CN108021787A - 一种根据基元反应拓扑结构构建动态代谢网络的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种动态代谢网络构建方法，其包括步骤(a)对于欲构建的动态代谢网络，找出所有的孤立反应和调控反应，确定每一个孤立反应中冗余的基元反应速率常数数目；(b)通过体外实验测定或从现有的酶学数据库获得所有孤立反应和调控反应的米氏动力学参数；(c/d)每一个孤立反应和调控反应中，计算出所有其余的基元反应速率常数的绝对值和/或相对值；(e)利用步骤(c)和(d)获得的基元反应速率常数，通过计算机构建基元反应拓扑结构型动态代谢网络。本发明方法无需逐一推导米氏动力学类速率方程解析式，在有热力学平衡常数的前提下，获得调控反应所涉及的基元反应速率常数比较简单，适合于计算机构建大型代谢网络。

Description

一种根据基元反应拓扑结构构建动态代谢网络的方法
技术领域
本发明属于酶反应动力学领域，具体涉及一种根据基元反应拓扑结构构建动态代谢网络的方法。
背景技术
已有的描述代谢网络的模型主要分为两种：1)基于网络拓扑结构的化学计量学的模型(O'Brien,E.J.et al.,Cell,2015:161,971-987；Schuster et al.,NatureBiotechnology,2000:18,326-332)；2)引入代谢物浓度，酶量以及代谢调节作用的动态代谢网络模型(Khodayari,A.et al.,Metabolic Engineering.2014,25:50-62)。前者只涉及代谢流(即反应速度)，方法简单，但信息有限；后者比较全面，但是得到模型参数是个巨大的挑战。
关于动态代谢网络模型，相对于经验或半经验速率方程，只有米氏动力学类速率方程是理论性动力学形式。米氏动力学速率方程的获得需要，(a)对酶中间复合物进行稳态假设或对某个基元反应作快速平衡假设，(b)利用基元反应的质量作用定律，对基元反应参数进行整合，获得代谢物浓度和参数的解析式，进而获得系列速率方程，经典的米氏方程就是典型的例子。米氏动力学类的参数(如kcat,KmS,Kmp等)可以通过体外实验反应速率测定得到，而基元反应速率常数(ki)则一般不能。一些专业的酶学数据(如BRENDA，SABIO-RK等)也对几十年实验测定的米氏动力学类参数做了整理和收录。利用米氏动力学类速率方程构建动态网络，对于单个酶反应这样的处理并不十分困难，但是代谢网络中的反应经常会引入效应物与酶之间的相互作用(例如调控反应)，这个过程越来越复杂(有时根本就不存在解析式)，且不容易计算机自动处理。
发明内容
本发明的目的在于提出一种新的根据基元反应拓扑结构构建代谢网络的方法，可以通过单个体外反应(即孤立反应)速率实验确定代谢网络中所有酶反应涉及到的基元反应速率常数，以克服基元反应速率常数过多且无法完全实验测定的问题。
基元反应拓扑结构只有质量作用定律一种形式，只要网络结构和内部调节性作用合适并有其动力学参数，整个网络的构建过程可以完全由机器来完成，从而为构建大型的动态代谢网络提供新的方法。
本发明的动态代谢网络构建方法，包括以下步骤：
(a)对于欲构建的动态代谢网络，找出所有的孤立反应和调控反应及涉及的米氏动力学参数和基元反应速率常数，确定每一个孤立反应和调控反应的独立动力学参数数目，进而确定每一个孤立反应中冗余的基元反应速率常数数目；其中，每一个孤立反应和调控反应中冗余的基元反应速率常数数目分别为其涉及的基元反应速率常数总数与独立动力学参数数目之差；
(b)通过体外实验测定或从现有的酶学数据库获得所有孤立反应和调控反应的米氏动力学参数；
(c)每一个孤立反应中，利用步骤(b)获得的米氏动力学参数，对冗余的基元反应速率常数赋值或者定为固定常数，结合米氏动力学参数和基元反应速率常数之间的关系，计算出孤立反应涉及的其余所有的基元反应速率常数的绝对值或者相对值；
(d)每一个调控反应中，利用步骤(b)获得的米氏动力学参数，对冗余的基元反应速率常数赋值或者定为固定常数，结合米氏动力学参数和基元反应速率常数之间的关系，计算出调控反应涉及的其余所有的基元反应速率常数的相对值；
