中,所述组合物具有低粘度。在一些实施方案中,所述组合物在25℃下具有小于10cp、小于9cp、小于8cp、小于7cp、小于6cp、小于5cp、小于4cp、小于3cp、小于2cp或小于1cp的粘度。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含溶解的二氧化碳。在一些实施方案中,通过所述二氧化碳随着所述组合物温度的升高从所述组合物中逸出而向所述组合物施加所述正压力。在一些实施方案中,在所述个体的***的第二周,使所述组合物与***的***接触。在一些实施方案中,使所述组合物与***的***接触至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时或至少24小时。在一些实施方案中,将组合物递送至所述有需要的个体的乳腺导管进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前将局部麻醉剂施加于所述***。在一些实施方案中,将组合物递送至所述有需要的个体的乳腺导管进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前清洁所述***。在一些实施方案中,将组合物递送至所述有需要的个体的乳腺导管进一步包括将所述装置粘附至所述***。在一些实施方案中,将组合物递送至所述有需要的个体的乳腺导管进一步包括将所述装置粘附至所述***的粘合剂。
在某些实施方案中,本文描述了用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的试剂盒,该试剂盒包含:用于将组合物递送至所述个体的乳腺导管的装置;包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物;以及所述装置和所述组合物的使用说明。在一些实施方案中,所述装置进一步包含含有所述组合物的处理室。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含至少一种治疗剂。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含多种治疗剂。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文,其程度如同特别地且单独地指出每一个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
具体实施方式
目前用于治疗乳腺癌的最佳实践是用***X线摄影术诊断乳腺癌,然后使用诸如手术、放疗和化疗等极端方法切除、烧蚀并治疗该患者。手术和放射是局部的,但化疗是全身性的。
全身化疗常常伴有严重的副作用。这些副作用包括但不限于脱发、口腔溃疡、恶心和呕吐、嗜中性粒细胞减少症、过早绝经、不育、神经病、心肌病、手-足综合征、骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病。
通过目前的成像方法,很难诊断包括导管增生、小叶增生、非典型导管增生、非典型小叶增生、导管原位癌和小叶癌在内的增生性乳腺疾病(PBD),因为它累及的细胞非常少,以至于即使是最现代的成像方法也无法检测到它。
虽然***X线摄影术大体上减少了40岁至74岁的妇女死于癌症的人数,但它有一些缺点,包括:假阳性结果和过度诊断、假阴性结果和诊断不充分,以及辐射暴露,这可能是由于放射科医生将***病变错误分类为BI-RADS III类和IV类。导致错误的BI-RADS分类的因素之一是许多经受***X线摄影的个体具有致密型乳腺。在***X线摄影术扫描期间,PBD和乳腺癌常常被致密型乳腺的存在掩盖。尽管放射科医生将***病变分类为0类至II类,以及V类和VI类的一致性和协调性程度较高,但由于放射科医生最终评估BI-RADS III类和IV类的分类的错误分类程度较高,因此最终评估BI-RADS III类和IV类的分类的一致性程度较低。
就治疗而言,局部的、有效的且易于施用的疗法将使得早期诊断成为可能并消除全身治疗的副作用,而且可在***中产生更高水平的药物,从而提高疗效。
用药物进行的导管内治疗已被证明是有效的,甚至到达血流的药物非常少时也如此,这减少了副作用。然而,***正确的导管可能是一个挑战,并且它会造成相当大的痛苦。
用局部制剂的经皮治疗是有希望的,然而由于皮肤表现出的屏障功能,这种经皮组合物的输送可能受到限制。即使包含一些渗透促进剂可以减少一些局限性,但改进的药物递送方法也将会是有益的。皮肤的屏障功能通常由分层的角质形成细胞(被称为角质细胞(comeocyte))实现。***的***(***的乳晕和***)表皮的角质细胞尺寸较小,并且与身体其余部位的皮肤上的角质细胞相比浓度较低(US2014/0088059;Kikuchi等人,Br.J.Dermatology,2011,164,第97–102页)。另外,与具有17个细胞层的相邻***皮肤相比,***的***中角质细胞的细胞层数较少,具有14个细胞层。因此,***的***的表皮比正常皮肤更加可渗透。此外,乳晕中的表面脂质水平较高,从而影响皮肤的水合水平(同上)。因此,用于向***乳晕和***局部施用药物(尤其是水溶性较差的那些)的经***方法是非常有吸引力的。
已经使用离子电透疗法开发了经***方法。这些方法涉及向***施加电流,该电流将药物“传导”到***的导管中。这种方法通常导致患者不适并且限于具有净电荷的药物。
已尝试被动的经***方法,并且最近的报道已经使用尸体皮肤模型证明将药物渗透至***的***中的可行性,但是迄今还没有研究证明这些方法将会对人有效(Transpapillary Drug Delivery to the Breast.Dave,K.等人,(2014)PLoS ONE 9(12):e115712,doi:10.1371/joumal.pone.0115712;美国专利公开号20140088059)。
对于用于乳腺病况的诊断和治疗的局部作用药物存在未满足的需要。
在某些实施方案中,本文公开了将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的方法,该方法包括:(a)使容纳在装置的处理室内的包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。在某些其他实施方案中,本文公开了将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的方法,该方法包括:(a)将容纳在装置的处理室内的包含犬尿氨酸通路抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。犬尿氨酸途径,也被称为IDO途径,其与在癌症患者中观察到的癌症进展和T调节细胞介导的免疫抑制有关。因此,在一些实施方案中,该犬尿氨酸通路抑制剂为IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。在一些实施方案中,递送至有需要的个体的乳腺导管的组合物包含内昔芬或其药学上可接受的盐、犬尿氨酸通路抑制剂、犬尿氨酸耗竭剂,以及IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。
在一些实施方案中,由于正压力,迫使组合物进入乳腺导管。在一些实施方案中,迫使该组合物进入一个或多个乳腺导管。在一些实施方案中,迫使该组合物进入2至5个乳腺导管。在一些实施方案中,迫使该组合物进入4至8个乳腺导管。在一些实施方案中,迫使该组合物进入7至11个乳腺导管。
在一个方面,该装置进一步包含:尺寸设定为围绕***的第一开口,该开口可操作地连接至处理室。在一些实施方案中,该装置进一步包含:可操作地连接至处理室的第二开口,通过该第二开口将组合物注入处理室中。在一些实施方案中,该装置进一步包含可操作地连接至处理室的第三开口,通过该第三开口将正压力施加于组合物。在一些实施方案中,该组合物包含内昔芬或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,本文公开的组合物进一步包含至少一种治疗剂。在一些实施方案中,该组合物进一步包含多种治疗剂。在一些实施方案中,该组合物具有低粘度。在一些实施方案中,该组合物在25℃下具有小于10cp、小于9cp、小于8cp、小于7cp、小于6cp、小于5cp、小于4cp、小于3cp、小于2cp或小于1cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物包含溶解的二氧化碳。在一些实施方案中,将该组合物储存在0℃至20℃之间。在一些实施方案中,通过所述二氧化碳随着所述组合物温度的升高从所述组合物中逸出而向所述组合物施加所述正压力。在一些实施方案中,在个体的***的第二周,使该组合物与***的***接触。在一些实施方案中,将该组合物与***的***接触至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时或至少24小时。在一些实施方案中,该方法进一步包括将装置粘附至***。在一些实施方案中,该装置进一步包含将装置粘附至***的粘合剂。在一些实施方案中,该方法进一步包括在使药剂与***接触之前清洁该***。在一些实施方案中,该方法进一步包括在移除该装置之后在***上施加覆盖物。在一些实施方案中,该覆盖物是防水的和/或气密的。在一些实施方案中,该覆盖物为液体绷带。在一些实施方案中,该覆盖物为贴剂。在一些实施方案中,该覆盖物包含抗炎剂、抗氧化剂或防腐剂。
本文公开的方法对于治疗患有乳腺病症的个体特别有用。在某些实施方案中,本文公开了治疗乳腺病症的方法,该方法包括:(a)使容纳在装置的处理室内的本文公开的任何组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。在一些实施方案中,适用于治疗乳腺病症的组合物包含内昔芬或其药学上可接受的盐、犬尿氨酸通路抑制剂、犬尿氨酸耗竭剂,以及IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。
在一些实施方案中,该乳腺病症为增生性乳腺疾病、乳腺癌或乳腺密度增大。在其他实施方案中,该增生性乳腺疾病为导管增生、小叶增生、非典型导管增生或小叶增生。在一些实施方案中,该乳腺癌为导管原位癌、小叶原位癌、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌或炎性乳腺癌。在一些实施方案中,该乳腺癌为ER+乳腺癌、HER2+乳腺癌或三阴性乳腺癌。在一些实施方案中,该乳腺癌为腺样囊性(或腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、***状癌、小管癌、化生性癌或微***状癌。在一些实施方案中,该乳腺病症为乳腺密度增大。
已经显示,在例如***中的癌症(和宿主免疫细胞,诸如巨噬细胞和树突细胞)中色氨酸降解酶、IDO1(限速酶)、IDO2和TDO的表达和活性增加导致犬尿氨酸水平升高,并暗示其通过介导对效应T细胞的抑制作用,以及召集和激活调节性T细胞(T-reg)的抑制群体来帮助增加免疫耐受性。因此,IDO途径与癌症例如三阴性癌细胞中的肿瘤逃逸和转移,以及免疫抑制有关。IDO1的高表达还与各种癌症类型的不良预后和无疾病存活率降低有关。
本文公开的方法还对治疗这样的个体有用,该个体:(a)是他莫昔芬抗性的;(b)预计具有中度至高度的癌症复发风险;(c)预计具有低度至中度的无疾病存活率,(d)被分类为患有BIRADS III类或BI-RADS IV类的***病变;(e)具有潮热;(f)在(i)***组织或(ii)***(包括但不限于警戒***)或两者中,IDO1、IDO2、TDO或其组合的表达或活性增加。
乳腺病症
如本文所用的,“乳腺病症”意指***的任何病症。乳腺病症包括***良性病变(增生性乳腺疾病)、乳腺癌和***密度。良性***病变包括但不限于导管增生、小叶增生、非典型导管增生和非典型小叶增生。
如本文所用的,“乳腺癌”意指乳腺细胞的任何恶性肿瘤。存在几种类型的乳腺癌。存在几种类型的乳腺癌。示例性的乳腺癌包括但不限于导管原位癌、小叶原位癌、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌、炎性乳腺癌、三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌、HER2+乳腺癌、腺样囊性(或腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、***状癌、小管癌、化生性癌或微***状癌。单个乳腺肿瘤可以是这些类型的组合,或是侵袭性癌和原位癌的混合。
导管增生是乳腺导管的增生,不伴有组织形态异常。导管增生通常不被认为是乳腺癌倾向的预测性指征。
小叶增生是***小叶的增生,不伴有组织形态异常。小叶增生通常不被认为是乳腺癌倾向的预测性指征。
非典型导管增生(ADH)是***的良性病变,其特征为至少一个乳腺导管的增生和组织形态异常。虽然ADH不是癌性的,但它可以指示乳腺癌倾向。ADH可通过肿块切除术切除。
非典型小叶增生是以乳腺小叶增生和组织形态异常为特征的***良性病变。虽然ADH不是癌性的,但它可以指示乳腺癌倾向。ADH可通过肿块切除术切除。
导管原位癌(DCIS)是最常见的非侵袭性乳腺癌。其涉及在乳腺导管内层的细胞。在DCIS中,细胞未扩散越过导管壁进入周围的***组织。约五分之一的新乳腺癌病例将会是DCIS。常通过手术切除癌组织和放疗来治疗DCIS。另外,化疗(例如,他莫昔芬)可用于治疗DCIS。
