CN107973830B - 一种新奥霉素的全合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学和有机合成技术领域，目的是提供一种化学全合成新奥霉素的方法，具体包括：以D‑半乳糖等为原料，首先通过8步反应得到化合物14，随后与尿嘧啶缩合得到化合物15，再通过4步反应得到化合物19，接着与化合物6进行缩合得到化合物20，最后依次脱除酯保护基，再脱除Cbz保护基得到天然产物新奥霉素。本发明是首次合成天然产物新奥霉素的方法。本发明具有产物纯度高、成本低和操作简单等优点。

Description

一种新奥霉素的全合成方法
技术领域
本发明属于药物化学和有机合成技术领域，具体涉及新奥霉素的化学合成方法。
背景技术
作为新型的农药，生物农药因其绿色环保和安全高效等特点在近几十年得到了快速的发展(Trends in Biotechnology 2012,30,250-258；Phil. Trans.R.Soc.B2011,366,1987-1998；Biosystems Engineering 2003,84, 119-125等)。其中，核苷类抗生素因其广泛的生物活性已引起了化学合成工作者的极大兴趣(J.Antibiot.1988,41,1711-1739；Pharm.Therap. 1991,52,269-286；Nat.Prod.Rep.2010,27,279-304；Trends inMicrobiology 2015,23,110-119等)。许多文献报道了一些核苷类抗生素在农作物保护方面良好的应用前景(Chem.Rev.1992,92,1745-1768； Chem.Rev.1995,95,1859-1876；Heterocycles2005,65,667-695；Pest Manag.Sci.2007,63,524-554等)。
新奥霉素(Xinaomycin)是一种多肽核苷类农用抗生素，由诺尔斯氏链霉菌xinao-4的发酵液中分离而得(CN200910060121)。作为广谱的核苷类农用抗生素，新奥霉素具有抗细菌、抗真菌和抗病毒活性。田间药效试验表明，4％的新奥霉素水剂对于防治烟草花叶病毒病具有很好的效果，且明显高于市售对照药剂20％吗胍·乙酸铜可湿性粉剂(Mod.Agrochem.2011,10,50-52)；对番茄花叶病毒病有较好的防治效果，且对番茄生长安全(J.Henan Agric.Sci.2013,42,86-88)；对水稻白叶枯病、青枯病和软腐病等细菌病害也具有防治效果。此外，新奥霉素表现出对油菜菌核病菌和小麦纹枯病菌较强的抑制活性，其抑菌效果与多抗霉素相当(Agrochemicals 2013,52,293-294)。
然而，通过微生物发酵所得的新奥霉素产率较低。为了提高新奥霉素的产率，一些关于新奥霉素生物合成基因簇的研究已经展开。虽然在诺尔斯氏链霉菌xinao-4基因操控***的研究中取得了一些进展，但是生物合成新奥霉素产率低的问题仍然没有解决(Int.J.Mol.Sci.2014,15, 12217-12230)。此外，由于新奥霉素的极性大，发酵液中含有大量氨基酸和糖类物质，成分复杂，同系物多，导致分离纯化有一定难度。因此，如何大量地获取纯度较高的新奥霉素就显得十分有意义。
化学全合成是获取大量的高纯度的天然产物的重要技术思路。但目前还没有新奥霉素全合成的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种化学全合成新奥霉素的方法，即是以D- 半乳糖等为原料，通过一系列反应实现了新奥霉素的化学全合成。
为实现上述发明目的，本发明合成了一种新的化学物质：化合物18，并利用化合物18进一步反应，合成新奥霉素。
化合物18，名称为：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-叠氮基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷，化学结构式为：
Figure BDA0001479137150000021
相应的，所述化合物18的制备方法，具体包括如下步骤：
1)、将2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-叠氮基-4’-去氧-α-D-葡萄糖尿苷，简称为：化合物16，与TEMPO一起加入CH3CN中，再加入醋酸碘苯，并反应完全，而后加入无水EtOH进行淬灭反应，浓缩得固体粗品，命名为：化合物17；
2)、所述化合物17溶于无水CH3OH，加入H2SO4，反应完全，再加入NaHCO3进行淬灭反应，浓缩；用乙酸乙酯萃取反应液，再干燥、过滤、减压浓缩，得化合物18。
优选的，所述的化合物18的制备方法中，所述化合物14的合成方法为：
1)、将化合物14与尿嘧啶在TMSOTf/BSA/乙腈条件下回流反应得到化合物15，化合物15在Et3N/CH3OH中水解得到化合物16；所述化合物14与15的命名分别为：化合物14：1,6-二-O-乙酰基-2,3-二-O-苯甲酰基-4-叠氮基-4-去氧-α-D-葡萄糖；化合物15：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’- 叠氮基-6’-O-乙酰基-4’-去氧-α-D-葡萄糖尿苷；
2)、所述化合物14的合成方法为：
将化合物13在H2SO4/AcOH/Ac2O条件下反应得到化合物14；所述化合物13的命名为：2,3-二-O-苯甲酰基-4-叠氮基-6-O-叔丁基二甲基硅基-4-去氧-α-D-葡萄糖甲苷；
