CN107949376A - 聚合物和微球 - Google Patents

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Abstract

提供适用于制备微球的新型阳离子聚合物。微球能够加载和洗脱阴离子物质例如药物，并且尤其可用于栓塞治疗。

Description

聚合物和微球
本发明在栓塞治疗领域中产生，并且特别涉及适用于制备栓塞微球的带电聚合物、微球本身和包含这些微球的组合物。
在栓塞治疗中，栓塞材料被递送到供应组织的血管，以引起栓塞，从而防止或减少灌注，进而导致局部组织坏死。这种方法在治疗血管肿瘤，特别是肝脏肿瘤例如肝细胞癌(HCC)中得到普及。栓塞材料一般以固体颗粒形式递送，但也可以使用液体栓塞剂。现代固体栓塞材料通常以球形聚合物颗粒的形式提供，称为微球，其通常以20至1500微米范围内的尺寸提供。
在一种方法中，聚合物在生理pH下带有电荷，使得带相反电荷的药物可以静电结合到聚合物上，由此提供改善的药物加载和递送特性。典型的这种方法是在WO2004/071495和Jaiqui等人(1996)(Jiaqi,Y.,等人(1996).Nihon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 56(1):19-24.)中描述的微球，这些微球是带阴离子电荷的并且适合于加载阳离子分子。
通常以盐形式提供药剂以改善其生物利用度。呈盐形式的一些药物可用作带阴离子电荷的物质，提供带正电荷的栓塞材料提供了加载阴离子种类的这些药物的机会。例如，Boudy等人(2002)描述了通过带阳离子电荷的三丙烯基离子交换微球来加载和释放吲哚美辛钠，这些微球最初制备为色谱介质。
三丙烯基-明胶的栓塞微球也被开发出来(Laurent等人，1996)，并且在临床中被用作所谓的“温和的”栓塞材料。这些微球由于它们的明胶含量而带正电荷，并且这不是带电合成聚合物引起的。由于加载和释放特性相对较差，它们通常不用于加载和递送药物。
WO06027567着手解决在栓塞微球中加载和递送喜树碱药物的问题。虽然这些药物是带阳离子电荷的，但是该说明书除阴离子聚合物之外还提到了阳离子聚合物。这些聚合物中没有一个被制备并且它们的性质没有被公开。
因此，尽管已经提出了带阳离子电荷的微球来加载和递送药物，但仍需要提供具有更适合性质的聚合物、制备带阳离子电荷的栓塞组合物例如微球以及递送带阴离子电荷的物质例如药物和成像剂。
本发明人已经确定了一组适用于栓塞治疗的聚合物，其能够加载治疗有效量的带阴离子电荷的分子(例如药物物质和成像剂)并且以有用的方式递送药物，所述聚合物具有使得它们适合于导管递送的性质，并且可以使用简单且易于理解的方法转化为微球。
本发明提供了包含大分子单体的聚合物，所述大分子单体包含1,2或1,3二醇基团和侧挂的可交联基团，所述侧挂的可交联基团通过式I的带阳离子电荷的乙烯基共聚单体来交联
其中
X是直链或支链C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
R1、R2和R3相同或不同并且选自C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基。
本发明还提供了包含可用于治疗的聚合物的聚合物微球，特别是治疗多血管性肿瘤和一般栓塞治疗。
本发明的聚合物是水溶胀的，但不溶于水；在含水液体存在下它将形成水凝胶。这种类型的聚合物通常包含40与99.9重量％之间的水。
PVA(聚乙烯醇)包含1,3二醇基团并且是用于本发明的合适聚合物的一个实例。可以使用具有1000与500000道尔顿之间的分子量(重均分子量)的PVA聚合物，但优选具有10,000至100,000的分子量的PVA聚合物。
PVA大分子单体每个PVA聚合物分子包含两个或更多个烯键式不饱和、侧挂的交联基团。优选PVA大分子单体每个分子具有约2至20个这样的基团，例如5至10个基团。这些侧挂基团可以是乙烯基或丙烯酸基团。例如，可以通过使丙烯酸或甲基丙烯酸与PVA反应以通过一些羟基形成酯键来提供丙烯酸侧挂基团。将能够聚合的乙烯基连接到聚乙烯醇上的方法在例如US4,978,713、US5,508,317和US5,583,163中描述。优选的大分子单体包含聚乙烯醇主链，(alk)丙烯酰胺基烷基部分通过环状缩醛键连接到所述聚乙烯醇主链上。本说明书的实施例1描述了这种大分子单体的合成。