小叶原位癌为癌前瘤形成。其可以指示侵袭性癌症倾向。LCIS仅占原位(导管或小叶)乳腺癌的约15%。小叶原位癌常常用他莫昔芬治疗。
侵袭性导管癌(IDC)是最常见的侵袭性乳腺癌。正如名称所暗示的,它是始于乳腺导管然后侵入周围脂肪组织的癌。约十分之八的侵袭性乳腺癌为浸润性导管癌。IDC常常通过手术以切除癌组织和放疗进行治疗。另外,化疗(例如他莫昔芬和曲妥珠单抗)经常用于治疗IDC。如果肿瘤大于4cm,可进行根治性***切除术(radial mastectomy)。
侵袭性小叶癌(ILC)是发生于***的小叶中并侵入周围组织的癌症。约十分之一的侵袭性乳腺癌是ILC。ILC通过手术以切除癌组织和放疗进行治疗。另外,化疗(例如他莫昔芬和曲妥珠单抗)常用作治疗IDC的辅助疗法。
炎性乳腺癌占所有乳腺癌的约1%至3%。在炎性乳腺癌中,癌细胞阻塞皮肤中的***,导致***变红并且感觉温热。受影响的***可变大或***、***或发痒。炎症性乳腺癌可能难以诊断,并且用化疗、放疗治疗,在一些情况下用手术治疗。
ER+乳腺癌的特征为癌细胞表面上存在***受体。ER+癌细胞的生长与***的利用度有关。ER+乳腺癌的治疗选择包括阻断***的化疗剂(例如他莫昔芬)。
HER2+乳腺癌的特征为癌细胞的细胞表面上过量的HER2。HER2+癌症经常用曲妥珠单抗联合附加的化疗剂进行治疗。
三阴性乳腺癌是特征为细胞缺乏***受体和孕酮受体,并且在其表面上没有过量的HER2蛋白。三阴性乳腺癌常比其他乳腺癌更具侵袭性。由于肿瘤细胞缺乏***和孕酮受体,因此激素疗法(例如他莫昔芬)是无效的。另外,由于细胞缺乏HER2蛋白,因此靶向HER2的药物(例如曲妥珠单抗)是无效的。
致密型乳腺具有更多的腺组织,该腺组织制造并排出奶和基质,并且常常可以掩盖早期的乳腺癌和/或增殖性疾病的存在。对于发展出乳腺癌,***密度是独立的危险因素。降低***密度不仅可以帮助降低发展出乳腺癌的风险,而且可以帮助改善通过***X线摄影术对早期乳腺癌的检测。
方法
在一个方面,在某些实施方案中,本文公开了将包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的方法,该方法包括:(a)使容纳在装置的处理室内的组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。
在某些其他实施方案中,本文公开了将包含犬尿氨酸通路抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的方法,该方法包括:(a)使容纳在装置的处理室内的组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。在一些优选的实施方案中,kyn通路抑制剂抑制酶IDO1、IDO2、TDO或其组合或其药学上可接受的盐。因此,在一些实施方案中,在某些实施方案中,本文公开了将包含IDO1、IDO2、TDO或它们的组合的抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的方法,该方法包括:(a)使容纳在装置的处理室内的组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。
在一些实施方案中,由于正压力,迫使组合物进入乳腺导管。在一些实施方案中,迫使该组合物进入一个或多个乳腺导管。在一些实施方案中,迫使该组合物进入2至5个乳腺导管。在一些实施方案中,迫使该组合物进入4至8个乳腺导管。在一些实施方案中,迫使该组合物进入7至11个乳腺导管。
在某些实施方案中,本文公开了治疗乳腺病症的方法,该方法包括:(a)使容纳在装置的处理室内的包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。
在某些实施方案中,本文公开了治疗乳腺病症或免疫抑制或两者的方法,该方法包括:(a)使容纳在装置的处理室内的包含犬尿氨酸通路抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。
在某些优选的实施方案中,本文公开了治疗乳腺病症或免疫抑制或两者的方法,该方法包括:(a)使容纳在装置的处理室内的包含IDO1、IDO2、TDO抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。在某些实施方案中,本文公开了治疗乳腺病症的方法,该方法包括:(a)使容纳在装置的处理室内的包含犬尿氨酸耗竭剂或其药学上可接受的盐的组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。
在一些实施方案中,该乳腺病症为增生性乳腺疾病、乳腺癌或乳腺密度增大。在一些实施方案中,良性***病变或增生性乳腺疾病为导管增生、小叶增生、非典型导管增生或非典型小叶增生。在一些实施方案中,该乳腺癌为导管原位癌、小叶原位癌、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌或炎性乳腺癌。在一些实施方案中,该乳腺癌为ER+乳腺癌、HER2+乳腺癌或三阴性乳腺癌。在一些实施方案中,该乳腺癌为腺样囊性(或腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、***状癌、小管癌、化生性癌或微***状癌。在一些实施方案中,该乳腺病症为乳腺密度增大。
本文公开的方法还对治疗这样的个体有用,该个体:(a)是他莫昔芬抗性的;(b)预计具有中度至高度的癌症复发风险;(c)预计具有低度至中度的无疾病存活率,(d)被分类为患有BIRADS III类或BI-RADS IV类的***病变;(e)具有潮热;(f)在(i)***组织或(ii)***(包括但不限于警戒***)或两者中,IDO1、IDO2、TDO或其组合的表达或活性增加。
在一些实施方案中,通过将组合物注射通过第二开口而将其注入处理室中(例如,经由可操作地连接至开口的注射器,例如经由鲁尔(luer)***)。在一些实施方案中,该组合物包含治疗剂。在一些实施方案中,该组合物包含多种治疗剂。在至少一个实施方案中,该组合物进一步包含诊断剂,诸如放射性造影剂、MRI造影剂放射性核素和超声造影剂。当将这样的组合物递送至个体并且允许监测患者对治疗的反应时,这样的诊断剂有利于使***结构能够可视化。因此,本文公开的方法可用于追踪和监测治疗的有效性和乳腺病症的进展(或无进展)。
在一些实施方案中,向组合物施加正压力。在一些实施方案中,通过将气体引入处理室(例如,经由可操作地连接至开口的注射器,例如经由鲁尔***)而向组合物施加正压力。在一些实施方案中,通过二氧化碳随着组合物温度的升高从组合物中逸出而向组合物施加正压力。
在一些实施方案中,根据组合物的预定时间表使组合物与***的***接触。当治疗剂局部施用时,本文公开的组合物的治疗有效量对于可以确定该组合物的合适剂量时间表的技术人员而言是熟知的。在一些实施方案中,在女性个体的***的第二周,使组合物与***的***接触。
在一些实施方案中,使组合物与***的***接触至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时或至少24小时。在一些实施方案中,使组合物与***的***接触过夜。在一些实施方案中,如主治医师所确定的,每天、每周、每两周、每半月、每月、每季度、每6个月或每年使组合物与***接触。
在一些实施方案中,该方法进一步包括将***麻醉。在一些实施方案中,使***与局部麻醉剂接触。在一些实施方案中,该局部麻醉剂包括利多卡因。在一些实施方案中,该局部麻醉剂为EMLA乳膏(2.5%利卡多因和2.5%丙胺卡因)或陀匹卡因(4%利卡多因或5%利卡多因)。
在一些实施方案中,该方法进一步包括在使组合物与***接触之前清洁***。用任何适当的方法清洁***。在一些实施方案中,对***进行消毒。在一些实施方案中,从***处去除碎屑(例如,角蛋白栓),从而增大对***导管的可及性。在一些实施方案中,用含有去角质(dekeratinizing)凝胶的温和磨砂膏(scrub)来擦洗***。在一些实施方案中,用去角质剂擦洗***。任何合适的去角质剂均可与本文所公开的方法结合使用。合适的去角质剂的实例包括但不限于微纤维布、粘性剥离片、微珠面部磨砂膏、绉纸、碎杏仁或杏仁壳、糖或盐晶体、浮石以及研磨材料,例如海绵、丝瓜络、刷子、水杨酸、羟基乙酸、水果酶、柠檬酸、苹果酸、α羟基酸(AHA)和β羟基(BHA)。在一些实施方案中,清洁***导致***导管打开。在一些实施方案中,清洁后***导管的直径为约0.1至约0.3mm。
在一些实施方案中,该方法进一步包括在移除装置之后在***上施加覆盖物。在一些实施方案中,该覆盖物是防水的和/或气密的和/或不透明的(遮光)。在一些实施方案中,该覆盖物包含液体绷带。在一些实施方案中,该覆盖物包含伤口敷料,例如绷带或贴剂。在一些实施方案中,该覆盖物包含膜。在一些实施方案中,该覆盖物包含闭塞剂(例如,石油凝胶、矿物油、牛油果脂、羊毛脂、石蜡、蜂蜡、鲨烯、甘油三酯、椰子油、葵花籽油、芝麻油、大豆油、霍霍巴油、月见草油和橄榄油)。在一些实施方案中,该覆盖物包含抗炎剂或防腐剂。
在一个方面,该方法包括筛选个体的他莫昔芬抗性。如果个体是中等或不良的他莫昔芬代谢者,则将该个体分类为“他莫昔芬抗性”。细胞色素P450(CYP)酶(包括CYP2D6)代谢他莫昔芬,导致代谢物4-羟基他莫昔芬和内昔芬的形成。本领域已知超过一百种CYP2D6等位基因,它们导致四种表型:基于CYP2D6酶活性和血液中内昔芬的水平的超快速代谢者、广泛代谢者、中等代谢者和不良代谢者。与广泛代谢者相比,被基因分层为CYP2D6中等或不良代谢者的患者显示出内昔芬血浆浓度形成的基因-剂量依赖性降低。
因此,在一些实施方案中,该方法包括在将包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物递送至个体乳腺导管之前确定个体是否是他莫昔芬抗性的。因此,在一些实施方案中,该方法包括从个体收集生物样品,并分析样品中他莫昔芬代谢物内昔芬的存在。该生物样品可以是允许分析个体的蛋白质、肽、多肽、核苷酸、多核苷酸、DNA、mRNA、基因等的任何样品,并且包括但不限于个体的细胞、组织、血液、血浆、血清、导管流体、循环微泡等。如果内昔芬的水平较低或较差,则这样的个体将被分类为他莫昔芬抗性。
在一些实施方案中,还可以分析该生物样品中细胞色素P450家族成员(诸如CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6、CYP3A4、CYP3A5等)的基因变体的存在。例如,CYP2D6“无效”等位基因(*4、*5、*5-*8、*11-*16、*18-*21、*36、*38、*40、*42*44、*56和*62)或“重复”等位基因(*4xN、*6xN和*36xN)的存在将表明个体是他莫昔芬的不良代谢者,并将受益于包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物向受影响乳腺导管的局部递送。
CY2D6“减活”等位基因(*9、*10、*17、*29、*41和*59)或“重复”等位基因(*10xN、*17xN、*29xN和*41xN)的存在将表明个体是他莫昔芬的中等代谢者,并且也将受益于包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物向受影响乳腺导管的局部递送。
类似地,CYP3A*22的存在将表明个体可能是不良的他莫昔芬代谢物,并在他莫昔芬治疗时将具有较低的血液内昔芬水平,并且因此将受益于包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物向受影响乳腺导管的局部递送。
通过包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物向受影响乳腺导管的局部递送来治疗他莫昔芬抗性个体将绕过CYP介导的他莫昔芬降解和较低的体内内昔芬产生。
进一步,与不服用他莫昔芬的妇女相比,服用他莫昔芬的妇女经历潮热的风险高2至3倍。因此,医生常常开具选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药,诸如用于控制潮热的文拉法辛、帕罗西汀和氟西汀(venlaflaxine,paroxetine and fluoxetine)。然而,服用某些SSRI(例如,帕罗西汀和氟西汀)的一些妇女具有降低的他莫昔芬治疗疗效,这主要是由于药物相互作用。帕罗西汀和氟西汀是已知的细胞色素P450酶(例如,CYP2D6和CYP3A4)的抑制剂,他莫昔芬代谢中的限速酶,并且这种抑制取决于个体中存在的基因变体的类型。在另一方面,SSRi(诸如文拉法辛、舍曲林、西酞普兰、依他普仑和氟伏沙明(venlaflaxine,sertraline,citalopram,escitalopram,and fluvoxamine))是CYP2D6的弱抑制剂。实际上,CYP2D6基因型的变体(例如,CYP2D6*4、*3、*5、*6变体)和CYP3A4/5基因型的变体已显示与患者中改变的内昔芬水平相关。
因此,确定个体的CYP基因型将有利于确定治疗方案和疾病管理。患有乳腺病症的个体和具有与他莫昔芬抗性和/或同其他药物如SSRI的相互作用相关的CYP基因变体的个体会受益于(i)包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物向受影响的***的局部递送,从而绕过CYP介导的内昔芬体内产生;或(ii)确定个体的CYP基因型,并基于该基因型,经受采用不同SSRI的潮热管理;或(iii)两者。