3)、所述化合物13的合成方法为：化合物11在CH3ONa/CH3OH 中水解并随后在DMF中加入咪唑和TBSCl反应得到化合物12，化合物 12在吡啶中与BzCl反应得到化合物13；所述化合物11与12的命名分别为：化合物11：4-叠氮基-2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-去氧-α-D-葡萄糖甲苷，化合物12：4-叠氮基-6-O-叔丁基二甲基硅基-4-去氧-α-D-葡萄糖甲苷。
进一步的，利用化合物18合成的化合物19，名称为：2’,3’-二-O- 苯甲酰基-4’-氨基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷，化学结构式为：
Figure BDA0001479137150000031
相应的，所述的化合物19的制备方法为：将所述化合物18与 SnCl2·H2O、对甲基苯硫酚、CHCl3和Et3N反应，分离获得化合物19。
进一步的，利用化合物19合成的化合物20，名称为：(R)-2’,3’-二-O- 苯甲酰基-4’-(2”-(2”’-(N-甲基,N-Cbz)氨基)乙酰氨基-3”-羟基)丙酰胺基 -4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷，化学结构式为：
Figure BDA0001479137150000041
相应的，所述的化合物20的制备方法为：以所述化合物19、 (R)-2-[2’-(N-甲基,N-Cbz)氨基]乙酰氨基-3-羟基丙酸为原料，以HATU为缩合剂，以2,6-二甲基吡啶为碱，充分反应，经萃取、洗涤、干燥、过滤和浓缩后，分离获得化合物20。
进一步的，利用化合物20合成的化合物21，名称为： (R)-4’-(2”-(2”’-(N-甲基,N-Cbz)氨基)乙酰氨基-3”-羟基)丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸尿苷，化学结构式为：
Figure BDA0001479137150000042
相应的，所述的化合物21的制备方法为：将所述化合物20于0℃下在LiOH的甲醇水溶液中水解，浓缩并进行HPLC制备，得到化合物 21。
进一步的，利用所述化合物21合成新奥霉素的全合成方法为：将所述化合物21和含量为10％的Pd/C加入到EtOH和水中，在氢气的条件下室温反应完全，过滤和浓缩得到新奥霉素。
相应的，本发明所获得和利用到的全合成新奥霉素的中间体，都是新颖的具有独立的使用和保护价值，请求专利保护。
本发明的有益效果：
1、本发明是首次合成天然产物新奥霉素的方法，真正实现了其人工全合成；
2、本发明以廉价易得的D-半乳糖等为起始原料，具有成本低、操作简单、产物纯度极高的特点；
3、本发明的合成路线，可以在新奥霉素化学结构的多个位置同时进行多种修饰，为新奥霉素结构类似物的合成和开发新的高效低毒的生物农药奠定了基础。
附图说明
图1为新奥霉素全合成路线图；
图2为化合物18：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-叠氮基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷的核磁共振氢谱图；
图3为化合物18：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-叠氮基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷的核磁共振碳谱图；
图4为化合物19：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-氨基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷的核磁共振氢谱图；
图5为化合物19：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-氨基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷的核磁共振碳谱图；
图6为化合物20：(R)-2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-(2”-(2”’-(N-甲基,N-Cbz)氨基)乙酰氨基-3”-羟基)丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷的核磁共振氢谱图；
图7为化合物20：(R)-2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-(2”-(2”’-(N-甲基,N-Cbz)氨基)乙酰氨基-3”-羟基)丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷的核磁共振碳谱图；
图8为化合物21：(R)-4’-(2”-(2”’-(N-甲基,N-Cbz)氨基)乙酰氨基-3”- 羟基)丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸尿苷的核磁共振氢谱图；