优选的大分子单体包含链内(而不是末端)可交联基团，例如式II的可交联基团，这些可交联基团结合了侧挂基团。
其中
Q是直链或支链的C1-C8亚烷基；
R5是H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R6是具有至多25个碳原子的烯属不饱和吸电子可共聚基团；并且
R7是H或C1-6烷基。
Q优选为亚甲基、亚乙基或亚丙基，最优选亚甲基。
R5优选为H或甲基，特别是H。
R6优选是式III的基团
其中
p是0或1；并且
R9是H或C1-4烷基；
并且其中，
当p是0时，则R8是
并且当p是1时，R8是C1-4亚烷基。
大分子单体优选包含式IIa的可交联基团
其中
Q是亚甲基、亚乙基或亚丙基，最优选亚甲基；R5是H或甲基，特别是H；并且R7是H或甲基，特别是H。因此根据式IIb，具体来说，Q是亚甲基；R5是H并且R7是H
在式(I)的带阳离子电荷的乙烯基单体中
优选
X是直链或支链C1-4亚烷基；优选乙烯、丙烯或丁烯；
R1、R2和R3相同或不同并且选自C1-4烷基；优选甲基或乙基
R4是H或C1-4烷基，优选H或甲基。
最优选地，带阳离子电荷的乙烯基单体选自(3-丙烯酰胺基丁基)三甲基铵盐、(3-丙烯酰胺基乙基)三甲基铵盐和优选(3-丙烯酰胺基丙基)三甲基铵盐。盐优选是氯化物。
因此，在最优选的实施方案中，本发明提供了一种聚合物，其包含通过选自(3-丙烯酰胺基丁基)三甲基铵盐、(3-丙烯酰胺基乙基)三甲基铵和优选(3-丙烯酰胺基丙基)三甲基铵盐的带阳离子电荷的乙烯基共聚单体来交联的式IIa或IIb基团。
带阳离子电荷的栓塞微球可以例如使用如前所述(例如WO2004/071495)并且如下所述的油包水聚合技术来制备。
因此，本发明还提供了制备阳离子微球的方法，包括提供如上所述的大分子单体，并如上所述将大分子单体与带阳离子电荷的乙烯基共聚单体交联。通常使用氧化还原催化过程。
申请人已经确定，在一般工艺条件下，生产微球，其中一些微球具有核-壳型结构(参见图1)。这些微球的外壳会破裂，特别是在含水制剂中，并且变得分离。这样的制剂是不合需要的，因为产生的小颗粒可能会被强制离开主栓塞，并可能产生脱靶栓塞，并因此导致不可预测的栓塞。因此，微球组合物不包含破裂的微球是优选的。本发明提供了这种组合物。
申请人进一步确定，通过将阳离子单体的重量％保持在特定值之间可以避免核-壳结构和由此破裂的微球。有用的聚合物，特别是本发明微球的聚合物，包含5与75重量％之间，优选10与70重量％之间，更优选15至65重量％之间，最优选16至60重量％之间的阳离子共聚单体。重量％表示为聚合物的重量％，其余为大分子单体。
通过筛分可将微球分成40与1500微米之间的有用尺寸范围。通常，有用的尺寸范围是直径40-70、70-150、100-300、300-500、500-700、700-900微米。优选地，在设定大小的微球制剂中，至少70％的微球在规定的范围内。优选至少80％或90％，更优选至少95％。这导致更可预测的栓塞，并且易于通过导管传送，而不堵塞。
由于本发明聚合物的交联性质，基质能够允许传送广泛范围分子量的分子。因此，将分子例如药物加载到聚合物上不限于低分子量物质。取决于交联的程度，截留分子量在40与250kDa之间的范围内。这使得微球的结构可以被大分子例如肽、蛋白质和核酸如DNA和RNA以及较小的活性成分所接触。通过控制阳离子共聚单体的水平，可以调节截留分子量。具有较高比例的阳离子共聚单体的聚合物具有较高的截留分子量。优选的MW截留值在40-70、70-250和40-250kDa范围内。高分子量截留基质允许将大分子例如DNA、RNA和蛋白质加载到微球中。
如上所述，本发明的聚合物和微球可以加载有药学上有用的物质，一旦聚合物或微球已经递送，这些物质就可以在体内释放，或者例如在成像剂的情况下，这些物质保留在聚合物内以便识别其在体内的位置。