(e)利用步骤(c)和(d)获得的基元反应速率常数，通过计算机构建基元反应拓扑结构型动态代谢网络。
步骤(e)中，基元反应拓扑结构型动态代谢网络包括每一个代谢物和酶的复合物的基元反应速率公式以及酶量约束条件。作为一种通用的方法，基元反应拓扑动力学构建代谢网络需要对每一个代谢物(包括底物和产物)和酶的复合物写下基元反应速率公式，并使用酶量约束条件消去所有自由酶浓度，然后利用软件(例如MATLAB的odefun功能)，即可获得所有代谢物浓度的动态曲线。
下面以下列式A所示的演示型代谢网络(该网络无法自发达到代谢稳态，所以是非真实的)为例说明本发明的基元反应拓扑结构型动态代谢网络的构建，式B所示为该演示型代谢网络的分步基元反应。
其中涉及2个酶(酶量浓度分别为e0，1和e0，2)，包括2个孤立反应(即单底物单产物可逆反应v1和双底物双产物不可逆反应v2)和2个调控反应(即v3和v4)。这个网络共有6个“代谢物”(即S1，S2，S3，P1，P2，P3)，6个酶的复合物(即E1S1，E1P2，E2S2，E2P1，E2P3和E2S2S3)，和2个自由酶(即E1和E2)。酶量e0，1和e0，2为约束条件，可用来消除2个自由酶浓度(E1)和(E2)。
对于上述演示型代谢网络，基元反应拓扑动力学(方程(1))由以下12个常微分方程构成(常微分方程数为代谢物和酶复合物数量之和)：
以下2个约束关系可用来消除方程(1)中的自由酶浓度(E1)和(E2)：
e0，1＝(E1)+(E1S1)+(E1P2) (2-1)
e0，2＝(E2)+(E2S2)+(E2P3)+(E2P1)+(E2S2S3) (2-2)
构建上述代谢网络，需要确定各基元反应速率常数，而本发明中，基元反应速率常数通过步骤(a)～(d)确定。
对比基元反应拓扑结构，以及以米氏动力学参数和基元反应速率常数为参数的米氏动力学速率方程解析式，其基元反应速率常数是完全相同的。我们可以通过体外实验测定或从现有的酶学数据库获得所有孤立反应和调控反应的独立米氏动力学参数，对冗余的基元反应速率常数赋值或者定为固定常数，再根据基元反应速率常数和独立米氏动力学参数之间的关系可计算出所有涉及孤立反应的基元反应速率常数的绝对值或者相对值，以及所有涉及调控反应的基元反应速率常数的相对值；然后结合基元反应拓扑动力学方程和质量守恒约束关系即可构建基元反应拓扑结构型动态代谢网络。
步骤(a)中，各孤立反应和调控反应有其对应的基元反应速率常数及数目，比如酶催化的单底物单产物不可逆反应有3个基元反应速率常数，酶催化的单底物单产物可逆反应有4个基元反应速率常数，酶催化的双底物双产物不可逆反应有6个基元反应速率常数，酶催化的双底物双产物可逆反应有8个基元反应速率常数，而调控反应有两个基元反应速率常数。
对于各孤立反应和调控反应，尽管所有的基元反应速率常数之间是相互独立的，但在解以所有的基元反应速率常数为参数的米氏动力学速率方程时，某些或个别的参数可以被视为常数，这一事实说明某些或个别的参数已经冗余。这是一类极为特殊的参数冗余，我们称其为冗余的动力学参数(Redundant kinetic parameter，缩写为RKP)，以下简称冗余参数。而其余特定数目的基元反应速率常数在求解时是相互独立的，这部分独立的基元反应速率常数又称为独立动力学参数(Independent Kinetic Parameter，IKP)。
同样的，以米氏动力学参数为参数的米氏动力学速率方程解析式中，也存在上述独立动力学参数和冗余参数之分。而且无论是以米氏动力学参数还是以基元反应速率常数为参数的米氏动力学速率方程解析式，其中的独立动力学参数数目是不变的，不随使用的参数类型变化而发生变化。
因此较佳的，步骤(a)中确定每一个孤立反应和调控反应的独立动力学参数数目的具体步骤为：先根据分别以米氏动力学参数和基元反应速率常数为参数的两种形式的米氏动力学速率方程解析式，以及米氏动力学速率方程解析式具有有限解的限制条件，通过数学模拟确定每一个孤立反应和调控反应中的独立动力学参数数目。