图9为化合物21：(R)-4’-(2”-(2”’-(N-甲基,N-Cbz)氨基)乙酰氨基-3”- 羟基)丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸尿苷的核磁共振碳谱图；
图10为化合物22：(R)-4’-(2”-(2”’-(N-甲基)氨基)乙酰氨基-3”-羟基) 丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸尿苷(新奥霉素)的核磁共振氢谱图；
图11为化合物22：(R)-4’-(2”-(2”’-(N-甲基)氨基)乙酰氨基-3”-羟基) 丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸尿苷(新奥霉素)的核磁共振碳谱图；
图12为天然产物新奥霉素：(R)-4’-(2”-(2”’-(N-甲基)氨基)乙酰氨基 -3”-羟基)丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸尿苷(天然产物新奥霉素) 的核磁共振氢谱图；
图13为天然产物新奥霉素：(R)-4’-(2”-(2”’-(N-甲基)氨基)乙酰氨基 -3”-羟基)丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸尿苷(天然产物新奥霉素) 的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
因本发明涉及系列化学反应，为使本领域技术人员能够理解本发明的技术方案，故提供一例详细实施例。本领域技术人员应当明确，在本实施例基础上，适当调整合成原料、工艺方法和参数以达到相同目的，都在本发明保护范围内。
1、合成：D-丝氨酸甲酯盐酸盐(化合物2)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000061
因本发明涉及大量化合物及化学反应方程式，为更方便地进行说明和阐述，全文对合成步骤中的重要中间产物全部进行标号处理，标号方式为：化合物+数字，如本例所示，将D-丝氨酸甲酯盐酸盐简称为：化合物2；并在化学反应方程式中的化学结构式下方注明对应序号，如本例所示，在D-丝氨酸甲酯盐酸盐的结构式下方标明：2。
将二氯亚砜(18.68g,157.00mmol)在N2保护下缓慢滴加到冰盐浴冷却的无水CH3OH(30mL)中，滴加完以后，将反应液升至室温搅拌半小时。然后加入如上述反应方程式所述的化合物1(5.00g,47.58mmol)，室温下反应12小时，反应液由浑浊变澄清。浓缩反应液，并真空干燥后得白色固体：化合物2(7.10g,96％)。
化合物2属于现有原料，也可以直接采购。
2、合成：2-(N-甲基,N-Cbz)氨基乙酸(化合物4)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000071
将化合物3肌氨酸(3.00g,33.67mmol)加入到NaOH(3.24g,80.90 mmol)的水溶液中(100mL)，冰水浴下搅拌成均相。滴加CbzCl(6.89g, 40.39mmol)。室温下搅拌16小时后，TLC监测原料反应完全。用乙酸乙酯洗涤反应液(2×100mL)，水层用1M盐酸洗涤至pH为2，随后用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。合并的乙酸乙酯溶液用饱和NaCl溶液(100 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得无色油状物N-Cbz- 肌氨酸：化合物4(7.11g,94％)。
3、合成：(R)-2-[2’-(N-甲基,N-Cbz)氨基]乙酰氨基-3-羟基丙酸甲酯 (化合物5)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000072
将化合物4(6.00g,26.88mmol)溶于干燥DMF(80mL)中，随后依次加入HATU(18.33g,48.21mmol)和2,6-二甲基吡啶(10.14g,94.62 mmol)，并于室温下搅拌2小时。加入上述化合物2(5.80g,37.30mmol)，室温下继续搅拌14小时后，TLC监测原料反应完全。加入饱和NaCl 溶液(250mL)，用乙酸乙酯萃取反应液(3×200mL)。合并的乙酸乙酯溶液用饱和NaCl溶液(2×200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所得浓缩物经硅胶柱层析分离(CH2Cl2/MeOH，50:1)，得无色油状物：化合物5(6.45g,74％)。
4、合成：(R)-2-[2’-(N-甲基,N-Cbz)氨基]乙酰氨基-3-羟基丙酸(化合物6)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000081
将化合物5(3.80g,11.72mmol)溶于CH3OH(30mL)中，0℃下滴加 LiOH·H2O(639.3mg,15.24mmol)的水溶液(10mL)。搅拌1小时后， TLC监测原料反应完全。滴加1M盐酸调溶液至pH＝1。加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。合并的乙酸乙酯溶液用饱和NaCl溶液 (100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体：化合物6(2.76g,76％)。
