CN108003163B - 用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其应用 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
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Abstract
本发明公开了一种用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其应用。该化合物为如式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其应用。
背景技术
肝癌，是全球性的难题。原发性肝癌分为肝细胞型肝癌(HCC)、胆管细胞型肝癌(CC)及混合型肝癌，其中HCC最为多见，约占85％～90％。尤其在中国，因为肝炎高发，肝癌更是长期位列我国癌症发病和死亡前十名。以2015年为例，我国肝癌新发病人数466万，死亡数422万，其发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第五位和第二位。引起肝癌的发病因素众多，包括肝炎病毒感染、慢性肝炎、酒精性肝病、黄曲霉毒素污染等等。在西方和日本，以酒精性肝病和丙型肝炎病毒(HCV)感染是主要诱因，在亚洲(包括中国)和非洲，则以乙型肝炎病毒(HBV)感染为主。肝癌的治疗根据分期而不同，生存期也有明显差异。依据巴塞罗那分期标准，早期肝癌患者通过消融、切除或肝移植等可能达到根治，因此生存期相对较长，而中晚期和终末期患者已经丧失了根治机会，以经导管动脉化学栓塞(TACE)等介入治疗、靶向药物治疗或最佳支持治疗为主，生存期相对较短。关于靶向药物治疗方面，目前FDA已批准索拉非尼用于晚期肝癌一线治疗、以及FDA批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后耐药或者不耐受的肝癌患者，但是据报道服用索拉非尼等的肝癌患者出现的不良反应较多，而且容易产生耐药。
为了达到更好的肝癌治疗效果，以更好的满足临床与市场的需求，因此临床上仍迫切需要开发出对肝癌细胞敏感性更好、毒性更小、更安全高效的肝癌靶向治疗药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有临床药物的缺陷，而提供了一种新型的用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其应用，该新型的化合物可用于癌症的治疗和/或预防，例如肝癌的治疗和/或预防。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
其中，所述R1为选自氢，-C1-10烷基，-C3-8环烷基，-C1-10烷基-C3-8环烷基，-芳基，-杂芳基，-C1-10烷基芳基，-C1-10烷基杂芳基，-C1-10烷基杂环基，-C2-10烯基，-C2-10炔基，-C2-10烯基-C3-8环烷基，-C2-10炔基-C3-8环烷基，-杂烷基，-杂烷基芳基，-杂烷基杂芳基，-杂烷基-杂环基，-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-杂芳烷基，-杂环基，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基杂芳基，-L-C1-10烷基杂环基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8环烷基，-L-C2-10炔基-C3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；
所述L为选自-O-，-(C＝O)-，-NH(C＝O)-，-C(＝O)O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-；
所述环A为选自以下任意一种：
所述R2为选自氢，卤素，-OH，-O(C1-10烷基)，-CF3，-OCF3，-NH2，-NO2，-CN，-N-(C1-10亚烷基)-OH，-C(＝O)NH2，-C(＝O)N(C1-10烷基)2，-C(＝O)NH(C1-10烷基)；
所述R3为选自氢，卤素，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-CN，芳基，杂芳基，C1-10烷基，C3-8环烷基，C1-10烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-10烷基，C3-8环烷基-C2-10烯基，C3-8环烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基杂芳基，C1-10烷基杂环基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基杂芳基，C2-10烯基杂烷基，C2-10烯基杂环基，C2-10烯基-C3-8环烷基，C2-10炔基-C3-8环烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