关于如何确定独立动力学参数数目，或者说如何确定冗余的基元反应速率常数及其数目，以下以酶催化的双底物双产物可逆反应(即Bi-Bi Ping Pong可逆反应)和酶催化的单底物单产物不可逆反应(即Uni-Uni不可逆反应)为例进行说明，同时进一步说明如何利用米氏动力学参数来求解基元反应速率常数。
1、Bi-Bi Ping Pong可逆反应
可由以下基元反应组(或者拓扑结构)来构成，
其中S1和S2为底物，P1和P2为产物，E和E′为自由酶，ES1和E′S2为酶的2个复合物，k1～k4和k-1～k-4为8个基元反应速率常数。
该反应一共有10个米氏动力学参数，统称为M-M参数，共有2类。第一类参数为催化常数kcat(如为可逆反应，则有和)和米氏常数Km(对于双底物双产物可逆反应，则有)。第二类参数由Cleland提出(Cleland,W.W.,Biochimica etBiophysica Acta 1963:67,104-137)，通常为酶的抑制常数Ki(对于双底物双产物可逆反应，则可能有)。米氏动力学速率方程解析式中，第一类参数必须全部使用，在第一类参数不够的情况下，才可使用第二类参数；第二类参数中有可能存在非独立参数。Bi-Bi Ping Pong可逆反应有6个第一类M-M参数(即
第二类共4个(通常是抑制常数)为，
作为孤立反应，Bi-Bi Ping Pong可逆反应的速率方程解析式v可以表达成为，
或者，
方程(4-1)和方程(4-2)都可以称为米氏动力学速率方程，但是方程(4-1)使用的参数为基元反应速率常数ki(即所有8个ki)，而方程(4-2)使用的参数为M-M参数[即第一类的 和第二类中的和(共8个)]。
这一反应只涉及8个相互独立的基元反应速率常数(即k1，k2，k3，k4，k5，k6，k7，k8，)，所以独立参数数目IKPN≤8。然而，方程(3-1)和(3-2)共定义了10个M-M参数(重新定义并简化为M1，M2，M3，M4，M5，M6，M7，M8，M9，M10)，所以这10个M-M参数之间一定存在至少两个约束关系，即至少有两个M-M参数不是独立的。由于方程(3-1)中的6个M-M参数必须被强制性地用作独立M-M参数，故IKPN≧6。据此，6≦IKPN≦8，共有3种可能(即IKPN＝6，＝7和＝8)。
作为代数学的公理，欲求解出n个未知量的方程组，需要n个独立且相容的方程。如果n个方程中至少有一个是不独立的，则方程组存在无数组的解。如果n个方程中至少有一对是不相容的，那么该方程组无解。如果方程组中的所有方程都是线性的，在有解的情况下，其解必是唯一的。即便方程组中有非线性方程，在无唯一解的前提下，也可能存在有物理意义的有限组解。
作为演示确定IKPN的第一步，我们先假设IKPN＝8。这样应有8个ki能被8个独立的Mi解出。例如由M1，M2，M3，M4，M5，M6，M7和M8构成方程组(5.1)，即
这样，未进入方程组的M9和M10则肯定不是独立的M-M参数，其与ki的关系式为，
M9＝f9(k1，k2，k3，k4，k5，k6，k7，k8)，M10＝f10(k1，k2，k3，k4，k5，k6，k7，k8) (5-2)
由于方程(3-1)中的6个Mi必须做为独立M-M参数，这样选择方程(5-2)中的任意2个Mi共有6种可能性(即)。视8个M-M参数为已知量，8个ki为未知量，所得解(如果存在)肯定具有以下形式，
使用方程(5.1)，2个不独立的米氏参数M9和M10可以表征为以下的形式，
利用MATLAB的solve函数求解，当n＝8时，以上8个方程无法获得唯一解或有限解。由此可知IKPN≠8。
作为演示确定IKPN的第二步，我们假设n＝7。选7个Mi作为已知量，再选7个ki作为未知量[剩余的ki(这里演示的是k8)作为一个常数]，利用7个方程组成的非线性方程组[即使用方程(3-1)中的6个Mi和方程(3-2)中的1个Mi]。
没有使用的3个Mi(即尝试的3个不独立M-M参数)及其与ki关系式为，
在方程组(7-1)中，M1，...M7和k1，...k7应为独立的模型参数，M8，M9和M10应为不独立的M-M参数。如果M8，M9和M10确实不独立，则方程(7-2)中的任意常数k8≡C必将消失(即以下的方程(7-4)]。与M8，M9和M10不同，k8独立于k1，...k7中的任何一个ki，所以不可能有类似方程(7-4)的参数依赖形式。在方程(7-1)有唯一或有限解的情况下，显然k8已不再是一个模型参数，而是一个完全独立于模型之外的任意常数。对于Bi-Bi Ping Pong反应，以上方程组(7-1)存在唯一解，说明IKPN＝7。这样的一组唯一解具有下述形式，