5、合成：4-羟基-2,3,6-三-O-苯甲酰基-α-D-半乳糖甲苷(化合物9)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000082
将乙酰氯(7.5mL)滴加至冰水浴冷却的无水甲醇(350mL)中，滴加完以后，将反应液升至室温搅拌半小时。然后加入如上述反应方程式所述的化合物7：D-半乳糖(25.00g,0.14mol)，氮气保护下加热回流12 小时，反应液由浑浊变为澄清。将反应液冷却至室温，加入固体NaHCO3，调至pH＝8。过滤，浓缩滤液，用油泵抽干溶剂，得到粗产物：化合物8(34.3g)，并直接进行下一步反应。将化合物8(34.3g)溶于吡啶(300mL) 中，–20℃下冷却。滴加BzCl(68.39g,0.49mol)，并缓慢升至室温搅拌 18小时。滴加甲醇(50mL)淬灭反应。浓缩，加水(800mL)，用乙酸乙酯萃取反应液(3×500mL)。合并的乙酸乙酯溶液用1M盐酸洗涤至 pH＝2，再用饱和NaCl溶液(2×400mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所得浓缩物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，8:1)，得无色油状物：化合物9：4-羟基-2,3,6-三-O-苯甲酰基-α-D-半乳糖甲苷 (35.90g,51％,twosteps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10–7.97(m,6H), 7.64–7.37(m,9H),5.78(dd,J＝10.7,2.9Hz,1H),5.72(dd,J＝10.7,3.5 Hz,1H),5.24(d,J＝3.4Hz,1H),4.70(dd,J＝11.4,5.8Hz,1H),4.59(dd,J ＝11.4,6.9Hz,1H),4.43(d,J＝1.6Hz,1H),4.38(t,J＝6.3Hz,1H),3.47(s, 3H),2.84–2.50(br,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,166.1,165.8, 133.5,133.3,129.9,129.8,129.7,129.6,129.3,128.5,128.4,97.5,70.8, 68.9,68.2,67.7,63.4,55.5。
6、合成：4-叠氮基-2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-去氧-α-D-葡萄糖甲苷(化合物11)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000091
将化合物9(10.00g,19.74mmol)和吡啶(6.25g,78.96mmol)溶于 CH2Cl2(100mL)中，–10℃下滴加Tf2O(5.57g,19.74mmol)。–10℃下反应1.5小时后，TLC监测原料反应完全。反应液用1M盐酸洗涤至 pH＝2，再用水(2×100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品：化合物10，直接进行下一步反应。将化合物粗品溶于DMF(80 mL)中，加入NaN3(2.57g,39.48mmol)。室温下反应16小时后，TLC 监测原料反应完全。向反应液中加入饱和NaCl溶液(300mL)，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。合并的乙酸乙酯溶液用饱和NaCl溶液(2×200 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩。所得浓缩物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，12:1)，得无色油状物：化合物11：4-叠氮基 -2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-去氧-α-D-葡萄糖甲苷(7.87g,75％,twosteps)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.4Hz,2H),8.00(d,J＝7.4Hz,2H), 7.97(d,J＝7.4Hz,2H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.54–7.48(m,4H),7.38(q, J＝7.5Hz,4H),6.00(t,J＝9.9Hz,1H),5.20(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H), 5.17(d,J＝3.6Hz,1H),4.71(dd,J＝12.1,2.1Hz,1H),4.63(dd,J＝12.1, 4.7Hz,1H),4.09–4.03(m,1H),3.86(t,J＝10.1Hz,1H),3.44(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,160.0,165.6,133.5,133.4,130.0,129.9, 129.8,129.6,129.1,128.9,128.6,128.5,97.2,71.9,71.0,68.0,63.4,61.0, 55.7.