基杂芳基，C2-10炔基杂烷基，C2-10炔基杂环基，C2-10炔基-C3-8环烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂环基-C2-10烯基，杂环基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-杂环基，杂芳基-C1-10烷基，杂芳基-C2-10烯基，杂芳基-C2-10炔基，杂芳基-C3-8环烷基，杂烷基，杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，-OH，-CF3，-OCF3，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个卤素，-OH，-CF3，-OCF3，-O-芳基；
根据本发明的实施例，优选所述R1为选自氢，-C1-10烷基，-C3-8环烷基，-C1-10烷基-C3-8环烷基，-L-C1-10烷基，-L-C3-8环烷基，或-L-C1-10烷基-C3-8环烷基，这些基团是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；
根据本发明的实施例，优选所述L为选自-O-，-(C＝O)-，-NH(C＝O)-，-C(＝O)O-；
根据本发明的实施例，优选所述R2为选自氢，卤素，-OH，-OCH3，
-NHCOCH3，-OC2H5，-OCH2CH2CH3，-OCH(CH3)2，-OC(CH3)3，-CF3，-OCF3，-NH2，-NO2，-CN，-NHCH2CH2-OH，-NHCH2CH2CH3，-NCH(CH3)2，-N(CH3)2，-N(C2H5)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)NHC2H5，-C(＝
O)NHCH2CH2CH3，-C(＝O)NCH(CH3)2，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)N(C2H5)2；
根据本发明的实施例，优选所述R3为选自氢，卤素，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-CN。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R3以及L、A的基团及其取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐。
根据本发明的实施例，本发明所述的式I所示化合物，为如下任一化合物：
本发明所述式I化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。
本发明所述的制备方法为：所述式I-A化合物与式I-B化合物进行偶联反应，从而得到所述式I化合物。所述偶联步骤通常通过使用例如钯催化剂包括但不限于四(三苯基膦)钯、Pd/C、或二(三苯基膦)二氯化钯来催化。所述偶联通常在合适碱存在下进行，所述碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三水合磷酸钾、无水磷酸钾。具体的，本发明所述合成路线如下：
其中，所述X为卤素(包括氯、溴、和碘)。
所述R1、R3以及A的基团及其取代基的选择，同本发明上述式I所示化合物对R1、R3以及A的基团及其取代基的选择的描述和定义。
本发明化合物也可按照本领域技术人员熟知的标准技术来分离和纯化。比如在纯化化合物时一种特别有用的技术是制备型液相色谱，它采用质谱作为检测从色谱柱中流出的纯化合物的手段。
制备型LC-MS是用于纯化小的有机分子、如本文所述化合物的标准有效方法。可以改变液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以使粗品更好地分离和提高MS对样品的检测。制备型梯度LC法的优化涉及改变柱子、挥发性洗脱剂及调节剂和梯度。这些方法在优化制备型LC-MS法领域中是众所周知的，采用它们来纯化化合物。这类方法在下述文献中有描述：RosentreterU，Huber U.；Optimal fraction collecting in preparative LC/MS；J CombChem.；2004；6(2)，159-64和Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，Development of a custom high-throughput preparative
liquidchromatography/mass spectrometer platform for the
preparativepurification and analytical analysis of compound
libraries；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9。