因此,在一些实施方案中,本文公开的方法包括确定个体药物相互作用的可能性和对选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗和他莫昔芬的反应。处方医师能够在他莫昔芬或他莫昔芬代谢物疗法时根据个体的CYP特征(profile)为个体选择合适的药物(例如,SSRI)会是有利的。在一些实施方案中,该方法包括从个体收集生物样品以及确定细胞色素P450家族成员(诸如CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6、CYP3A4、CYP3A5等)的基因变体的存在。
基因分析可通过本领域已知的任何方法进行,并且基因分析包括但不限于基因分型、测序、限制性片段长度多态性(RFLP)、单核苷酸多态性、突变(包含缺失、***、倒位、重复)等。对于这些分析,可使用PCR、测序、与阵列杂交、微流体等。分析方法包括但不限于二脱氧测序、下一代测序、全基因组测序、外显子组作图、转录物组作图等。
在一些实施方案中,该方法包括确定个体的犬尿氨酸水平和/或IDO1、IDO2和/或TDO酶在***组织、***(包含警戒***)或两者中的表达,以作为癌症进展和乳腺癌预后以及无病生存的生物标志物。任何这些酶(特别是IDO1)的高表达均将表明乳腺癌的不良预后、癌症复发的高风险和/或低度到中度的无疾病存活率。在其他实施方案中,该方法包括确定个体导管流体中的犬尿氨酸水平。确定酶表达和活性的测定是本领域已知的(Bubnoff等人,J.Immunol.2011,vol.186(12),第6701–6709页;Braun等人,Blood,2005,vol.106(7),第2375–2381页)。
装置
在某些实施方案中,本文公开了将本文公开的组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的方法,该方法包括:(a)使容纳在装置的处理室内的组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。
该装置由任何合适的材料构成。在一些实施方案中,该装置由刚性材料制成。在一些实施方案中,该装置由柔性材料制成。在一些实施方案中,该装置由刚性塑料制成。在一些实施方案中,该装置由柔性塑料制成。任何FDA批准的材料都可以与本文公开的装置一起使用。在一些实施方案中,该装置为透明的。
在一些实施方案中,该装置包含处理室。在一些实施方案中,该处理室为中空的容器。该处理室呈将会允许其可操作地覆盖***的***的任何适当的形状或大小。
设定该处理室的尺寸,使得其能够覆盖***并且保持约0.5cc至10cc的本文所述的组合物。在一些实施方案中,设定该处理室的尺寸,使得其能够覆盖***并且保持约0.5cc至5cc的本文所述的组合物。在一些实施方案中,设定该处理室的尺寸,使得其能够覆盖***并且保持约0.5cc至4cc的本文所述的组合物。在一些实施方案中,设定该处理室的尺寸,使得其能够覆盖***并且保持约0.5cc至3cc的本文所述的组合物。在一些实施方案中,设定该处理室的尺寸,使得其能够覆盖***并且保持约0.5cc至2cc的本文所述的组合物。在一些实施方案中,设定该处理室的尺寸,使得其能够覆盖***并且保持在约1cc至2cc的本文所述的组合物。
除了设定尺寸以保持治疗有效体积的所需组合物之外,在一些实施方案中,还设定处理室的尺寸,使得其能够含有足够体积的顶部空间(气隙),该顶部空间可以填充所需气体的足够体积,例如,以便增加对组合物的正压力。
在一些实施方案中,该装置进一步包含:尺寸设定为可操作地覆盖(或围绕)***的第一开口,该开口可操作地连接至处理室。在一些实施方案中,该第一开口具有适合放置在***上的任何形状。在一些实施方案中,该第一开口的形状是圆形。在一些实施方案中,该第一开口允许将处理室放置在***上并且与***可操作地接触。第一开口的内部形状不需要与该开口的外部形状相同。
在一些实施方案中,设定第一开口的尺寸,使其围绕乳晕或***的全部或一部分。在一些实施方案中,该第一开口具有小于或约50mm的直径。在一些实施方案中,该第一开口具有小于或约40mm的直径。在一些实施方案中,该第一开口具有小于或约30mm的直径。在一些实施方案中,该第一开口具有小于或约25mm的直径。在一些实施方案中,该第一开口具有小于或约20mm的直径。在一些实施方案中,该第一开口具有小于或约15mm的直径。在一些实施方案中,该第一开口具有约10mm的直径。
在至少一个优选的实施方案中,用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的装置,该装置包含:(a)处理室;(b)尺寸设定为围绕***的第一开口,该开口可操作地连接至处理室;以及(c)包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物。
在其他优选的实施方案中,用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的装置,该装置包含:(a)处理室;(b)尺寸设定为围绕***的第一开口,该开口可操作地连接至处理室;以及(c)包含犬尿氨酸通路抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物。在其他优选的实施方案中,用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的装置,该装置包含:(a)处理室;(b)尺寸设定为围绕***的第一开口,该开口可操作地连接至处理室;以及(c)包含IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施方案中,该装置进一步包含:可操作地连接至处理室的第二开口,通过该第二开口将组合物注入处理室中。在一些实施方案中,该第二开口为端口。在一些实施方案中,该开口包含密封件,该密封件抑制或防止组合物回流到处理室外。在一些实施方案中,设定该第二开口的形状,使得注射器可以可操作地连接至第二开口。在一些实施方案中,注射器和第二开口经由鲁尔***连接。例如,注射器可具有能够旋入第二开口的母鲁尔锁配件的公鲁尔锁连接配件,或者可替代地,注射器可具有能够旋入第二开口的公鲁尔锁配件的母鲁尔锁连接配件。
在一些实施方案中,该装置进一步包含可操作地连接至处理室的第三开口,通过该第三开口将正压力施加于组合物。在一些实施方案中,通过用气体填充处理室的顶部空间来施加正压力。在一些实施方案中,经由可操作地连接至第三开口的注射器将气体注入处理室中。在一些实施方案中,该第三开口为端口。在一些实施方案中,该开口包含密封件,该密封件抑制或防止气体从处理室流失。在一些实施方案中,设定该第三开口形状,使得注射器可操作地连接至开口。在一些实施方案中,注射器和第三开口经由鲁尔***连接。例如,该注射器可具有能够旋入第二开口的母鲁尔锁配件的公鲁尔锁连接配件,或者可替代地,该注射器可具有能够旋入第三开口的公鲁尔锁配件的母鲁尔锁连接配件。
在一些实施方案中,该第二开口允许组合物的装入和正压力的施加(例如,气体的装入)。在第二开口允许组合物的装入和正压力的施加(例如,气体的装入)时,可以不需要第三开口。
在一些实施方案中,该装置进一步包含将该装置粘附至***的粘合剂。在一些实施方案中,该粘合剂为任何医学上合适的皮肤粘合剂。在一些实施方案中,在装置与皮肤接触之前向皮肤施加皮肤粘合剂。在一些实施方案中,在装置已经与皮肤接触之后向该装置施加皮肤粘合剂。在一些实施方案中,该粘合剂形成水密密封和/或气密密封。
在一些实施方案中,该粘合剂将装置固定至皮肤持续至少24小时。在一些实施方案中,该粘合剂将装置固定至皮肤持续至少18小时。在一些实施方案中,该粘合剂将装置固定至皮肤持续至少12小时。在一些实施方案中,该粘合剂将装置固定至皮肤持续至少8小时。在一些实施方案中,该粘合剂将装置固定至皮肤持续至少6小时。
合适的粘合剂包括但不限于2-辛基(SecureSealTM)皮肤粘合剂、正丁基皮肤粘合剂、Dow 9700软皮肤粘合剂A和B部分(Soft SkinAdhesive Parts A&B)、Dow MG 7-9800软皮肤粘合剂A和B部分(Soft SkinAdhesive Parts A&B)、Dow MG 7-9850软皮肤粘合剂A和B部分(Soft SkinAdhesive Parts A&B)、Dow MG 7-9900软皮肤粘合剂A和B部分(Soft SkinAdhesive Parts A&B)。在一些实施方案中,该粘合剂为硅基皮肤粘合剂。在一些实施方案中,该粘合剂为橡胶基皮肤粘合剂。在一些实施方案中,该粘合剂为胶带或膜。
组合物
在一个方面,在某些实施方案中,本文公开了将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的方法,该方法包括:(a)使容纳在装置的处理室内的本文公开的组合物与***的***接触;以及(b)向该组合物施加正压力。本文公开的组合物提供了一种减少针对目前用于治疗乳腺癌的辅助疗法所观察到的副作用的方法。
不受特定的操作理论束缚,***的癌前增生是由许多过程“驱动”的。重要的过程是刺激***/孕酮激素轴的贡献。每个***在增生期期间,特别是在周期的第二周,***的血液水平显著提高,驱动导管细胞***和生长。在***之后,如果不发生受精,则出现导管和小叶改变退化并返回到静止期直到下一个周期。来自全身来源(大部分来自卵巢)以及在睾酮上芳香化酶作用下在***内局部合成的***有助于生长。第二种主要刺激是促炎性环境的一般作用。这被一些人认为是作用于导管上皮的基质的作用。第三种刺激涉及“代谢”驱动物的作用,如葡萄糖驱动的代谢和过程中的高线粒体活性。最后,HER2刺激和癌基因以及肿瘤启动子活化可有助于诱导增生或维持增生。
考虑到癌前增生的驱动物,可使用某些类型的效应物来逆转增生或阻止乳腺癌和/或转移的发展或进展。例如,***受体拮抗剂如他莫昔芬可阻断***激增的作用。在他莫昔芬的情况下,本领域已知他莫昔芬的代谢物(内昔芬和效力是他莫昔芬的100倍的4-羟基他莫昔芬)可能是活性部分(而他莫昔芬作为前药)。然而,本领域还已知某些个体是他莫昔芬抗性的。进一步,尽管他莫昔芬疗法与绝经后妇女的次级益处、血脂特征改善和骨矿物质密度增加有关,但是其具有严重的副作用,诸如罕见的静脉血栓形成和子宫内膜癌以及潮热。
由于服用他莫昔芬的女性患潮热的风险比不服用他莫昔芬的女性高至2-3倍,因此常常开具选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药诸如文拉法辛、帕罗西汀和氟西汀来控制潮热。然而,已知这些SSRI中的一些(例如,帕罗西汀和氟西汀)抑制他莫昔芬代谢中的细胞色素P450(例如,CYP2D6和CYP3A4)关键酶。CYP2D6的抑制使他莫昔芬代谢物内昔芬的水平降低,内昔芬与他莫昔芬类似,也具有抗***和抗增殖活性。在另一方面,SSRI(诸如文拉法辛、舍曲林、西酞普兰、依他普仑和氟伏沙明)是CYP2D6的弱抑制剂。实际上,CYP2D6基因型的变体(例如,CYP2D6*4、*3、*5、*6变体)和CYP3A4/5基因型的变体已显示与患者中改变的内昔芬水平相关。
与广泛代谢者相比,被基因分层为CYP2D6中等或不良代谢者的患者显示出内昔芬血浆浓度形成的基因-剂量依赖性降低。进一步,在导致CYP2D6和/或CYP3A4/5活性较差的辅助治疗中与他莫昔芬共同开具并且可以是CYP2D6或CYP3A4/5的底物的任何药物(例如,SSRI帕罗西汀和氟西汀、抗抑郁药诸如度洛西汀和安非他酮、抗心律失常剂诸如奎尼丁)也将导致内昔芬产生和活性的降低,从而减小他莫昔芬疗法的治疗益处。已经证明这会增加乳腺癌复发或癌症复发的风险。因此,在他莫昔芬抗性个体,和存在中度至高度癌症复发风险或低度至中度无疾病存活率的个体中,使用内昔芬替代他莫昔芬可以绕过涉及CYP2D6和/或CYP3A4的代谢步骤。
由于他莫昔芬至活性衍生物的代谢由肝脏进行,因此本专利中的局部施用方法教导了在组合物中使用他莫昔芬代谢物内昔芬来避免全身暴露。因此,包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物在他莫昔芬抗性受试者中将是特别有益的。在一些实施方案中,组合物包含内昔芬或其药学上可接受的盐。他莫昔芬抗性受试者包括但不限于细胞色素P450基因家族成员(诸如CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6、CYP3A4、CYP3A5)和ATP结合盒转运子诸如P-糖蛋白(ABCB1)转运蛋白的活性受损的受试者。进一步,在本专利的范围内,组合物包含内昔芬,其中内昔芬为E-异构体、Z-异构体或其混合物。制备内昔芬的方法是本领域已知的(Fauq等人,Bioorg,Med.Chern.Lett.2010,vol.20(10),第3036–3038页)。
将包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物配制成适用于通过个体的***递送的任何形式。在一些