7、合成：4-叠氮基-6-O-叔丁基二甲基硅基-4-去氧-α-D-葡萄糖甲苷 (化合物12)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000101
将化合物11(20.00g,37.63mmol)溶于CH3OH(100mL)中，加入 CH3ONa(0.61g,11.29mmol)。室温下反应15小时后，TLC监测反应完全。浓缩，并抽真空至恒重，得粗品。将粗品溶于DMF(80mL)中，加入咪唑(7.69g,11mmol)，并于0℃下分批加入TBSCl(8.51g,56.44mmol)。缓慢升至室温反应16小时后，TLC监测反应完全。向反应液中加入饱和NaCl溶液(300mL)，用乙酸乙酯萃取(4×200mL)。合并的乙酸乙酯溶液用饱和NaCl溶液(2×200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所得浓缩物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯， 5:1-1:1)，得无色油状物：化合物12(7.90g,63％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ4.79(d,J＝3.8Hz,1H),3.84(d,J＝1.0Hz,2H),3.81(t,J＝9.3 Hz,1H),3.55(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H),3.51–3.46(m,2H),3.41(s,3H), 3.33–3.10(br,2H),0.93(s,9H),0.10(s,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ 99.2,73.4,72.5,70.8,62.5,61.5,55.3,25.9,18.4,-5.3,-5.4.
8、合成：2,3-二-O-苯甲酰基-4-叠氮基-6-O-叔丁基二甲基硅基-4-去氧-α-D-葡萄糖甲苷(化合物13)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000111
将化合物12(7.50g,22.49mmol)溶于吡啶(80mL)中，0℃下滴加BzCl(7.59g,53.98mmol)。室温反应16小时后，TLC监测反应完全。滴加甲醇(10mL)淬灭反应。浓缩，加水(200mL)，用二氯甲烷萃取反应液(3×200mL)。合并的二氯甲烷溶液用1M盐酸洗涤至pH＝2，饱和NaCl溶液(2×200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所得浓缩物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，20:1)，得无色油状物：化合物13(11.01g,90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–7.96 (m,4H),7.57–7.48(m,2H),7.44–7.36(m,4H),5.96(dd,J＝15.6,5.6Hz, 1H),5.20–5.14(m,2H),4.01–3.90(m,3H),3.76(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H), 3.42(s,3H),1.00(s,9H),0.18(s,3H),0.17(s,3H)；13CNMR(100MHz, CDCl3)δ166.0,165.7,133.4,133.3,130.0,129.9,129.8,129.3,129.1,128.4, 97.1,72.1,71.1,70.4,62.2,60.3,55.4,26.0,18.5,-5.2,-5.4.
9、合成：1,6-二-O-乙酰基-2,3-二-O-苯甲酰基-4-叠氮基-4-去氧-α-D- 葡萄糖(化合物14)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000112
将化合物13(10.00g,18.46mmol)加入AcOH(33mL)和Ac2O(67 mL)中，0℃下滴加H2SO4(2.0mL)。在0℃下反应2天后，TLC监测反应完全。将反应液倾入冰水(400mL)中，用二氯甲烷萃取(3×200 mL)。合并的二氯甲烷溶液用水(2×400mL)洗涤，饱和NaHCO3溶液洗涤至pH＝8，饱和NaCl溶液(2×300mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所得浓缩物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，3:1)，得白色固体：化合物14(5.41g,59％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03 (d,J＝7.6Hz,2H),7.92(d,J＝7.5Hz,2H),7.60–7.49(m,2H),7.46–7.36 (m,4H),6.54(d,J＝3.6Hz,1H),5.96(t,J＝10.0Hz,1H),5.42(dd,J＝ 10.2,3.6Hz,1H),4.48–4.36(m,2H),4.05(d,J＝10.3Hz,1H),3.94(t,J＝ 10.2Hz,1H),2.20(s,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,168.6, 165.6,165.4,133.7,133.6,129.8,128.7,128.5,89.3,70.8,70.4,70.1,62.5, 60.3,20.8.