本发明所述式I所示化合物，其作为有效成分，并可加入制剂用载体或赋形剂等作为医药品添加剂而容许添加的添加剂以制成制剂。可以适当采用片剂、颗粒剂、胶囊剂、内服用液体制剂等适于从消化道吸收的形态的经口给药制剂，注射剂、栓剂和贴剂、糊剂等经皮吸収剂等非经口给药剂，和固体制剂，液体制剂，从流通性、保存性等出发在使用時需要将固体溶剂在适当溶剂中溶解等以往通常采用的形态任一种形态。另外，为了提高本化合物的生物利用度和稳定性，也可以采用包括微胶囊、微粉末化、包合等制剂技术的给药***。
本发明提供了一种药物组合物，其包括所述式I化合物、或其药学上可接受的盐，和药用辅料；所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
虽然本发明所述式I化合物可能单独施用活性化合物，但是优选作为药物组合物(例如制剂)的形式给出，所述组合物包含至少一种本发明的活性化合物和一种或多种可药用载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或者本领域技术人员熟知的其它材料以及任选的其它治疗或预防剂。因而，本发明还提供了如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如上所定义的活性化合物与一种或多种可药用载体、赋形剂、缓冲剂、助剂、稳定剂或如本文所述的其它材料混和。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。
本发明还提供了所述式I化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。当参考URL或其他标识或地址，应该理解这样的标识符可以改变，互联网上的特定信息可以发生变化，但通过搜索互联网可以找到同等的信息。所述参考证明了此类信息可获得并且公开传播。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式。
除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
根据本发明的实施例，本发明所述的吡唑并嘧啶类化合物制备方便、生产成本较低。
根据本发明的实施例，本发明所述的吡唑并嘧啶类化合物，具有抗肝癌活性，对人肝癌细胞株HepG2和Hep3b的生长具有很好的抑制作用。由此证明，本发明的式I所示化合物具有良好的抗肝癌活性，能用于制备治疗抗肝癌的药物。
根据本发明的实施例，本发明式I所示化合物的体内毒性均较低。
根据本发明的实施例，本发明所述的吡唑并嘧啶类化合物，可用于抑制在细胞中存在的蛋白激酶的活性，可用作治疗和/或预防癌症的激酶抑制剂药物中的用途，例如可用作治疗和/或预防肝癌的激酶抑制剂药物中的用途。
根据本发明化合物的大鼠口服生物利用度分析，本发明所述的化合物相比较于现有对照药物索拉非尼，具有更良好的药代动力学特征，作用更持久，口服生物利用度更高。
根据本发明的实施例，本发明所述的吡唑并嘧啶类化合物，其在心脏hERG实验中，对hERG通道没有明显的抑制作用，均表现出了良好的心脏安全性。
故而，本发明所述用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物可作为癌症的治疗药物，用于治疗和/或预防肝癌。本发明所述用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物，可用于制备成治疗和/或预防肝癌的药物。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐，制备式Ι所示化合物、或其药学上可接受的盐的方法和中间体，药物组合物，以及本发明的化合物在制备药物中的用途。
实施例1化合物I-1的制备
在氮气保护下，将式I-A1所示化合物(21.2g,0.1mol)，式I-B1所示化合物(77.9g,0.44mol)，四三苯基膦钯(4.6g,0.004mol)，碳酸钾(121g,0.88mol)，800毫升甲苯，600毫升乙醇，加入反应器中并搅拌均匀，缓慢升温至60～70℃反应，经薄层色谱(TLC)点板测试反应完全，然后降至20℃，加入1000毫升水，1000毫升二氯甲烷，搅拌，分液，甲苯层水洗2次，无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂，然后过硅胶柱，洗脱液减压浓缩至干，即固体粉末21.4克(收率69.4％)得到产物化合物I-1，纯度99.0％(高效液相)。
LC/MS：[M+H]+309。
实施例2化合物I-23的制备
在氮气保护下，将式I-A1所示化合物(21.2g,0.1mol)，式I-B23所示化合物(95.5g,0.44mol)，四三苯基膦钯(4.6g,0.004mol)，碳酸钾(121g,0.88mol)，800毫升甲苯，600毫升乙醇，加入反应器中并搅拌均匀，缓慢升温至60～70℃反应，经薄层色谱(TLC)点板测试反应完全，然后降至20℃，加入1000毫升水，1000毫升二氯甲烷，搅拌，分液，甲苯层水洗2次，无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂，然后过硅胶柱，洗脱液减压浓缩至干，即固体粉末25.1克(收率72.0％)得到产物化合物I-23，纯度99.2％(高效液相)。