在一些实施方案中,将包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物配制成水醇凝胶、水醇溶液、贴剂、乳膏、乳液、洗液、软膏、粉末、糊剂或油。在一些实施方案中,包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物为水醇凝胶或水醇溶液。在一些实施方案中,包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物为乳液。
在另一个方面,该组合物包含犬尿氨酸途径的抑制剂或其药学上可接受的盐。色氨酸代谢与癌症有关,并且升高水平的色氨酸代谢物犬尿氨酸是许多种癌症的建议生物标志物。已经显示,在癌症中,色氨酸降解酶IDO1、IDO2和TDO的表达和活性增加导致犬尿氨酸水平升高,并暗示其帮助肿瘤逃逸(例如,通过免疫逃避和增加免疫耐受)和恶性度以及由于T细胞(特别是调节性T细胞T-reg)失调引起的免疫抑制。乳腺癌显示淋巴细胞浸润的存在。另外,在一些优选的实施方案中,该组合物包含IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。本发明的一个特定方面是向乳腺导管和受影响的***组织局部递送包含犬尿氨酸途径酶抑制剂的组合物有利于局部地影响周围的基质和T细胞。
犬尿氨酸途径(IDO1、IDO2、TDO)的色氨酸降解酶的表达和/或活性的降低也降低了侵袭性癌症的风险并且增加了无疾病存活。越来越多的采用口服IDO1抑制剂的研究和临床试验支持靶向IDO1、IDO和TDO来克服犬尿氨酸途径介导的免疫抑制以及癌症逃逸和转移。
犬尿氨酸途径酶IDO1、IDO2、TDO的抑制剂在本领域中是已知的。IDO抑制剂可包括但不限于:i)以前确定的(已知的)IDO抑制剂,包括但不限于:1-甲基-DL-色氨酸(lMT;Sigma-Aldrich;St.Louis,Mo.)、β(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸(Sigma-Aldrich)、β-(3-苯并(b)噻吩基)-DL-丙氨酸(SigmaAldrich)、6-硝基-L-色氨酸(Sigma-Aldrich)、吲哚3-甲醇(LKT Laboratories;St.Paul,Minn.)、3,3'-二吲哚基甲烷(LKT Laboratories)、表没食子儿茶素没食子酸酯(LKT Laboratories)、5-Br-4-Cl-吲哚基1,3-二乙酸酯(Sigma-Aldrich)、9-乙烯基咔唑(Sigma-Aldrich)、阿西美辛(Sigma-Aldrich)、5-溴-DL-色氨酸(Sigma-Aldrich)、5-溴吲哚基二乙酸酯(Sigma-Aldrich)、羟基脒、INCB024360、epacadostat(Incyte Genetics)、咪唑NLG919(NewLink Genetics)、1-甲基-D-色氨酸(1MT,Indoximod)和PCT2015/006520、W02014/186035、PCT/US04/05155、PCT/US04/05154、PCT/US06/42137、美国专利申请序列号11/589,024、14/264,974;14/322362;14/083693;14/033,117;13/801,268;131780510;131777,383;13/070069;121736526;以及美国专利申请公开号20120277217;20120058079、US2015175712等提供的IDO抑制剂。由制药公司开发的其他IDO1、TDO抑制剂包括来自Amgen、Bristol-Meyres Squibb、Curadev、DainipponSumitomo Pharma corp、IOmet Pharma、iTeos Therapeutics和vertex pharmaceuticals的过去的和现在的抑制剂(Rohrig,等人,J.Med.Chern.2015,在2015年5月13日网络出版,其通过引用而全文并入本文)。在本发明的范围内的犬尿氨酸途径酶的抑制剂包括但不限于抗体(单克隆抗体、多克隆抗体、杂合抗体、嵌合抗体、人源化抗体等)、抗体片段、缀合抗体、miRNA、siRNA、RNAi、小分子、肽、模拟肽等。
在一些实施方案中,该组合物在室温下(在约20℃至25℃之间)具有低粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下的粘度适用于经***渗透。
在一些实施方案中,该组合物在室温下具有约5000至约0.5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有约2500至约0.5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有约1000至约0.5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有约750至约0.5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有约500至约0.5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有约250cp至约0.5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有约100cp至约0.5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有约50cp至约0.5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有约10cp至约0.5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有约5cp至约0.5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有约1cp至约0.5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物具有小于10cp、小于9cp、小于8cp、小于7cp、小于6cp、小于5cp、小于4cp、小于3cp、小于2cp或小于1cp的粘度。
在一些实施方案中,该组合物在室温下具有小于100cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有小于50cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有小于25cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有小于10cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有小于5cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有小于1cp的粘度。在一些实施方案中,该组合物在室温下具有小于0.5cp的粘度。
其他治疗剂
在一些实施方案中,该组合物进一步包含至少一种治疗剂。在一些实施方案中,该组合物进一步包含多种治疗剂。
可以用SERM、ERD和AI预防乳腺癌,它们将侵袭性疾病的风险降低至多65%(对于ER阳性癌症降低至多73%而对ER阴性癌症无效)并将侵袭前疾病的风险[导管原位癌(DCIS)]降低至多50%。因此,在一些优选的实施方案中,该治疗剂为SERD、SERM、AI或其组合。在一些实施方案中,SERM选自4-0HT、内昔芬、去甲基他莫昔芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、托瑞米芬、EM652和ERA-923。在一些实施方案中,该SERD包括氟维司群、ARN-810或CH4986399。
虽然芳香化酶抑制剂(AI)诸如依西美坦、阿那曲唑和来曲唑在绝经前妇女中是禁用的(因为它们通过作用于下丘脑而提高***),但是这些局部芳香化酶抑制剂与内昔芬或犬尿氨酸通路抑制剂结合可具有协同作用。因此,在一些实施方案中,治疗剂为芳香化酶抑制剂。在优选的实施方案中,该治疗剂为依西美坦、阿那曲唑或来曲唑。
犬尿氨酸途径(IDO1、IDO2、TDO)的色氨酸降解酶的表达和/或活性的降低还降低了侵袭性癌症的风险并且增加了无疾病存活。因此,在组合物包含内昔芬或其药学上可接受的盐的一些实施方案中,该治疗剂为犬尿氨酸通路抑制剂。上文已经描述了可用作治疗剂的犬尿氨酸通路抑制剂和IDO1抑制剂。因此,在一些实施方案中,包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物进一步包含犬尿氨酸通路的抑制剂。在更优选的实施方案中,包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物进一步包含IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。
越来越多的文献(包括近期的临床前数据和临床数据)支持通过靶向HER家族[表皮生长因子受体(EGFR)或人表皮生长因子受体(HER)1或ErbB1以及HER2、HER3和HER4]来预防ER阴性乳腺癌并可能预防ER阳性乳腺癌。在***瘤形成中的HER家族靶向药物的临床前研究显示出对(i)HER2过表达小鼠品系中的ER阴性肿瘤,(ii)突变型小鼠中的ER-肿瘤,以及(iii)甲基亚硝基脲(MNU)大鼠模型中的ER阳性肿瘤的抑制;MNU和突变型模型中出现的肿瘤缺乏HER2过表达。临床试验包括近期对双EGFR HER2抑制剂拉帕替尼的安慰剂对照阶段的手术前试验,其抑制HER2过表达或扩增的早期乳腺癌的患者中的乳腺癌前期生长[包含非典型导管增生(ADH)和DICS]和侵袭性癌症。这些结果表明了先前在HER2过表达的ER阴性乳腺癌的小鼠模型中观察到的效果。因此,在至少一个实施方案中,该治疗剂为曲妥珠单抗。
增生中的炎症性靶标被认为是COX-2酶,因此COX-2抑制剂应该是有用的。
在一些实施方案中,该治疗剂为蒽环类(例如,多柔比星或表柔比星)、铂剂、紫杉烷(例如,紫杉醇或多烯紫杉醇(docetaxel))或其组合。在一些实施方案中,该治疗剂为ado-曲妥珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多烯紫杉醇、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、艾立布林、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来曲唑、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、氨甲喋呤、米托蒽醌、紫杉醇、帕米膦酸二钠、培妥珠单抗、雷洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、endocoxifen、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、EM652和ERA-923、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨或其组合。在一些实施方案中,该治疗剂为他莫昔芬或他莫昔芬衍生物(如4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、内昔芬和顺式他莫昔芬)。在一些实施方案中,该治疗剂为丁酸。在一些实施方案中,该治疗剂为多柔比星。在一些实施方案中,该治疗剂为表柔比星。在一些实施方案中,该治疗剂为紫杉醇。在一些实施方案中,该治疗剂为多烯紫杉醇。
在组合物包含犬尿氨酸通路抑制剂的一些实施方案中,该治疗剂选自SERD、SERM、AI或其组合。在组合物包含犬尿氨酸通路抑制剂的一些优选实施方案中,该治疗剂为他莫昔芬、顺式他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、内昔芬、氟维司群或阿那曲唑。
在其他实施方案中,该组合物进一步包含至少一种ω-3脂肪酸、至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐,或它们的组合。在至少一个实施方案中,该组合物包含(i)内昔芬或其药学上可接受的盐;(ii)至少一种ω-3脂肪酸;以及(iii)至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐。本文公开的组合物中ω-3脂肪酸的浓度可为该组合物重量的10%至90%。在一些实施方案中,本文公开的组合物中ω-3脂肪酸的浓度为该组合物重量的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
如本文所用的,“ω-3脂肪酸”包括天然和合成ω-3脂肪酸,及其药学上可接受的酯、游离酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂、衍生物、偶联物、前体、盐及混合物。一些实施方案中的ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。在一些实施方案中,该组合物进一步包含EPA和DHA的混合物。