10、合成：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-叠氮基-6’-O-乙酰基-4’-去氧-α-D- 葡萄糖尿苷(化合物15)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000121
将尿嘧啶(1.38g,12.33mmol)、BSA(7.53g,37.00mmol)加入到 CH3CN(40mL)中，室温下搅拌10分钟，反应液由浑浊变为澄清。加入化合物14(4.09g,8.22mmol)，随后加入TMSOTf(12.79g,57.55 mmol)。N2保护下加热回流16小时后，TLC监测反应完全。浓缩，加水(200mL)，用乙酸乙酯萃取反应液(3×200mL)。合并的乙酸乙酯溶液用饱和NaCl溶液(2×200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经CH3OH重结晶，得淡黄色固体：化合物15(3.58g, 79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz, 3H),7.77(d,J＝7.3Hz,2H),7.71–7.58(m,2H),7.55–7.42(m,4H),6.33(d, J＝9.1Hz,1H),6.05(t,J＝9.5Hz,1H),5.80–5.69(m,2H),4.41(d,J＝ 11.8Hz,1H),4.34–4.28(m,1H),4.26–4.13(m,2H),2.11(s,3H).
11、合成：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-叠氮基-4’-去氧-α-D-葡萄糖尿苷 (化合物16)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000131
将化合物15(3.14g,5.71mmol)溶于无水CH3OH(200mL)中，加入 Et3N(4.04g,40.00mmol)。室温反应48小时后，反应液由浑浊变为澄清， TLC监测反应完全。在40℃下浓缩反应液，得固体粗品。用***洗涤，得淡黄色固体：化合物16(2.47g,85％)。
12、合成：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-叠氮基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷(化合物18)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000132
将化合物16(1.20g,2.37mmol)、TEMPO(73.9mg,0.47mmol)加入到 CH3CN(15mL)和水(12mL)中。分批加入醋酸碘苯(1.90g,5.91 mmol)，室温下搅拌6小时后，TLC监测反应完全。加入无水EtOH(5mL) 淬灭反应，浓缩。所得粗品：化合物17，直接进行下一步反应。将上述粗品溶于无水CH3OH(20mL)中，加入H2SO4(0.4mL)。加热回流4小时后，TLC监测反应完全。加入NaHCO3淬灭反应，浓缩。加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取反应液(3×40mL)。合并的乙酸乙酯溶液用饱和NaCl 溶液(2×50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所得浓缩物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，1:1)，得白色固体：化合物18 (558.1mg,44％,twosteps)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H), 7.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H),7.60–7.46(m,3H), 7.45–7.34(m,4H),6.15(d,J＝9.5Hz,1H),5.90–5.74(m,2H),5.57(t,J＝ 9.5Hz,1H),4.30–4.13(m,2H),3.92(s,3H，OCH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.86,165.27,165.24,162.66,162.63,150.17,139.21,134.00, 133.84,130.19,130.01,129.87,128.59,128.44,128.34,127.62,103.88, 80.71,77.26,75.84,72.80,69.50,61.40,53.51.ESI-HRMS:m/zcalcdfor C25H22N5O9[M+H]+:536.1412；found:536.1419.