因此，本发明还提供了如上所述的聚合物或微球，其包含药物活性物质或成像剂。
由本发明提供的聚合物和微球能够用作多种分子例如药物活性物质的载体。这些分子可以以多种方式与聚合物缔合，例如通过在制备聚合物或形成微球的过程中并入聚合物基质中，通过在形成之后被吸收到聚合物中，通过在聚合物内沉淀(通常限于非常低水溶性的分子，例如小于10g/L)(参见例如WO07090897、WO07085615)或通过离子相互作用。通常由离子相互作用加载的活性物质带有阴离子电荷。活性物质优选带有阴离子电荷并且通过离子相互作用可释放地结合在聚合物内。这允许将活性物质递送到身体内的部位(例如当结合到微球时)并且在较长时间内释放。
通过使聚合物或微球与带电形式的化合物溶液接触可以很容易地实现这些化合物的加载。加载过程最有利地在水溶液中进行，因为该方法不需要随后从制剂中除去溶剂。
下面的实例利用模型分子来展示加载带有不同电荷水平的带负离子电荷的物质的能力。应该注意的是，可加载物质的范围不限于这些模型化合物。
本发明特别考虑了对在生理pH(7.4)下带阴离子电荷的药物活性物质进行加载。例如，合适的物质包括带阴离子电荷的(酸性)药物、寡核苷酸、DNA、RNA、阴离子多肽。阴离子成像剂也可以被加载。典型地，活性物质将以其带电形式来加载，例如以盐(例如铝、苄星、钙、乙二胺、赖氨酸、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠、氨基丁三醇或锌盐)的形式加载。微球和聚合物也可用于结合带负电荷的脂质体。合适的药物包括具有一个或多个羧酸基团的药物，如吲哚美辛、保泰松、酮洛芬、布洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、华法林、呋塞米以及磺酰胺，特别是微球和聚合物可以与抗癌药物一起使用，例如含有羧酸的抗叶酸药物，包括甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、普拉曲沙、普来曲塞和BGC-945，其通常将以盐形式使用，例如钠盐或二钠盐。
为了使患者体内的聚合物，特别是微球可视化，提供可在体内成像的聚合物和微球是有用的，典型地通过将一种或多种成像剂并入聚合物或微球内。这些分子可以以多种方式与微球缔合，例如通过在其形成(例如作为微球)过程中并入聚合物基质，通过在形成后吸收到微球或聚合物中，通过在微球或聚合物内沉淀(通常限于低水溶性分子，例如小于10g/L)或通过离子相互作用。
合适的成像剂包括X射线、磁共振剂、正电子发射断层扫描(PET)剂、顺磁共振剂等。
通过使微球不透射线而使其可X射线成像是一种方法。文献中已经提出了各种方法来实现这一目标。例如Thanoo(1991)公开了一种在制备过程中将硫酸钡引入微球的方法。碘化钠包含碘离子，其可以结合到带阳离子电荷的聚合物并因此提供可成像的微球。WO2015/033093描述了通过将不透射线的物质共价偶联至预先形成的微球而使聚合物不透射线的特别方便的方法。该方法包括将包含共价连接的不透射线物质(例如卤素(例如碘或溴))的醛偶联至具有1,2或1,3二醇基团的预先形成的聚合物微球。目前描述的聚合物可以包含PVA，醛可以方便地与其连接，如WO2015/033093中所述。
后一种方法产生包含式IV单元的不透射线聚合物，并且还可用于使本发明的聚合物和微球不透射线。
在式IV中，Z是包含一种或多种共价结合的不透射线卤素例如碘的基团。特别地，Z包含具有1、2或3个共价结合的碘的苯基。以这种方式制备的微球优选包含按干重计至少10％的碘。优选地，聚合物包含按干重计至少20％的碘，并且优选按干重计大于30％、40％、50％或60％的碘。用按干重计具有30-50％碘的聚合物可获得特别有用的不透射线性。
另一种方法是使聚合物或微球可通过磁共振成像(MRI)来成像。典型地，这通过将在聚合物或微球中并入MRI-可检测组分如铁例如氧化铁颗粒(例如WO09073193中所述)或钆来实现。
在一个特定的实施方案中，可以通过正电子发射断层扫描(PET)使聚合物和微球成像。该方法特别令人感兴趣，因为带阳离子电荷的聚合物可以充填带负电荷的PET可成像组分如18F离子(例如以NaF形式提供)