由于M1，M2，M3，M4，M5，M6，M7可以作为7个独立动力学参数，3个未出现在以上方程组中Mi则可完全且独立地被这7个Mi表示为以下形式，
对于Bi-Bi Ping Pong可逆反应方程，方程(7-4)的一种具体形式为，
尽管8个ki之间是相互独立的，但在解方程(7-1)时k8可以被视为常数的事实，说明k8已经冗余。这是一类极为特殊的参数冗余，我们称其为冗余的动力学参数(Redundantkinetic parameter，缩写为RKP)。
方程(7-1)的处理法证明，8个ki中有一个出现冗余(即出现RKP)。以k-4为RKP即(k-4≡C1)，其他ki可以由独立的米氏参数获得。对于Bi-Bi Ping Pong反应，其余7个ki可被确定为，
比如人为给定k-4≡C1＝10-6，使用实验测定得到的7个独立米氏参数(即 )，所有8个基元反应速率常数ki由此被确定为，
k-4＝10-6 (9-8)
2、Uni-Uni不可逆反应
基元反应式如下：
其中，S为底物、E为酶、ES为酶的复合物、P为产物；k1、k2和k3为基元反应动力学参数；米氏动力学参数包括米氏常数Km和催化常数kcat；k1、k2、k3和Km、kcat存在如下相关，
以v表示酶反应速率，eo表示酶E的总浓度，[S]表示底物S的浓度；在拟稳态假设下，计算得到如下基元反应动力学方程，
代入Km和kcat获得如下的米氏动力学方程，
通过模拟计算确定独立的米氏动力学参数的数目为2；那么独立的基元反应速率常数数目也为2，进而可知冗余的基元反应速率常数数目为1。
通过体外实验可测定米氏常数Km和催化常数kcat；由kcat＝k2直接解得独立的基元反应动力学参数k2；而k1和k—1中有一个为非独立的，而另一个为独立的，若以其中任一个作为非独立的基元反应速率常数赋予任意正值，再与k2一并代入到约束方程后求解得到另一个的基元反应动力学参数。
对于其他类型独立反应的米氏动力学参数和基元反应速率常数之间的关系，独立动力学参数数目，及如何通过米氏动力学参数求解基元反应速率常数，方法相同，在此不再赘述。
而对于调控反应，任何一个调控反应都有终端性的产物，在有代谢稳态的情况下，其反应通量必定为零，即达到热力学平衡，每一个调控反应的独立动力学参数数目为1，调控反应的热力学平衡常数即为米氏动力学参数。以式(B)中的调控反应为v3和v4为例，其基元反应式为：
对于E1和E2的调控反应，只要从数据库获得E1与P2，E2与P1结合的平衡常数 每个调控反应增加1个IKP数，这里的2个调控反应因此增加2个IKP数目。可以视k7和k8为2个IKP，这样k-7和k-8则成为2个RKPs(即冗余参数)。对于冗余的k-7和k-8任意赋值为：k-7＝C2，k-8＝C3，我们由此得到k7和k8的值为：k7＝C2Keq1，k8＝C3Keq2。例如，人为给定k-7≡C2＝10-6，k-8≡C3＝10-6，则所有涉及调控反应的4个基元反应速率常数ki由此被确定为，
k7＝10-6Keq1 (10-1)k-7＝10-6 (10-2)k8＝10-6Keq2 (10-3)k-8＝10-6 (10-4)
通过上述方法可求解得到的各个独立反应和调控反应的基元反应速率常数的绝对值和/或相对值后，结合基元反应拓扑动力学方程和质量守恒约束关系即可构建基元反应拓扑结构型动态代谢网络。
本发明的积极进步效果在于：本发明方法中确定冗余的基元反应速率常数及其数目后，这类特殊的基元反应速率常数可以赋值或定为固定常数，而其余的基元反应速率常数可以利用实验测得的米氏动力学参数，根据米式动力学类参数和基元反应速率常数的关系获得，无需逐一推导米氏动力学类速率方程解析式，在有热力学平衡常数的前提下，获得调控反应所涉及的基元反应速率常数比较简单，适合于计算机构建大型代谢网络。该方法可通过体外实验测得的米氏动力学参数，或者利用已有的数据库的信息，全面计算出基元反应动力学参数，不仅能够准确的定量描述代谢网络，而且便于计算机自动化操作，从而使得使用基元反应构建大型in silico代谢网络成为可能。