13、合成：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-氨基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷(化合物19)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000141
将SnCl2·H2O(295.0mg,1.31mmol)、对甲基苯硫酚(324.9mg,2.62 mmol)加入到CHCl3(5mL)中，室温下滴加Et3N(396.3mg,3.92mmol)。搅拌5分钟，加入化合物18(350.0mg,0.65mmol)。室温反应2小时后， TLC监测反应完全。加硅胶拌样，经硅胶柱层析分离(CH2Cl2/CH3OH， 40:1)，得白色固体：化合物19(288.1mg,86％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ11.39(s,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,2H), 7.75(d,J＝7.3Hz,2H),7.61(t,J＝7.4Hz,2H),7.46(q,J＝8.0Hz,4H), 6.17(d,J＝8.3Hz,1H),5.78–5.62(m,3H),4.50(d,J＝10.1Hz,1H),3.73 (s,3H),1.93–1.61(br,2H，NH2).13CNMR(101MHz,DMSO)δ168.71,165.95,165.03,163.09,150.81,141.46,134.37,133.94,129.74,129.55, 129.31,129.10,128.70,103.14,78.56,76.12,71.36,53.70,52.75,29.48. ESI-HRMS:m/zcalcdforC25H23N3O9[M+H]+:509.1434；found: 510.1514.
14、合成：(R)-2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-(2”-(2”’-(N-甲基,N-Cbz)氨基)乙酰氨基-3”-羟基)丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷(化合物20)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000151
将上述化合物6(200mg,0.65mmol)溶于干燥DMF(5mL)中，随后依次加入HATU(490.0mg,1.29mmol)和2,6-二甲基吡啶(172.5mg, 1.61mmol)，并于室温下搅拌2小时。再加入化合物19(164.1mg,0.32 mmol)，室温下继续搅拌14小时后，TLC监测原料反应完全。加入饱和 NaCl溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取反应液(3×30mL)。合并的乙酸乙酯溶液用饱和NaCl溶液(2×30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。所得浓缩物经硅胶柱层析分离(CH2Cl2/CH3OH，50:1)，得白色固体：化合物20(178.0mg,69％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.24(t,J＝7.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,4H),7.66–7.57(m,2H),7.50–7.41(m,4H), 7.39–7.26(m,5H),6.21(d,J＝8.5Hz,1H),5.89–5.77(m,2H),5.74(d,J＝ 8.1Hz,1H),5.08(s,1H),5.02(dd,J＝21.3,8.4Hz,1H),4.73–4.61(m,3H), 4.33–4.22(m,1H),3.99–3.80(m,2H),3.57(d,J＝16.9Hz,3H，O-CH3), 3.31–3.15(m,2H),2.84(d,J＝16.4Hz,3H，N-CH3).13CNMR(150MHz, D2O)δ170.72,168.49,167.54,165.75,164.93,163.10,156.42,156.11, 150.81,141.64,137.41,134.42,129.65,129.62,129.48,129.33,129.05, 128.87,128.66,128.26,127.85,127.57,103.16,75.24,73.27,71.26,66.73, 60.29,52.86,51.42,51.07,50.27,29.46,27.01.ESI-HRMS:m/zcalcdfor C39H40N5O14[M+H]+:802.2513；found:802.2586.
15、合成：(R)-4’-(2”-(2”’-(N-甲基,N-Cbz)氨基)乙酰氨基-3”-羟基) 丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸尿苷(化合物21)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000161
将化合物20(200mg,0.25mmol)溶于CH3OH(5mL)中，0℃下滴加 LiOH·H2O(41.9mg,1.00mmol)的水溶液(3mL)。在0℃下搅拌3小时后，TLC监测原料反应完全。滴加AcOH调溶液pH＝2。浓缩反应液并进行HPLC制备，得到白色固体：化合物21(43.3mg,30％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.40–7.16(m,5H),5.80(d,J＝7.6 Hz,1H),5.56–5.42(m,1H),5.17–4.90(m,2H),4.32(d,J＝34.1Hz,1H), 4.02–3.87(m,2H),3.85–3.74(m,2H),3.72–3.52(m,3H),2.95–2.74(m, 3H).13CNMR(150MHz,D2O)δ171.70,171.66,165.81,158.32,157.83, 151.85,141.81,136.14,128.78,128.41,127.72,103.15,82.33,73.51,71.22, 67.89,61.48,55.55,53.08,51.59,35.94.ESI-HRMS:m/z calcd for C24H30N5O12[M+H]+:580.1813；found:580.1885.