在一些实施方案中,该ω-3脂肪酸被酯化。非限制性实例包含烷基酯、甲酯和乙酯。在一些实施方案中,该ω-3脂肪酸酯为乙酯。在一些实施方案中,该ω-3脂肪酸酯为甲酯。在一些实施方案中,该ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。在一些实施方案中,甘油三酯可以是甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或其组合。在一些实施方案中,该甘油三酯包含选自上述组的相同或不同的ω-3酸。在一些实施方案中,该甘油三酯的ω-3脂肪酸是短链脂肪酸、中链脂肪酸、长链脂肪酸或其组合。在一些实施方案中,该ω-3脂肪酸为磷脂形式。
如本文所用的,“维生素D化合物”可以是可充当活性药物成分并适用于预防或治疗用途或两者及其组合的任何维生素D化合物,并考虑包含在本文所述的药物组合物和制剂中。在其他实施方案中,该维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25羟基维生素D3、25羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25羟基维生素D4、25羟基维生素D5、25羟基维生素D7、1-α-25羟基维生素D3、1-α-25羟基维生素D2、1-α-25羟基维生素D4、1,25二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。在一些实施方案中,该维生素D化合物为胆钙化醇。在一些实施方案中,该维生素D化合物的活性在10IU至6000IU的范围内。在一些实施方案中,该维生素D化合物的活性在100IU至4000IU的范围内。在一些实施方案中,该维生素D化合物的活性在200IU至2000IU的范围内。在一些实施方案中,该维生素D化合物的活性在400IU至1000IU的范围内。在一些实施方案中,该维生素D化合物的活性在10IU至200IU的范围内。
在一些实施方案中,该治疗剂为联合疗法。当施用联合疗法时,每种药剂可与其它任何药剂联合(例如,同时)施用或单独施用。进一步地,所有药剂均可根据请求保护的方法予以施用。或者,一些药剂可根据请求保护的方法予以施用,而其它药剂则全身施用。
在一些实施方案中,该联合疗法为CAF:环磷酰胺、多柔比星和5-FU。在一些实施方案中,该联合疗法为TAC:多烯紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺。在一些实施方案中,该联合疗法为AC→T:多柔比星和环磷酰胺,以及随后的紫杉醇或多烯紫杉醇。在一些实施方案中,该联合疗法为FEC:→T:5-FU、表柔比星和环磷酰胺,以及随后的多烯紫杉醇或紫杉醇。在一些实施方案中,该联合疗法为TC:多烯紫杉醇和环磷酰胺。在一些实施方案中,该联合疗法为TCH:多烯紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗,其用于HER2/neu阳性肿瘤。在一些实施方案中,该联合疗法为CMF:环磷酰胺、氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶。在一些实施方案中,该联合疗法为A→CMF:多柔比星以及随后的CMF。在一些实施方案中,该联合疗法为EC:表柔比星和环磷酰胺。在一些实施方案中,该联合疗法为AC:多柔比星和环磷酰胺。
将本文公开的组合物配制成适用于通过个体的***递送的任何形式。在一些实施方案中,将该组合物配制成水醇凝胶、水醇溶液、贴剂、乳膏、乳液、洗液、软膏、粉末、糊剂或油。在一些实施方案中,该组合物为水醇凝胶或水醇溶液。在一些实施方案中,该组合物为乳液。
在一些实施方案中,该组合物为这样的乳液,其中难溶于水的治疗剂溶解于油中。在一些实施方案中,该乳液为醇包油乳液、油包醇乳液、醇包油乳液、油/醇/醇乳液、水包油乳液、油包水乳液或水包油包水乳液。在一些优选的实施方案中,该乳液为水包油乳液。在其他优选的实施方案中,该乳液为醇包油乳液或油/醇/水乳液。
在一些实施方案中,该水包油乳液包含适用于乳腺病况治疗的油。适用于水包油乳液的油包括但不限于大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油。在一些实施方案中,该水包油乳液选自 III、 10%PLR、10%、Lipofundin-Soyacal、Intrafat、20%、MCT/LCT、MCT、20%、 和
诊断剂
放射性造影剂
在一些实施方案中,该诊断剂为放射性造影剂。如本文所用的,“放射性造影剂”是指使得能够经由基于X射线的成像技术(诸如计算机断层照相(CT)和射线照相术)使内部***结构(例如乳腺导管)可视化的任何造影剂。
在一些实施方案中,该放射性造影剂为碘化合物。在一些实施方案中,该碘化合物是离子型的。在一些实施方案中,该碘化合物是非离子型的。在一些实施方案中,该造影剂为醋碘苯酸、胆影酸(adipiodone)(胆影酸(iodipamide))、碘泊酸钙、泛影酸盐、泛影酸(泛影酸(amidotrizoic);3,5-二乙酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸;泛影钠(Hypaque);泛影葡胺(Gastrografin);优路芬(Urografin))、碘奥酮、碘苯扎酸、碘比醇(Xenetix 300)、碘卡酸、碘西他酸、碘克沙醇(Visipaque)、碘苯酯、碘格利酸、碘甘卡酸、碘海醇(Omnipaque)、碘美普尔、碘帕醇(lopamiro、Isovue、Iopamiron和Niopam)、碘番酸、碘喷托、胺碘苯丙酸钠(Oragrafin或Gastrografin)、碘普罗胺(Ultravist)、碘吡多、碘肽酸、碘曲仑(lsovist)、碘曲西酸、碘佛醇、碘克沙酸(Hexabrix)、碘昔兰(Oxilan)、碘羟拉酸(Telebrix)、碘油(乙碘油;Ethiodol)、碘甲磺、甲泛葡胺、甲泛影酸、丙碘酮(Dionosil)、碘达胺钠、丁碘苄丁酸(tyropanoic acid)(Bilopaque、Lumopaque、Tyropaque、Bilopac)或其任意组合。
MRI造影剂
在一些实施方案中,该诊断剂为MRI造影剂。如本文所用的,“MRI造影剂”是指使得能够经由磁共振成像(MRI)使内部***结构(例如乳腺导管)可视化的任何造影剂。
在一些实施方案中,该MRI造影剂为含有钆(III)的试剂。在一些实施方案中,该MRI造影剂为钆贝酸盐(MultiHance)、钆布醇(Gadovist)、钆双胺(Omniscan)、钆磷维塞(Ablavar,先前称为Vasovist)、钆喷酸(Magnevist、Magnegita、Gado-MRT ratiopharm)、钆特酸(Dotarem)、钆特醇(ProHance)、钆弗塞胺(OptiMARK)、钆塞酸(Primovist、Eovist)或其任意组合。
在一些实施方案中,该MRI造影剂为钆螯合物。在一些实施方案中,该MRI造影剂为二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、l,4,7,10-四氮杂环十二烷-l,4,7,10-四乙酸(DOTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N′,N″-三乙酸(NOTA)或其组合。
在一些实施方案中,该MRI造影剂为含有氧化铁的试剂。在一些实施方案中,该MRI造影剂为超顺磁性氧化铁或超小型超顺磁性氧化铁。在一些实施方案中,该MRI造影剂为铁羧葡胺(Resovist)、feruglose(Clariscan)、ferumoxide注射溶液(Feridex LV.)、ferumoxsil(Lumirem)、ferumoxtran(Combidex、Sinerem)或其任意组合。
在一些实施方案中,该MRI造影剂为超顺磁性铁铂。
在一些实施方案中,该MRI造影剂为顺磁性锰。
超声造影剂
在一些实施方案中,该诊断剂为超声造影剂。如本文所用的,“超声造影剂”是指使得能够经由超声使内部***结构(例如乳腺导管)可视化的任何造影剂。在一些实施方案中,该超声造影剂为微泡。在一些实施方案中,该超声造影剂为全氟己烷脂质微球(Imagent、Imavist)、全氟丙烷脂质微球(Definity)、半乳糖微球(Levovist)、全氟丙烷蛋白A型微球(Optison)或其任意组合。在一些实施方案中,该超声造影剂与靶标部分缀合。
放射性核素
在一些实施方案中,该诊断剂为核探针。在一些实施方案中,该诊断剂为SPECT或PET放射性核素探针。在一些实施方案中,该放射性核素探针选自:锝螯合物、铜螯合物、放射性氟、放射性碘和铟螯合物。
在一些实施方案中,该诊断剂为HYNIC、DTPA和DOT A。在一些实施方案中,该诊断剂为211At、1311、12SI、90Y、186Re、188Re、1S3Sm、212Bi、32P、64Cu、Lu的放射性同位素或其任意组合。
其他组分
在一些实施方案中,该组合物包含溶解的气体。在一些实施方案中,该气体在冷的液体(例如,在约0℃至5℃之间)中具有较高的溶解度而在室温下的液体中具有较低的溶解度。在一些实施方案中,该气体为二氧化碳、氧气、氮气或其任意组合。在一些实施方案中,该气体为二氧化碳。在一些实施方案中,该气体为氧气。在一些实施方案中,该气体为氮气。
在一些实施方案中,将该组合物冷藏以使得溶解的气体保持在溶解中。在一些实施方案中,该组合物储存在0℃至20℃之间。在一些实施方案中,该组合物储存在0℃至15℃之间。在一些实施方案中,该组合物储存在0℃至10℃之间。在一些实施方案中,该组合物储存在0℃至5℃之间。在一些实施方案中,该组合物储存在0℃至4℃之间。在一些实施方案中,该组合物储存在0℃至2℃之间。在一些实施方案中,该组合物储存在0℃至1.6℃之间。
试剂盒
本发明还涉及用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的试剂盒,该试剂盒包含本文公开的装置和/或组合物。在一些实施方案中,该试剂盒包含用于将组合物递送至个体的乳腺导管的装置;组合物;以及该装置和组合物的使用说明。在一些实施方案中,该装置包含含有该组合物的处理室。在一些优选的实施方案中,该组合物进一步包含至少一种治疗剂。在一些优选的实施方案中,该组合物进一步包含多种治疗剂。在一些更优选的实施方案中,该组合物包含内昔芬或其药学上可接受的盐。在一些更优选的实施方案中,该组合物包含犬尿氨酸通路抑制剂或其组合或其药学上可接受的盐。在一些更优选的实施方案中,该组合物包含内昔芬或其药学上可接受的盐。在一些更优选的实施方案中,该组合物包含IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂或它们的药学上可接受的盐。在更优选的实施方案中,该试剂盒包含用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的装置,该装置包含含有本文公开的组合物的处理室。
在一些优选的实施方案中,试剂盒包含用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的装置,该装置包含含有本文公开的组合物的处理室。在一些优选的实施方案中,试剂盒包含:(a)用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的装置,该装置包含含有组合物的处理室,该组合物包含内昔芬或其药学上可接受的盐;以及该装置的使用说明。在其他优选的实施方案中,试剂盒包含:用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的装置,该装置包含含有组合物的处理室,该组合物包含犬尿氨酸通路抑制剂或其药学上可接受的盐;以及该装置的使用说明。在其他优选的实施方案中,试剂盒包含:用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的装置,该装置包含含有组合物的处理室,该组合物包含IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂或它们的药学上可接受的盐;以及该装置的使用说明。
在一些实施方案中,本发明提供了单剂量、单位剂量或多剂量的药物剂量包装。在一些实施方案中,包装反映了给药方案或施用时间表,诸如每天两次、每天一次、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次、每季度一次、每6个月一次或每年一次施用。
尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案,但对于本领域技术人员显而易见的是,这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解,本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围,并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。
实施例
实施例1.皮肤模型的内昔芬渗透
此实施例描述了用于研究内昔芬渗透的体外皮肤模型。
猪皮肤模型
从当地屠宰场获得死后母猪***的条带(strip),并将其运送至实验室的冰冻HEPES改性Hanks缓冲平衡盐溶液(HBBS)中。在温水中洗涤新切下的猪******条带,并通过钝器解剖法切下由2cm x 2cm的腹部皮肤包围的******。还通过钝器解剖法去除皮肤脂肪组织,并将碎片维持在HHBS中,直到在扩散池中制备。
