CN107961215A - 一种左西替利嗪注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左西替利嗪注射新剂型,以及一种制备左西替利嗪注射剂的方法,以左西替利嗪、pH调节剂、渗透压调节剂等原料,制备得到了一种内容物稳定、杂质含量低、有效期长的盐酸西替利嗪注射剂,本发明制备得到的左西替利嗪注射剂安全、有效,可有效缓解和消除过敏反应,并且无不希望的溶血反应,填补了国内外此类技术空白。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种左西替利嗪注射剂。
背景技术
世界卫生组织已把过敏性疾病列为21世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。我国的过敏性疾病发病率几近40%,沿海城市发病率高于内陆地区,重工业城市高于轻工业城市。据统计,目前我国抗过敏药零售市场容量在12亿元左右,市场潜力巨大。抗组胺药物是临床中广泛使用的品种,主要用于人体免疫***变应性疾病的脱敏治疗,在荨麻疹及过敏性皮炎、过敏性鼻炎和过敏性哮喘的治疗中发挥着重要作用。
经过多年的开发,抗组胺药物的产品结构逐渐完善,随着产品的更新换代,已从第一代发展到第三代品种。近两年来,第一代抗组胺药物的代表性品种氯苯那敏、苯海拉明和异丙嗪受较强的中枢神经抑制作用影响,其市场份额逐年减少,尤其是单方用药已被镇静作用轻微的第二代抗组胺药物所取代。与此同时,第二代抗组胺药物阿司米唑、特非那定因有较明显的心脏毒性而退出临床。目前,市场上的当家品种是以氯雷他定、非索非那定和咪唑斯汀为代表的第二代抗组胺药物,以及地洛他定、左旋西替利嗪和司他斯汀的第三代抗组胺药物。
左西替利嗪最初由比利时UCB公司开发,其是西替利嗪的左旋体,所以药理作用与西替利嗪相似,左西替利嗪使用剂量是西替利嗪的一半,但副作用更少,具有口服吸收迅速、起效快、作用持久、代谢率低、不良反应发生率低等特点。西替利嗪有轻度的中枢神经***抑制作用,研究表明西替利嗪的中枢神经***抑制作用主要是其右旋体与脑内相关受体有一定亲合性有关,所以西替利嗪的单一光学异构体——左旋西替利嗪巧妙地避免了西替利嗪的镇静、嗜睡等中枢神经***副作用,但抗组胺活性仍与西替利嗪相似。
目前,左西替利嗪国内外上市了普通片剂、分散片、胶囊和口服溶液,尚无注射剂上市。传统观点认为非镇静性抗组胺药由于其不溶性而不能由传统的注射途径给药,但已经发现在第二代和第三代抗组胺药中,只有基于西替利嗪的化合物在水中易溶,即只有衍生自西替利嗪或其异构体的化合物可溶于水,可成功配制成胃肠外注射产品,特别是西替利嗪及其异构体左西替利嗪用于静脉注射基本没有其母体羟嗪的溶血作用。
然而,目前的左西替利嗪存在性质不稳定的缺点,极易与配方中的其他物质发生化学反应,从而对产品的质量产生影响,进而有可能影响产品的安全性。另外,左西替利嗪制备为注射剂后,内容物不稳定,杂质含量高,有效期短,不利于产品的运输和贮存,且存在潜在的安全性问题。因此,开发出安全有效、性质稳定、长期有效的左西替利嗪注射剂成了现有技术需要解决的一个问题。
发明内容
为克服现有技术缺陷,本发明提供了一种内容物稳定、杂质含量低、有效期长的左西替利嗪注射剂。
本发明的另一个目的是提供含活性成分左西替利嗪注射剂的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含活性成分左西替利嗪经注射给药的稳定的药物组合物,包括活性成分左西替利嗪、其药学上可接受的盐、或其多晶型物和滲透压调节剂、PH调节剂、无菌注射用水。
其中每支注射剂含有左西替利嗪、其药学上可接受的盐,或其多晶型物1mg~10mg,渗透压调节剂3.5mg~16.5mg,pH调节剂调节pH至4.5~6.5