具体实施方式
实施例1
酶反应：6磷酸葡萄糖→6磷酸果糖，酶为磷酸葡萄糖异构酶，分子量M＝12000Da。
该反应为单底物单产物不可逆反应，基元反应式如下,
其中S表示6磷酸葡萄糖，E表示磷酸葡萄糖异构酶，P表示6磷酸果糖，EP表示酶复合物，k1、k2和k3为基元反应速率常数。
在拟稳态假设下，基元反应动力学方程为：
而底物单产物反应的经典的米氏方程为：
其中米氏动力学参数包括米氏常数Km和催化常数kcat。
k1、k2、k3和Km、kcat存在如下相关，
而通过实验可获取米氏常数Km和催化常数kcat，具体为：
对米氏方程取双倒数得：
取不同的底物浓度[S]1，[S]2，…，[S]n，可测定得到反应速率v1，v2…，和vn，以对作图得一直线，其直线与横轴截距从而得到Km；与纵轴截距从而得到Vmax。对于0.08g纯酶，25℃，pH＝7条件下测得Km＝60.25mM，Vmax＝10.60mMs-1，kcat＝1590s-1。
进一步结合可知：
k2＝kcat＝1590s-1，而k1和k-1中有一个为冗余参数，任选其一比如k1作为冗余参数，那么求解时k1可视为常数，于是可求得k-1＝Km*k1-k2，根据定义可给k1赋予任意正值，进而可求得k-1。作为结果，任何满足上述两个约束关系的k1和k-1(根据定义已知其应该大于零)，即动态解，都会使得该酶反应的速率发生相同的变化。而利用上述3个基元反应速率常数表征的反应速率与完全用真实值表示的反应速率完全相同。
可见上述所得的k2，以及k1和k-1的动态解可用于表征酶反应：6磷酸葡萄糖→6磷酸果糖。用同样的方法，相同类型或不同类型的其他反应也一一求解得到可表征对应反应的动态解，这些动态解可用于构建动态代谢网络，整个过程无需逐一推导米氏动力学类速率方程解析式。而且在有热力学平衡常数的前提下，获得调控反应所涉及的基元反应速率常数比较简单，适合于计算机构建大型代谢网络。

Claims (3)

1.一种根据基元反应拓扑结构构建动态代谢网络的方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)对于欲构建的动态代谢网络，找出所有的孤立反应和调控反应及涉及的米氏动力学参数和基元反应速率常数，确定每一个孤立反应和调控反应的独立动力学参数数目，进而确定每一个孤立反应中冗余的基元反应速率常数数目；其中，每一个孤立反应和调控反应中冗余的基元反应速率常数数目分别为其涉及的基元反应速率常数总数与独立动力学参数数目之差；
(b)通过体外实验测定或从现有的酶学数据库获得所有孤立反应和调控反应的米氏动力学参数；
(c)每一个孤立反应中，利用步骤(b)获得的米氏动力学参数，对冗余的基元反应速率常数赋值或者定为固定常数，结合米氏动力学参数和基元反应速率常数之间的关系，计算出孤立反应涉及的其余所有的基元反应速率常数的绝对值或者相对值；
(d)每一个调控反应中，利用步骤(b)获得的米氏动力学参数，对冗余的基元反应速率常数赋值或者定为固定常数，结合米氏动力学参数和基元反应速率常数之间的关系，计算出调控反应涉及的其余所有的基元反应速率常数的相对值；
(e)利用步骤(c)和(d)获得的基元反应速率常数，通过计算机构建基元反应拓扑结构型动态代谢网络。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中确定每一个孤立反应和调控反应的独立动力学参数数目的具体步骤为：先根据分别以米氏动力学参数和基元反应速率常数为参数的两种形式的米氏动力学速率方程解析式，以及米氏动力学速率方程解析式具有有限解的限制条件，通过数学模拟确定每一个孤立反应和调控反应中的独立动力学参数数目。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，基元反应拓扑结构型动态代谢网络包括每一个代谢物和酶的复合物的基元反应速率公式以及酶量约束条件。
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