使用由2个隔开的室(供体室和受体室)组成的Franz扩散池***来测试体外经******递送。将猪***样品固定在池隔室之间,该隔室的凸缘涂有高真空硅润滑脂,其中******位于中心并朝上,如Lee等人所述(International J.Pharmaceutics.2010,387,161-166)。用夹子将2个室保持在一起以尽可能减少泄漏。受体室具有约4.3mL的容积,并经由取样臂填充受体流体。添加微型搅拌子,并将完整的扩散池放置在设置在37℃水浴中的沉没式磁力搅拌器底座上。将***安装在水平位置,用涂有润滑脂的显微镜载玻片将供体密封,将该池旋转90°并在必要时对其进行支撑。30分钟后,通过移液管或在使用水醇凝胶的情况下通过药刀将500μL如下表1中所述的组合物施加至皮肤表面。用实验室膜(n=4)堵塞供体室。
表1.
成分 | 每100g乳液的量 |
内昔芬(E/Z异构体混合物) | 0.5g和1g |
肉豆蔻酸异丙酯,US USP | 1g |
乙醇 | 30% |
表面活性剂–Cremaphor | 1% |
鱼油 | 适量100g |
6小时后,拆除扩散池并回收***组织。擦去过量的剂量和润滑脂,并将扩散的细胞切下并在10,000x g下离心以去除过量的溶液和凝胶,用解剖刀将其切成大约1mm x 1mmx 1mm的立方体并置于5mL离心管中。添加2mL甲醇并将该管涡旋混合30秒,然后将其置于旋转血细胞混合器中持续30分钟。将该管以10,000x g离心,并将上清液倒入10mL玻璃瓶中。添加额外的甲醇等分,并将提取过程再重复两次,然后在设定为50℃的真空烘箱中减少合并的上清液。然后用1mL HPLC流动相重建残余物。
通过反相液相色谱法分析样品。将分析物分离,并对结果进行统计分析。通过Wilcoxon配对符号秩检验将递送至垂直取向的***中的药物与递送至横向取向的***的药物进行比较,并且经由Kruskal-Wallis非参数ANAOVA检验(Instat 3,GraphPad软件,CA,USA)来比较样品的组合制剂。在一些样品中,单独评估***组织并将其与乳晕进行比较。将置信区间设为95%,且p<0.05被认为是统计学显著的。
实施例2.内昔芬凝胶的经***递送
利用通过如下经***方法递送的内昔芬对在两个乳腺导管(一个导管在其右***中,一个导管在其左***中)中诊断为患有增生的个体进行治疗。在以下非限制性实施例中,使用***抽吸液(NAP)将该个体诊断为患有增生。或者,可以使用另一种诊断方法,如***X线摄影术。去除乳腺导管中的角蛋白堵塞。从受试者的每个***收集足量的NAP。使用细胞学测试分析来自每个***的样品,并使用针对癌症生物标志物CK5、CK14、CK7、CK18和p53的抗体来确定这些生物标志物的表达模式。分析揭示了两个疑似导管中的导管增生性病症。
用乙醇擦拭该个体的每个含有疑似导管的***,并在治疗之前风干。接下来,使***与美国专利序列号6,629,936中公开的装置的处理室接触,该装置能够在压力下迫使组合物进入乳腺导管。还可以使用另一种能够在正压力下通过个体的***递送组合物的装置。
该装置的处理室含有内昔芬凝胶。下表2中提供了内昔芬凝胶制剂。
表2.
成分 | 每100g凝胶的量 |
内昔芬(E/Z异构体混合物) | 0.5g和1g |
棕榈酸异丙酯,US USP | 1g |
HPMC | 1g |
鱼油 | 适量100g |
将MRI造影剂——钆造影剂(5mM)掺入上述的内昔芬凝胶。还可以使用另一种MRI造影剂。
该装置在正压力下通过***将1mL内昔芬凝胶递送到乳腺导管中。治疗后,将***和***擦拭干净。对***进行功能性T1磁共振成像(MRI)以将导管可视化并评价靠近受影响部位的内昔芬凝胶的局部递送。
药物向更接近乳腺增生部位的乳腺导管的局部经***递送使受试者较少地全身暴露于该药物。抽取个体的血液来测量血浆中的内昔芬水平。
对本发明的某些实施方案详细列出了参考文献,其实例示于本文中。除非文中另有明确说明,否则意在说明本公开内容的任何和所有部分均可与本公开内容的任何其他部分结合起来阅读。虽然结合所列举的实施方案对本发明进行了描述,但应当理解,其不旨在将本发明限于这些实施方案。具体意在涵盖可包括在由权利要求所限定的本发明范围内的所有替代、修改和等同物。在本说明书的各处,本发明化合物的取代物可以成组公开。具体意在说明本发明包括这类组的成员的每个单独的子组合。
进一步理解,为了清楚起见,在单独实施方案的语境下描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。相反,为了简洁起见,在单个实施方案的语境下描述的本发明的各个特征也可单独提供或以任何合适的子组合提供。
此外,除非另有说明或者除非对于本领域普通技术人员而言明显将会出现矛盾或不一致,否则在权利要求列举组合物的情况下,应当理解,包括用于本文公开的任何目的的使用组合物的方法,以及根据本文公开的任何制备方法或本领域已知的其他方法制备组合物的方法。另外,本发明包括根据用于制备本文公开的化合物和组合物的任何方法制备的组合物。
尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案,但对于本领域技术人员显而易见的是,这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解,本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围,并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。
Claims (184)
1.一种将包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的方法,该方法包括:
(a)使容纳在装置的处理室内的所述组合物与***的***接触;以及
(b)将正压力施加至所述组合物。
2.如权利要求1所述的方法,其中迫使所述组合物进入1至5个乳腺导管,优选地进入4至8个乳腺导管,更优选地进入7至11个乳腺导管。
3.如权利要求1所述的方法,其中所述个体患有乳腺病症。
4.如权利要求3所述的方法,其中所述乳腺病症为增生性乳腺疾病、乳腺癌或乳腺密度增大。
5.如权利要求3所述的方法,其中所述增生性乳腺疾病为非典型导管增生或非典型小叶增生。
6.如权利要求4所述的方法,其中所述乳腺癌为导管原位癌、小叶原位癌、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌或炎性乳腺癌。
7.如权利要求4所述的方法,其中所述乳腺癌为ER+乳腺癌、HER2+乳腺癌或三阴性乳腺癌。
8.如权利要求4所述的方法,其中所述乳腺癌为腺样囊性(或腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、***状癌、小管癌、化生性癌或微***状癌。
9.如权利要求1所述的方法,其中所述个体是他莫昔芬抗性的。
10.如权利要求1所述的方法,其中已预计所述个体具有(i)中度至高度的癌症复发风险或(ii)低度至中度的无疾病存活率。
11.如权利要求10所述的方法,其中所述中度或高度的癌症复发风险是由于细胞色素P450家族成员的表达减少或功能降低所致。
12.如权利要求11所述的方法,其中所述细胞色素P450家族成员为CYP2D6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2Cl9、CYP3A4或CYP3A5。
13.如权利要求1所述的方法,其中所述个体具有免疫抑制。
14.如权利要求1所述的方法,其中所述个体具有较高的肿瘤逃逸风险。
15.如权利要求1所述的方法,其中所述个体具有增加的IDO1、IDO2、TDO或其组合的活性或表达。
16.如权利要求1所述的方法,其中所述内昔芬为E-异构体、Z-异构体或其混合物。
17.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物包含浓度为所述组合物重量的0.01%至15%的内昔芬或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的方法,其中将所述包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物配制成水醇凝胶、水醇溶液、贴剂、乳膏、乳液、洗液、软膏、粉末、糊剂或油。
19.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物进一步包含至少一种治疗剂。
20.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物进一步包含多种治疗剂。
21.如权利要求19所述的方法,其中所述治疗剂选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟物药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝***抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、紫杉烷、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。
22.如权利要求19所述的方法,其中所述组合物进一步包含至少一种治疗剂,所述治疗剂选自:ado-曲妥珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多烯紫杉醇、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、艾立布林、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来曲唑、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、氨甲喋呤、米托蒽醌、紫杉醇、帕米膦酸二钠、培妥珠单抗、雷洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、endocoxifen、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、EM652、ERA-92、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨、丁酸、表柔比星、多柔比星及其组合。
23.如权利要求19所述的方法,其中所述治疗剂为色氨酸代谢抑制剂、犬尿氨酸耗竭剂、IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述治疗剂为IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。
25.如权利要求19所述的方法,其中所述治疗剂为PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂或其组合。
26.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物进一步包含至少一种ω-3脂肪酸、至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐或其组合。
27.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物包含(i)内昔芬或其药学上可接受的盐;(ii)至少一种ω-3脂肪酸;以及(iii)至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求27所述的方法,其中所述组合物包含浓度为所述组合物重量的10%至90%的ω-3脂肪酸。
29.如权利要求26所述的方法,其中所述ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。
30.如权利要求26所述的方法,其中所述ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。
31.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物进一步包含EPA和DHA的混合物。
32.如权利要求26所述的方法,所述维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25羟基维生素D3、25羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25羟基维生素D4、25羟基维生素D5、25羟基维生素D7、1-α-25羟基维生素D3、1-α-25羟基维生素D2、1-α-25羟基维生素D4、1,25二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。
33.如权利要求26所述的方法,其中所述维生素D化合物为胆钙化醇。
34.如权利要求26所述的方法,其中所述维生素D化合物具有在10IU至6000IU、优选100IU至4000IU、更优选200IU至2000IU、甚至更优选400IU至1000IU和更加优选10IU至200IU范围内的活性。
35.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物具有低粘度。
36.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物在25℃下具有小于10cp、5cp或1cp的粘度。
37.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物进一步包含溶解的二氧化碳。