本发明所述制剂活性成分左西替利嗪药学上可接受的盐是适合药用的任何盐,例如,发明中具有足够碱性的化合物的酸加成盐,例如,用无机酸或有机酸得到的酸加成盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、2‐均三甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、1,2‐乙烷二磺酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙烷磺酸盐或烟酸盐。此外,发明化合物的合适的药学可用盐,可以是具有足够酸性的发明化合物的碱加成盐,例如,金属盐,例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐或铝盐,与有机碱形成的盐,可提供生理可接受的阳离子,这些盐包括,氢氧化季铵盐,例如,甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、叔丁胺、三乙胺、二苄胺、N,N‐二苄基乙胺、环己基乙基胺、三‐(2‐羟乙基)胺、羟乙基二乙胺、(1R,2S)‐2‐羟基茚‐1‐胺、***啉、N‐甲基哌啶、N‐乙基哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、金刚烷胺、胆碱氢氧化物、叔丁基氢氧化铵、三‐(羟甲基)甲胺氢氧化物、L‐精氨酸、N‐甲基D‐葡糖胺、赖氨酸或精氨酸。
与其他药物一样,左西替利嗪或其药学上可接受的盐、或多晶型物的剂量大小可根据一系列因素来调节,这些因素包括但不限于年龄、体重或病情严重程度。本发明中左西替利嗪或其药学上可接受的盐、或多晶型物的有效剂量约为1mg‐10mg每日,优选为2~8mg,更优选为3~6mg。约5mg每日的成人剂量被认为是通过静脉内途径的足量。根据体积大小,左西替利嗪、药学可接受盐或多晶型物,其存在量大约0.1%至大约2%w/v。在一些实施方式中,左西替利嗪或药学可接受盐、多晶型物,其存在量大约0.2%至大约1.5%w/v。在一些实施方式中,左西替利嗪或药学可接受盐、多晶型物,其存在量大约0.25%至大约1%w/v。在一些实施方式中,左西替利嗪或药学可接受盐、多晶型物,其存在量大约0.5%至大约0.8%w/v。在1mL剂量中,合适的剂量大约为0.5%w/v左西替利嗪或药学可接受盐、多晶型物。
本发明注射剂中使用的渗透压调节剂指的是一种或多种药学可接受辅料,该辅料使溶液与血液相容。适宜的渗透压调节剂包括甘油、乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、硫酸钠、山梨醇等。优选的渗透压调节剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖和氯化钠。最优选氯化钠。渗透压调节剂添加到注射剂中以实现近似生理渗透压摩尔浓度的注射,即大约255mOsm/kg至大约315mOsm/kg,渗透压摩尔浓度在此范围内的注射剂,被认为是等渗的。注射高渗和低渗溶液后,均会产生复杂和不希望出现的作用。本发明中描述的注射剂是等渗的,以降低或避免该类作用。本发明中添加渗透压调节剂量为每支注射剂包含3.5mg~16.5mg,优选7.5mg~13.5mg,最优选为12.5mg。
本发明中可选的pH值调节剂包括酸和碱,例如枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠,不限于盐酸和氢氧化钠。可以加入酸以降低pH值,加入碱升高pH值。一些情况下,可以使用一种,或同时使用酸和碱。在一些实施方式中,选用pH调节剂补偿渗透压调节剂,在溶液中提供相似的离子。例如,当使用NaCl作为渗透压调节剂时,可以使用盐酸和/或氢氧化钠,作为pH调节剂。本发明中优选加入pH调节剂调节注射剂pH值为4.5~6.5,更优选为4.8~5.3,例如一些情况下,本发明注射剂pH值可调整为5.0,另一些情况下pH值可调整为5.1或5.2。
使用无菌注射用水,将注射剂的体积增加至需要的水平。其他成分,如活性成分、辅料、稀释剂、缓冲剂、防腐剂等,均可以使用,以便使注射剂保持等渗和稳定。本发明的一些实施例中不含有防腐剂。在一些实施方式中,本发明的注射剂实质上无任何附加成分。
本发明所述注射剂单一剂量可以为大约0.2mL至大约10mL总注射体积,并且可以采取小容量非肠道给药(SVP)注射剂的形式。在一些实施方式中,总注射体积大约0.5mL至大约5mL。在另外一些实施方式中,总注射体积大约为2mL。在另外一些实施方式中,总注射体积大约为1mL。
在一些实施例中,本发明所述注射剂含有1mL总注射体积;约5mg左西替利嗪或其药学上可接受的盐(优选盐酸左西替利嗪)、多晶型物;约12.5mg NaCl;使用HCl和/或NaOH将pH值调节至5.5+/‐1.0(优选为4.8~5.3);以及适量无菌注射用水。