16、合成：(R)-4’-(2”-(2”’-(N-甲基)氨基)乙酰氨基-3”-羟基)丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸尿苷(新奥霉素)
化学反应方程式为：
Figure BDA0001479137150000162
将化合物21(25.0mg,0.0431mmol)、含量为10％的Pd/C(10.0mg)加入到EtOH(3mL)和水(3mL)中，在氢气的条件下室温反应15分钟后，TLC监测反应完全。过滤，浓缩，得白色固体：化合物22，即目标产物新奥霉素(19.2mg,100％)。[α]20 D+37.0(c0.74,H2O)；1HNMR(600MHz, D2O)δ7.81(d,J＝7.9Hz,1H),5.89(d,J＝7.9Hz,1H),5.57(s,1H),4.48 (t,J＝5.3Hz,1H),3.96(s,2H),3.83–3.77(m,3H),3.76–3.70(m,2H),2.64 (s,3H)；13CNMR(150MHz,D2O)δ174.0,171.4,168.1,166.4,152.3, 142.0,103.1,82.4,77.9,73.6,71.6,61.4,55.7,53.4,50.2,33.2；ESI-HRMS: m/zcalcdforC16H23N5NaO10[M+Na]+:468.1337；found:468.1324。

Claims (10)

1.化合物18，其特征在于：名称为：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-叠氮基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷，化学结构式为：
Figure FDA0001479137140000011
2.权利要求1所述化合物18的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
1)、将2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-叠氮基-4’-去氧-α-D-葡萄糖尿苷，简称为：化合物16，与TEMPO一起加入CH3CN中，再加入醋酸碘苯并反应完全，而后加入无水EtOH进行淬灭反应，浓缩得固体粗品，命名为：化合物17；
2)、所述化合物17溶于无水CH3OH，加入H2SO4，反应完全，再加入NaHCO3进行淬灭反应，浓缩；用乙酸乙酯萃取反应液，再干燥、过滤、减压浓缩，得化合物18。
3.根据权利要求2所述的化合物18的制备方法，其特征在于：所述化合物16的合成方法为：将化合物14与尿嘧啶在TMSOTf/BSA/乙腈条件下回流反应得到化合物15，化合物15在Et3N/CH3OH中水解得到化合物16；所述化合物14与15的命名分别为：化合物14：1,6-二-O-乙酰基-2,3-二-O-苯甲酰基-4-叠氮基-4-去氧-α-D-葡萄糖；化合物15：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-叠氮基-6’-O-乙酰基-4’-去氧-α-D-葡萄糖尿苷。
4.利用化合物18合成的化合物19，其特征在于：名称为：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-氨基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷，化学结构式为：
Figure FDA0001479137140000021
5.权利要求4所述的化合物19的制备方法，其特征在于：将所述化合物18与SnCl2·H2O、对甲基苯硫酚、CHCl3和Et3N反应，分离获得化合物19。
6.利用化合物19合成的化合物20，其特征在于：名称为：(R)-2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-(2”-(2”’-(N-甲基,N-Cbz)氨基)乙酰氨基-3”-羟基)丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷，化学结构式为：
Figure FDA0001479137140000022
7.权利要求6所述的化合物20的制备方法，其特征在于：以所述化合物19、(R)-2-[2’-(N-甲基,N-Cbz)氨基]乙酰氨基-3-羟基丙酸为原料，以HATU为缩合剂，以2,6-二甲基吡啶为碱，充分反应，经萃取、洗涤、干燥、过滤和浓缩后，分离获得化合物20。
8.利用化合物20合成的化合物21，其特征在于：名称为：(R)-4’-(2”-(2”’-(N-甲基,N-Cbz)氨基)乙酰氨基-3”-羟基)丙酰胺基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸尿苷，化学结构式为：
Figure FDA0001479137140000023
9.权利要求8所述的化合物21的制备方法，其特征在于：将所述化合物20于0℃下在LiOH的甲醇水溶液中水解，浓缩并进行HPLC制备，得到化合物21。
10.一种利用权利要求8所述化合物21合成新奥霉素的全合成方法，其特征在于：将所述化合物21和含量为10％的Pd/C加入到EtOH和水中，在氢气的条件下室温反应完全，过滤和浓缩得到新奥霉素。
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