38.如权利要求37所述的方法,其中通过所述二氧化碳随着所述组合物温度的升高从所述组合物中逸出而向所述组合物施加所述正压力。
39.如权利要求1所述的方法,其中在所述个体的***的第二周,使所述组合物与***的***接触。
40.如权利要求1所述的方法,其中使所述组合物与***的***接触至少6小时、8小时、10小时、12小时、18小时或24小时。
41.如权利要求1所述的方法,其进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前将局部麻醉剂施加于所述***。
42.如权利要求1所述的方法,其进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前清洁所述***。
43.如权利要求1所述的方法,其中所述装置进一步包含:尺寸设定为围绕***的第一开口,所述开口可操作地连接至所述处理室。
44.如权利要求1所述的方法,其中所述装置进一步包含:可操作地连接至所述处理室的第二开口,通过所述第二开口将所述组合物注入所述处理室中。
45.如权利要求1所述的方法,其中所述装置进一步包含可操作地连接至所述处理室的第三开口,通过所述第三开口将正压力施加至所述组合物。
46.如权利要求1所述的方法,其进一步包括将所述装置粘附至所述***。
47.如权利要求1所述的方法,其中所述装置进一步包含将所述装置粘附至所述***的粘合剂。
48.如权利要求47所述的方法,其中所述粘合剂为硅基皮肤粘合剂。
49.如权利要求1所述的方法,其进一步包括在移除所述装置之后在所述***上施加覆盖物。
50.如权利要求49所述的方法,其中所述覆盖物是防水的和/或气密的和/或不透明的。
51.如权利要求49所述的方法,其中所述覆盖物包含液体绷带。
52.如权利要求49所述的方法,其中所述覆盖物包含贴剂。
53.如权利要求49所述的方法,其中所述覆盖物包含膜。
54.如权利要求49所述的方法,其中所述覆盖物包含闭塞剂。
55.如权利要求49所述的方法,其中所述覆盖物包含抗炎剂、抗氧化剂或防腐剂。
56.一种治疗乳腺病症的方法,该方法包括:
(a)使包含含有内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物的装置的处理室与个体***的***接触;以及
(b)将压力施加至所述组合物。
57.如权利要求56所述的方法,其中迫使所述组合物进入1至5个乳腺导管,优选地进入4至8个乳腺导管,更优选地进入7至11个乳腺导管。
58.如权利要求56所述的方法,其中所述乳腺病症为增生性乳腺疾病、乳腺癌或乳腺密度增大。
59.如权利要求56所述的方法,其中所述增生性乳腺疾病为非典型导管增生或非典型小叶增生。
60.如权利要求58所述的方法,其中所述乳腺癌为导管原位癌、小叶原位癌、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌或炎性乳腺癌。
61.如权利要求58所述的方法,其中所述乳腺癌为ER+乳腺癌、HER2+乳腺癌或三阴性乳腺癌。
62.如权利要求58所述的方法,其中所述乳腺癌为腺样囊性(或腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、***状癌、小管癌、化生性癌或微***状癌。
63.如权利要求56所述的方法,其中所述个体是他莫昔芬抗性的。
64.如权利要求56所述的方法,其中已预计所述个体具有(i)中度至高度的癌症复发风险或(ii)低度至中度的无疾病存活率。
65.如权利要求66所述的方法,其中所述中度或高度的癌症复发风险是由于细胞色素P450家族成员的表达减少或功能降低所致。
66.如权利要求65所述的方法,其中所述细胞色素P450家族成员为CYP2D6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2Cl9、CYP3A4或CYP3A5。
67.如权利要求56所述的方法,其中所述个体具有免疫抑制。
68.如权利要求56所述的方法,其中所述个体具有较高的肿瘤逃逸风险。
69.如权利要求56所述的方法,其中所述个体具有增加的IDO1、IDO2、TDO或其组合的活性或表达。
70.如权利要求56所述的方法,其中所述内昔芬为E-异构体、Z-异构体或其混合物。
71.如权利要求56所述的方法,其中所述组合物包含浓度为所述组合物重量的0.01%至15%的内昔芬或其药学上可接受的盐。
72.如权利要求56所述的方法,其中将所述包含内昔芬的组合物配制成水醇凝胶、水醇溶液、贴剂、乳膏、乳液、洗液、软膏、粉末、糊剂或油。
73.如权利要求56所述的方法,其中所述组合物进一步包含至少一种治疗剂。
74.如权利要求56所述的方法,其中所述组合物进一步包含多种治疗剂。
75.如权利要求73所述的方法,其中所述治疗剂选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟物药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝***抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、紫杉烷、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。
76.如权利要求73所述的方法,其中所述组合物进一步包含至少一种治疗剂,所述治疗剂选自:ado-曲妥珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多烯紫杉醇、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、艾立布林、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来曲唑、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、氨甲喋呤、米托蒽醌、紫杉醇、帕米膦酸二钠、培妥珠单抗、雷洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、endocoxifen、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、EM652、ERA-92、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨、丁酸、表柔比星、多柔比星及其组合。
77.如权利要求73所述的方法,其中所述治疗剂为色氨酸代谢抑制剂、犬尿氨酸耗竭剂、IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。
78.如权利要求77所述的方法,其中所述治疗剂为IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。
79.如权利要求73所述的方法,其中所述治疗剂为PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂或其组合。
80.如权利要求56所述的方法,其中所述组合物进一步包含至少一种ω-3脂肪酸、至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐或其组合。
81.如权利要求56所述的方法,其中所述组合物包含(i)内昔芬或其药学上可接受的盐;(ii)至少一种ω-3脂肪酸;以及(iii)至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐。
82.如权利要求80所述的方法,其中所述组合物包含浓度为所述组合物重量的10%至90%的ω-3脂肪酸。
83.如权利要求80所述的方法,其中所述ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。
84.如权利要求80所述的方法,其中所述ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。
85.如权利要求56所述的方法,其中所述组合物进一步包含EPA和DHA的混合物。
86.如权利要求80所述的方法,所述维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25羟基维生素D3、25羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25羟基维生素D4、25羟基维生素D5、25羟基维生素D7、1-α-25羟基维生素D3、1-α-25羟基维生素D2、1-α-25羟基维生素D4、1,25二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。
87.如权利要求80所述的方法,其中所述维生素D化合物为胆钙化醇。
88.如权利要求80所述的方法,其中所述维生素D化合物具有在10IU至6000IU、优选100IU至4000IU、更优选200IU至2000IU、甚至更优选400IU至1000IU和更加优选10IU至200IU范围内的活性。
89.如权利要求56所述的方法,其中所述组合物具有低粘度。
90.如权利要求56所述的方法,其中所述组合物在25℃下具有小于10cp、5cp或1cp的粘度。
91.如权利要求56所述的方法,其中所述组合物进一步包含溶解的二氧化碳。
92.如权利要求91所述的方法,其中通过所述二氧化碳随着所述组合物温度的升高从所述组合物中逸出而向所述组合物施加所述正压力。
93.如权利要求56所述的方法,其中在所述个体的***的第二周,使所述组合物与***的***接触。
94.如权利要求56所述的方法,其中使所述组合物与***的***接触至少6小时、8小时、10小时、12小时、18小时或24小时。
95.如权利要求56所述的方法,其进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前将局部麻醉剂施加于所述***。
96.如权利要求56所述的方法,其进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前清洁所述***。
97.如权利要求56所述的方法,其中所述装置进一步包含:
(a)尺寸设定为围绕***的第一开口,所述开口可操作地连接至所述处理室。
(b)可操作地连接至所述处理室的第二开口,通过所述第二开口将正压力施加至所述包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物。
98.如权利要求97所述的方法,其中所述装置进一步包含第三开口,通过所述第三开口将包含至少一种治疗剂的所述组合物注入所述处理室中。
99.如权利要求56所述的方法,其进一步包括将所述装置粘附至所述***。
100.如权利要求56所述的方法,其中所述装置进一步包含将所述装置粘附至所述***的粘合剂。
101.如权利要求56所述的方法,其进一步包括在移除所述装置之后在所述***上施加覆盖物。
102.如权利要求101所述的方法,其中所述覆盖物是防水的和/或气密的和/或不透明的。
103.如权利要求101所述的方法,其中所述覆盖物包含液体绷带。
104.如权利要求101所述的方法,其中所述覆盖物包含贴剂。
105.如权利要求101所述的方法,其中所述覆盖物包含膜。
106.如权利要求101所述的方法,其中所述覆盖物包含闭塞剂。
107.如权利要求101所述的方法,其中所述覆盖物包含抗炎剂、抗氧化剂或防腐剂。
108.一种用于治疗个体乳腺病症的组合物,该组合物包含(a)内昔芬或其药学上可接受的盐,以及(b)溶解的气体。
109.如权利要求108所述的组合物,其中所述溶解的气体为二氧化碳。
110.如权利要求108所述的组合物,其中所述个体患有乳腺病症。
111.如权利要求110所述的组合物,其中所述乳腺病症为增生性乳腺疾病、乳腺癌或乳腺密度增大。
112.如权利要求111所述的组合物,其中所述增生性乳腺疾病为非典型导管增生或非典型小叶增生。
113.如权利要求111所述的组合物,其中所述乳腺癌为导管原位癌、小叶原位癌、侵袭性(或浸润性)导管癌、侵袭性(或浸润性)小叶癌或炎性乳腺癌。
114.如权利要求111所述的组合物,其中所述乳腺癌为ER+乳腺癌、HER2+乳腺癌或三阴性乳腺癌。
115.如权利要求111所述的组合物,其中所述乳腺癌为腺样囊性(或腺囊性)癌、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、***状癌、小管癌、化生性癌或微***状癌。
116.如权利要求108所述的组合物,其中所述个体是他莫昔芬抗性的。
117.如权利要求108所述的组合物,其中已预计所述个体具有(i)中度至高度的癌症复发风险或(ii)低度至中度的无疾病存活率。
118.如权利要求117所述的组合物,其中所述中度至高度的癌症复发风险或(ii)低度至中度的无疾病存活率是由于:
(a)细胞色素P450家族成员的表达减少或功能降低;或者
(b)IDO1、IDO2、TDO或其组合的表达增加或活性增加。
119.如权利要求118所述的组合物,其中所述细胞色素P450家族成员为CYP2D6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4或CYP3A5。
120.如权利要求108所述的组合物,其中所述个体具有免疫抑制。