所述注射剂适用于肌内或静脉内注射。在一些实施例中,所述注射剂特别适用于静脉内注射。所述注射剂可按单位剂量的形式,装于安瓿、小容量注射剂(SVP)瓶、大容量注射剂(LVP)瓶、预灌装注射器、小容量输液或多剂量容器中使用。
由于过敏反应(包括全身性过敏反应)是快速发作,通常患者没有足够的时间到达医疗护理机构寻求治疗。考虑到在此关乎生命存亡的状况下,患者可以立即自己进行药物治疗是有利的。因此,可选择使用自己操作并随时可用的自动注射器产品,不管是有针还是无针,自动注射器是一种装置,其设计可允许使用者自己,通常在紧急情况下,通过皮下或肌肉内,给予自己一个已经测量好的药物组成剂量,以提供非镇静抗组胺注射制剂的快速给药,典型的自动注射器例如卡式瓶注射笔。在一些实施例中,提供一种自动注射器,其允许用户自行施用一个预称量剂量的可注射非镇静性抗组胺药物,该注射器采用皮下或肌内注射,其包括外壳,外壳内包括容纳非镇静性抗组胺药的小室和与小室互通的分散组件,其中非镇静性抗组胺药物包括左西替利嗪或其药学上可接受的盐或多晶型的可注射溶液如本发明如上所述的左西替利嗪注射剂。另一些实施例中,本发明的注射剂包含在自动注射器中,并放置于试剂盒中使用。
本发明还提供了上述左西替利嗪注射剂的制备方法,具体步骤如下:按配料量称取左西替利嗪、其药学上可接受的盐、或其多晶型物,以及渗透压调节剂,加注射用水,充分搅拌使溶解,然后加pH调节剂调节PH值,加注射用水补足至批量体积,经灭菌、灌装等工序后制得。
本申请发明人通过大量试验研究发现:左西替利嗪性质不稳定,制备为注射剂后,在长期稳定性试验中外观、可见异物、不溶微粒等检测指标常常不达标。本申请发明人尝试调整溶液pH值进行改善,发现溶液pH值调整在合适范围时,西替利嗪外观、可见异物、不溶微粒等指标可以达到满意标准。同时本发明制备得到的左西替利嗪注射剂安全、有效,可有效缓解和消除过敏反应,并且无不希望的溶血反应,填补了国内外此类技术空白。
具体实施方式
实施例1
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:5mg/瓶,处方如下:
实施例2
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:5mg/瓶,处方如下:
实施例3
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:5mg/瓶,处方如下:
实施例4
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:5mg/瓶,处方如下:
实施例5
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:5mg/瓶,处方如下:
实施例6
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:5mg/瓶,处方如下:
实施例7
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:5mg/瓶,处方如下:
实施例8
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:5mg/瓶,处方如下:
实施例9
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:5mg/瓶,处方如下:
实施例10
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:5mg/瓶,处方如下:
实施例11
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:5mg/瓶,处方如下:
实施例12
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:3mg/瓶,处方如下:
实施例13
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:3mg/瓶,处方如下:
实施例14
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:3mg/瓶,处方如下:
实施例15