LC/MS：[M+H]+349。
实施例3化合物I-25的制备
在氮气保护下，将式I-A25所示化合物(24.2g,0.1mol)，式I-B25所示化合物(96.8g,0.44mol)，四三苯基膦钯(4.6g,0.004mol)，碳酸钾(121g,0.88mol)，800毫升甲苯，600毫升乙醇，加入反应器中并搅拌均匀，缓慢升温至60～70℃反应，经薄层色谱(TLC)点板测试反应完全，然后降至20℃，加入1000毫升水，1000毫升二氯甲烷，搅拌，分液，甲苯层水洗2次，无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂，然后过硅胶柱，洗脱液减压浓缩至干，即固体粉末28.6克(收率74.9％)得到产物化合物I-25，纯度99.5％(高效液相)。
LC/MS：[M+H]+382。
实施例4～实施例25化合物I-2～I-22、I-24的制备
化合物I-2～I-22、I-24的制备方法，按照类似于实施例1或实施例2或实施例3的方式进行实验，但是使用的起始原料化合物各不相同。反应毕，分离产物，分别得到化合物I-2～I-22、I-24，产物经LC/MS进行验证。
化合物I-2(LC/MS：[M+H]+340)。
化合物I-3(LC/MS：[M+H]+335)。
化合物I-4(LC/MS：[M+H]+340)。
化合物I-5(LC/MS：[M+H]+307)。
化合物I-6(LC/MS：[M+H]+310)。
化合物I-7(LC/MS：[M+H]+337)。
化合物I-8(LC/MS：[M+H]+368)。
化合物I-9(LC/MS：[M+H]+335)。
化合物I-10(LC/MS：[M+H]+322)。
化合物I-11(LC/MS：[M+H]+325)。
化合物I-12(LC/MS：[M+H]+368)。
化合物I-13(LC/MS：[M+H]+309)。
化合物I-14(LC/MS：[M+H]+351)。
化合物I-15(LC/MS：[M+H]+360)。
化合物I-16(LC/MS：[M+H]+393)。
化合物I-17(LC/MS：[M+H]+350)。
化合物I-18(LC/MS：[M+H]+351)。
化合物I-19(LC/MS：[M+H]+352)。
化合物I-20(LC/MS：[M+H]+325)。
化合物I-21(LC/MS：[M+H]+349)。
化合物I-22(LC/MS：[M+H]+324)。
化合物I-24(LC/MS：[M+H]+351)。
实施例26：式1所示化合物的胶囊剂
1)处方：
2)制备工艺：将原料和各辅料分别过100目筛备用。将聚乙二醇6000式I-1所示化合物混合均匀，再将混合物倒入装有乳糖和羧甲基淀粉钠的容器中搅拌均匀，并将5％聚维酮K30的水溶液加入适量到容器中制成软材，14目筛制粒；50℃-60℃干燥至水分1.0-4.0％，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，送检测含量；根据检测结果确定胶囊填装范围，进行胶囊填装，检测合格后，包装，即得。
实验例27：采用MTT法评价式I所示化合物对人肝癌细胞株的生长抑制作用
抑制细胞增殖测定方法采用常用的MTT法，该测定方法可用于测定不同的本发明目标化合物对肝癌细胞增殖的抑制能力。将处于对数生长期的肿瘤细胞：人肝癌细胞株(HepG2)、人肝癌细胞株(Hep3b)(以下简称：肝癌(HepG2)、肝癌(Hep3b))用0.25％胰酶消化，然后用培养液(DMEM+10％FBS或者PRMI1640+10％FBS)将细胞稀释悬浮成单细胞悬液，调整细胞密度为2.0×104个/mL，每孔加入100μL接种于96孔板中，在37℃、饱和湿度、5％二氧化碳的培养箱中培养24h后，按实验设计分别加入0.1μM、1μM、5μM、10μM、20μM、30μM、50μM、100μM的式I-1～I-25所示化合物，每个浓度平行5个复孔，并分别设置实验组和对照组，继续孵育72h后，向每孔中加入10μL的MTT溶液(5mg/mL)，然后37℃下孵育4h，再向每孔中加入100μL细胞裂解液(10％SDS+0.1％NH4Cl)，避光孵育过夜。次日用酶标仪测定各孔在570nm处的吸光度(OD)值，参考波长650nm。根据吸光度值计算细胞生长抑制率：抑制率(100％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。以药物浓度为横坐标，细胞抑制率为纵坐标，绘制细胞生长抑制曲线。上述实验重复3次。用IBM SPSSTM Statistics20统计软件中的Probit模块，概率单位回归法，计算IC50值。
下表1显示了本发明式I-1～I-25所示化合物对2种肝癌细胞的IC50：
表1
注：表1中使用的等级如下：++++小于10nM；+++小于100nM；++小于1μM；+大于1μM。
由表1可以看出，本发明所述式I化合物对人肝癌细胞株HepG2和Hep3b的生长具有显著的抑制作用。由此证明，本发明的式I所示化合物具有良好的抗肝癌活性，能用于制备治疗抗肝癌的药物。
实施例28：本发明式I-1所示化合物的急性毒性实验