121.如权利要求108所述的组合物,其中所述个体具有较高的肿瘤逃逸风险。
122.如权利要求108所述的组合物,其中所述个体具有增加的IDO1、IDO2、TDO或其组合的活性或表达。
123.如权利要求108所述的组合物,其中所述内昔芬为E-异构体、Z-异构体或其混合物。
124.如权利要求108所述的组合物,其中所述组合物包含浓度为所述组合物重量的0.01%至15%的内昔芬或其药学上可接受的盐。
125.如权利要求108所述的组合物,其中将所述包含内昔芬的组合物配制成水醇凝胶、水醇溶液、贴剂、乳膏、乳液、洗液、软膏、粉末、糊剂或油。
126.如权利要求108所述的组合物,其中所述组合物进一步包含至少一种治疗剂。
127.如权利要求108所述的组合物,其中所述组合物进一步包含多种治疗剂。
128.如权利要求126所述的组合物,其中所述治疗剂选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟物药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝***抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、紫杉烷、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。
129.如权利要求126所述的组合物,其中所述组合物进一步包含至少一种治疗剂,所述治疗剂选自:ado-曲妥珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多烯紫杉醇、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、艾立布林、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来曲唑、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、氨甲喋呤、米托蒽醌、紫杉醇、帕米膦酸二钠、培妥珠单抗、雷洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、endocoxifen、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、EM652、ERA-92、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨、丁酸、表柔比星、多柔比星及其组合。
130.如权利要求126所述的组合物,其中所述治疗剂为色氨酸代谢抑制剂、犬尿氨酸耗竭剂、IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。
131.如权利要求126所述的组合物,其中所述治疗剂为IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。
132.如权利要求126所述的组合物,其中所述治疗剂为PD-Ll抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂或其组合。
133.如权利要求108所述的组合物,其中所述组合物进一步包含至少一种ω-3脂肪酸、至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐或其组合。
134.如权利要求108所述的组合物,其中所述组合物包含(i)内昔芬或其药学上可接受的盐;(ii)至少一种ω-3脂肪酸;以及(iii)至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐。
135.如权利要求133所述的组合物,其中所述组合物包含浓度为所述组合物重量的10%至90%的ω-3脂肪酸。
136.如权利要求133所述的组合物,其中所述ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。
137.如权利要求133所述的组合物,其中所述组合物包含EPA和DHA的混合物。
138.如权利要求133所述的组合物,其中所述ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。
139.如权利要求133所述的组合物,所述维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25羟基维生素D3、25羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25羟基维生素D4、25羟基维生素D5、25羟基维生素D7、1-α-25羟基维生素D3、1-α-25羟基维生素D2、1-α-25羟基维生素D4、1,25二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。
140.如权利要求133所述的组合物,其中所述维生素D化合物为胆钙化醇。
141.如权利要求133所述的组合物,其中所述维生素D化合物具有在10IU至6000IU、优选100IU至4000IU、更优选200IU至2000IU、甚至更优选400IU至1000IU和更加优选10IU至200IU范围内的活性。
142.如权利要求108所述的组合物,其中所述组合物具有低粘度。
143.如权利要求107所述的组合物,其中所述组合物在25℃下具有小于10cp、5cp或1cp的粘度。
144.如权利要求108所述的组合物,其中所述组合物进一步包含溶解的二氧化碳。
145.如权利要求144所述的组合物,其中通过所述二氧化碳随着所述组合物温度的升高从所述组合物中逸出而向所述组合物施加所述正压力。
146.如权利要求108所述的组合物,其中在所述个体的***的第二周,使所述组合物与***的***接触。
147.如权利要求108所述的组合物,其中使所述组合物与***的***接触至少6小时、8小时、10小时、12小时、18小时或24小时。
148.一种用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的装置,该装置包含:
(a)处理室;
(b)尺寸设定为围绕***的第一开口,所述开口可操作地连接至所述处理室;以及
(c)包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物。
149.如权利要求148所述的装置,其中所述包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物被容纳在所述处理室内。
150.如权利要求148所述的装置,其进一步包含可操作地连接至所述处理室的第二开口,通过所述第二开口将所述组合物注入所述处理室中。
151.如权利要求150所述的装置,其进一步包含可操作地连接至所述处理室的第三开口,通过所述第三开口将正压力施加至所述组合物。
152.如权利要求148所述的装置,其中所述内昔芬为E-异构体、Z-异构体或其混合物。
153.如权利要求148所述的装置,其中所述组合物包含浓度为所述组合物重量的0.01%至15%的内昔芬或其药学上可接受的盐。
154.如权利要求148所述的装置,其中将所述包含内昔芬的组合物配制成水醇凝胶、水醇溶液、贴剂、乳膏、乳液、洗液、软膏、粉末、糊剂或油。
155.如权利要求148所述的装置,其中所述组合物进一步包含至少一种治疗剂。
156.如权利要求148所述的装置,其中所述组合物进一步包含多种治疗剂。
157.如权利要求155所述的装置,其中所述治疗剂选自烷化剂、抗肿瘤药、抗模拟物药、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝***抑制剂、皮质类固醇、分化剂、抗癌抗体、免疫治疗剂、蒽环类药物、铂、长春花生物碱、喜树碱、紫杉烷、激素、1-α-羟化酶抑制剂、24-羟化酶抑制剂或其组合。
158.如权利要求155所述的装置,其中所述组合物进一步包含至少一种治疗剂,所述治疗剂选自:ado-曲妥珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多烯紫杉醇、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、艾立布林、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来曲唑、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、氨甲喋呤、米托蒽醌、紫杉醇、帕米膦酸二钠、培妥珠单抗、雷洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、endocoxifen、拉索昔芬、雷洛昔芬、苯并噻吩、巴多昔芬、阿佐昔芬、米普昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、EM652、ERA-92、托瑞米芬、曲妥珠单抗、长春瑞滨、丁酸、表柔比星、多柔比星及其组合。
159.如权利要求155所述的装置,其中所述治疗剂为色氨酸代谢抑制剂、犬尿氨酸耗竭剂、IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。
160.如权利要求155所述的装置,其中所述治疗剂为IDO1、IDO2、TDO或其组合的抑制剂。
161.如权利要求155所述的装置,其中所述治疗剂为PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂或其组合。
162.如权利要求155所述的装置,其中所述组合物进一步包含至少一种ω-3脂肪酸、至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐或其组合。
163.如权利要求155所述的装置,其中所述组合物包含(i)内昔芬或其药学上可接受的盐;(ii)至少一种ω-3脂肪酸;以及(iii)至少一种维生素D化合物或其药学上可接受的盐。
164.如权利要求163所述的装置,其中所述组合物包含浓度为所述组合物重量的10%至90%的ω-3脂肪酸。
165.如权利要求161所述的装置,其中所述ω-3脂肪酸选自EPA、DHA、ALA、HTA、SDA、ETE、ETA、EPA、HPA、DPA、鰶鱼酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、尼生酸及其组合。
166.如权利要求162所述的装置,其中所述组合物包含EPA和DHA的混合物。
167.如权利要求162所述的装置,其中所述ω-3脂肪酸为甘油三酯或磷脂。
168.如权利要求162所述的装置,所述维生素D化合物选自钙化醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D代谢物、25羟基维生素D3、25羟基维生素D2、25(OH)D、1,25(OH)(2)D、25羟基维生素D4、25羟基维生素D5、25羟基维生素D7、1-α-25羟基维生素D3、1-α-25羟基维生素D2、1-α-25羟基维生素D4、1,25二羟基-19-去甲-维生素D2、1-α羟基维生素D3、维生素D类似物及其组合。
169.如权利要求162所述的装置,其中所述维生素D化合物为胆钙化醇。
170.如权利要求162所述的装置,其中所述维生素D化合物具有在10IU至6000IU、优选100IU至4000IU、更优选200IU至2000IU、甚至更优选400IU至1000IU和更加优选10IU至200IU范围内的活性。
171.如权利要求148所述的装置,其中所述组合物具有低粘度。
172.如权利要求148所述的装置,其中所述组合物在25℃下具有小于10cp、5cp或1cp的粘度。
173.如权利要求148所述的装置,其中所述组合物进一步包含溶解的二氧化碳。
174.如权利要求173所述的装置,其中通过所述二氧化碳随着所述组合物温度的升高从所述组合物中逸出而向所述组合物施加所述正压力。
175.如权利要求148所述的装置,其中在所述个体的***的第二周,使所述组合物与***的***接触。
176.如权利要求148所述的装置,其中使所述组合物与***的***接触至少6小时、8小时、10小时、12小时、18小时或24小时。
177.如权利要求148所述的装置,其进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前将局部麻醉剂施加于所述***。
178.如权利要求148所述的装置,其进一步包括在使所述组合物与所述***接触之前清洁所述***。
179.如权利要求148所述的装置,其进一步包括将所述装置粘附至所述***。
180.如权利要求148所述的装置,其中所述装置进一步包含将所述装置粘附至所述***的粘合剂。
181.一种用于将组合物递送至有需要的个体的乳腺导管的试剂盒,该试剂盒包含:用于将组合物递送至所述个体的乳腺导管的装置;包含内昔芬或其药学上可接受的盐的组合物;以及所述装置和所述组合物的使用说明。
182.如权利要求181所述的试剂盒,其中所述装置进一步包含含有所述组合物的处理室。
183.如权利要求181所述的试剂盒,其中所述组合物进一步包含至少一种治疗剂。
184.如权利要求181所述的试剂盒,其中所述组合物进一步包含多种治疗剂。
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