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:6mg/瓶,处方如下:
实施例16
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:6mg/瓶,处方如下:
实施例17
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:6mg/瓶,处方如下:
实施例18
单瓶剂量:总体积:1ml/瓶,左西替利嗪量:6mg/瓶,处方如下:
一、本发明实施例1~18盐酸左西替利嗪注射剂稳定性试验
本发明中实施例1~18盐酸左西替利嗪注射剂稳定性试验测定指标为:pH值、澄清度、可见异物、不溶性微粒4项,pH值采用《中国药典》(2015版),通则0631记载的pH测定法、澄清度采用《中国药典》(2015版),通则0902记载的澄清度检查法、可见异物采用《中国药典》(2015版),通则0904记载的可见异物检查法、不溶性微粒采用《中国药典》(2015版),通则0903记载的不溶性微粒检查法。测定结果见下表:
二、本发明注射剂临床实验结果
实验组和对照组共8人,均为20~40岁之间的成年过敏症状患者(荨麻疹或红斑),按照本发明实施例1、12和17配方制备的1ml注射剂,静脉注射给药施用给实验组的6人(实施例1、12和17各2人),对照组为同等体积的无活性的液体,施用给另外2人,来考察本发明左西替利嗪注射剂的有效性和安全性,结果与对照组相比,施用左西替利嗪注射剂的实验组6人注射后过敏症状均在半小时内迅速减轻乃至消失,且6人均反应无镇静反应,全部人均未发现溶血作用。
Claims (14)
1.一种左西替利嗪注射剂,其特征在于包括活性成分左西替利嗪、药学上可接受的盐,或其多晶型物,渗透压调节剂,pH调节剂,无菌注射用水。
2.如权利要求1所述的注射剂,其中所述渗透压调节剂选自:氯化钠、氯化钾、硫酸钠、山梨醇、甘露醇中的一种或多种的组合。
3.如权利要求1~2任一项所述的注射剂,其中所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或多种。
4.如权利要求1~3任一项所述的注射剂,其中所述药学上可接受的盐是适合药用的任何盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、2-均三甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙烷磺酸盐或烟酸盐。
5.如权利要求1~4任一项所述的注射剂,其中所述活性成分为盐酸左西替利嗪、所述渗透压调节剂选自氯化钠,所述pH调节剂选自氢氧化钠。
6.如权利要求1~5任一项所述的注射剂,其中每支注射剂含有左西替利嗪、其药学上可接受的盐,或其多晶型物1mg~10mg,渗透压调节剂3.5mg~16.5mg,pH调节剂调节pH至4.5~6.5。
7.如权利要求1~6任一项所述的注射剂,其中每支注射剂含有左西替利嗪、其药学上可接受的盐、或其多晶型物3mg~6mg,氯化钠7.5mg~13.5mg,氢氧化钠调节pH至4.5~6.5。
8.权利要求1~7任一项所述的注射剂,其中每支注射剂含有左西替利嗪、其药学上可接受的盐、或其多晶型物5mg,氯化钠12.5mg,氢氧化钠调节pH至4.9~5.2。
9.权利要求1~8任一项所述的注射剂,其中所述注射剂的单一给药剂量为0.2mL至10mL总注射体积,优选为1mL至2mL总注射体积。
10.如权利要求1~9任一项所述的注射剂,其中还含有稀释剂、缓冲剂、防腐剂、助溶剂中的一种或两种以上。
11.如权利要求1~10任一项所述的注射剂,其中所述注射剂不含防腐剂或缓冲剂。
12.一种自动注射器,其特征在于其包含权利要求1~11任一项所述的注射剂。
13.一种试剂盒,其特征在于包含权利要求1~11所述的注射剂。
14.权利要求1~11任一项所述注射剂的制备方法,其特征在于首先将渗透压调节剂和左西替利嗪溶解在注射用水中,搅拌至溶解,然后添加pH调节剂将pH调节至4.5~6.5,无菌过滤、灌装,制成0.5ml至20ml的灭菌小容量注射剂。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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