试验对象为昆明小白鼠(18-22g，雌雄各半)，试验前禁食12h，不禁水。将本发明式1所示化合物配制成不同浓度的注射液于紫外灯下照射15min待用。取小白鼠10只，以2只为一组(雌性各半)，分5组，选择剂量间距较大的一系列剂量，分别给各组老鼠注射不同浓度的本发明式1所示化合物的注射液，获得0％和100％致死量范围。正式实验选取各剂量组动物数为10只(雌雄各半)，体重和性别分层随机分配，完成动物分组和剂量计算后尾静脉注射给药。给药时先从中剂量组开始，以便能从最初的几组动物接受药物后的反应来判断两组的剂量是否合适，否则可随时进行调整，尽可能使动物的死亡率在50％上下，死亡率为0％或100％时，不能用于计算。给药后观察小白鼠活动改变情况和死亡数，连续观察3天。用加权机率单位(Bliss法)计算小白鼠的半致死量(LD50)及其95％可信限，结果见下表2。
表2：
| 化合物 | LD50(mg/kg) | 95％可信限 |
| 式1所示化合物 | 168.9 | 104.0-118.5 |
通过与卡氮芥(45.2mg/kg)、美法仑(32mg/kg)和喜树碱(57.3mg/kg)的体内毒性比较，上表数据表明式1所示化合物的体内毒性较低。
同理检测本发明式I-2～I-25的化合物，均得到了类似于式I-1化合物的结果，表明本发明式I所示化合物的体内毒性均较低。
实施例29本发明化合物的大鼠口服生物利用度分析
实验动物：雄性SD大鼠(体重250-320g)。
试验化合物是以溶液(2mL/kg)静脉内施用的：试验化合物溶于在22.5mM磷酸盐缓冲液，pH3中的10％N-甲基吡咯烷酮/18％中。应用留置插管历经24小时获取血样。然后给动物施用口服剂量的试验化合物悬浮液(5mL/kg)，所述的试验化合物悬浮于在纯水中的1％w/v羟乙基纤维素/0.25％v/v聚山梨酯80/0.05％v/v消泡剂中。通过留置插管历经24小时获取进一步的血样。通过离心获得血浆样品并且在分析前冷冻保存(-20℃)。
将在乙腈/甲醇(1：1，v/v)中的内标化合物(用于归一化)加入至血浆样品中，以沉淀蛋白质，并且在分析前将样品离心。通过注入并且在Javelin Betasil C18柱(20×2.1mm柱，流动相A：水/1M碳酸氢铵，2000：10v/v，流动相B：MeOH/1M碳酸氢铵，2000：10v/v)上快速梯度洗脱来分析上清液。洗脱的分析物是通过LC-MS-MS分析检测的，应用Sciex API 4000三重四极杆质谱仪。血浆中化合物的浓度是由相同条件下制备的标准来测定的。
通过将口服施用后血浆浓度时间曲线下面积除以静脉内施用后曲线下面积(在归一化施用的剂量后)获得口服生物利用度。结果是以相对于静脉内剂量的生物可利用分数(％F)表示的。本发明式I-1、I-2、I-5、I-10、I-14、I-15、I-20、I-23、I-24、I-25的化合物在上述分析中显示出％F值＞46％，而对照药索拉非尼显示出％F值为35％。这证实本发明所述的化合物相比较于现有药物，具有良好的药代动力学特征，作用更持久，口服生物利用度更高。
实施例30心脏hERG实验
利用手动膜片钳方法检测本发明所述的式I-1～I-25化合物对hERG钾离子通道的影响，结果表明本发明式I-1～I-25的供试品化合物，其在最高测试浓度(30μM)时，对hERG电流的抑制作用均未达到IC50，即IC50均>30μM，从而说明了在本试验的检测浓度范围内本发明式I-1～I-25所述的供试品化合物对hERG通道没有明显的抑制作用。25个供试品在本试验范围内均表现出良好的心脏安全性。阿米替林(Amitriptyline)是使用最为广泛的阻断hERG电流工具药物之一，故在本次研究中作为阳性对照品。在本次研究中，阳性对照品Amitriptyline对hERG电流抑制的IC50为3.11μM。这一结果与与文献报道的结果相符合(Blockade of the HERG human cardiac K+channel by the antidepressant drugamitriptyline.British Journal of Pharmacology.Jo,SH et al.,(2000).)。这表明本次试验的结果是可信的。
故而，本发明所述化合物可作为肝癌的治疗药物，用于治疗和/或预防肝癌。本发明所述的化合物可用于制备成治疗和/或预防肝癌的药物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (4)
1.一种吡唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的吡唑并嘧啶类化合物为如下任一化合物：
2.一种药物组合物，其包括如权利要求1所述的吡唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的吡唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的用量为治疗有效量。
4.如权利要求1所述的吡唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用，所述的癌症为肝癌。
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