X射线造影剂的替代方法包括碘克酸，一种离子造影剂，但是微球也可以与非离子型造影剂如碘帕醇、碘海醇、奥昔兰、碘普罗胺和碘克沙醇一起使用。这些化合物可以从水溶液中吸收到微球中。
通常提供无菌的本发明的微球。灭菌可以通过本领域已知的方法实现，例如高压灭菌或暴露于电离辐射。微球可以干燥(冻干)形式或者以包含本发明微球和药学上可接受的稀释剂(例如水或盐水)的药物组合物形式提供。在它们以干燥形式提供的情况下，它们可以适用地在减压(例如0.1巴或更小)下在密封的小瓶中提供，使得可以更迅速地实现再水化(如WO07147902中所述)。
合适的药物组合物还包括含有造影剂的组合物，以帮助将聚合物或微球置于体内。尽管可以使用离子型和非离子型造影剂，但通常优选非离子型造影剂(例如碘帕醇、碘海醇、碘昔兰、碘普罗胺和碘克沙醇)，因为它们与较少的不良反应有关(Katayama等人(1990)Radiology；175:621-628)，并且由于它们的非离子性质，不会导致任何加载药物从聚合物上解离。
上述微球和组合物可用于治疗患者的方法中，包括向患者施用如本文所述的阳离子微球。患者可能需要包括将血管栓塞化的治疗。通常将微球引入血管中并引起栓塞(栓塞治疗)。该方法可以使用没有添加活性成分或成像剂的微球，或者它们可以包含如上所述的药剂。或者，微球可以通过直接注射到患者体内的部位来施用，其中它们充当药物活性物质或成像剂的储库，并且通常不导致栓塞。
血管通常是与血管过多组织相关的血管，例如肝肿瘤，包括肝细胞癌(HCC)和肝转移，包括转移性结肠直肠癌(mCRC)和神经内分泌肿瘤(NET)。本发明的栓塞微球也可用于治疗栓塞可能有效的其他病症，例如包括子宫肌瘤、***增生(包括良性***增生)在内的其他血管过多病症，以及用于治疗肥胖症(例如通过肥大动脉栓塞-Weiss等人J VascInterv Radiol.2015年5月；26(5):613-24。)当药物活性物质和/或成像剂被加载到微球中时，这种方法是特别有用的，并且该治疗有利于将治疗有效量的活性物质递送给有需要的患者。微球也可用于通过直接注射将微球递送至作用部位的程序。实现此目标的一种方法是通过注射将包含药物活性物质的微球直接递送至肿瘤或其周围。
附图
图1显示根据实施例1制备并且具有破坏的外层的微球。
图2显示了a)APTA16、b)APTA27、c)APTA43和d)APTA60的光学显微照片。
图3显示了在暴露于各种分子量的FITC-葡聚糖后，根据实施例2制备的微球的共聚焦激光扫描显微镜图像。
图4给出了作为加载和洗脱研究中的模型化合物来使用的4种磺酸染料的结构(a).1-芘磺酸钠盐(P1)：(b)6,8-二羟基芘-1,3-二磺酸二钠盐(P2)：(c)8-羟基芘-1,3,6-三磺酸三钠盐(P3)和(d)1,3,6,8-芘四磺酸水合物四钠盐(P4)。
图5显示从200mL PBS中的APTA43微球洗脱的P1、P2、P3和P4染料的分数(平均值±范围，n＝3)。起始加载量为每毫升微球8.6微摩尔。
图6显示从200mL PBS中的APTA16、APTA43和APTA60微球洗脱的P1的分数(平均值±范围，n＝3)。起始加载量为每毫升微球8.6微摩尔。
实施例
实施例1
(i)PVA大分子单体的合成
大分子单体可基本根据WO04071495的实施例1制备。将Mowiol8-88PVA粉末(88％水解，12％乙酸盐含量，平均分子量约67,000D)(150g)(Clariant，Charlotte，NC USA)加入到2升玻璃反应容器中。在温和搅拌下，加入1000ml水并且将搅拌增加至400rpm。为确保PVA的完全溶解，将温度升高至99±9℃，持续2-3小时。冷却至室温后，将N-丙烯酰胺基乙醛(NAAADA)(Ciba Vision,10Germany)(2.49g或0.104mmol/g PVA)混入PVA溶液中，接着加入浓盐酸(100ml)。反应在室温下进行6-7小时，然后使用2.5M NaOH中和至pH 7.4以停止反应。
使用不锈钢Pellicon 2Mini保持器进行渗滤，所述不锈钢Pellicon 2 Mini保持器与截留分子量为3000的0.1m2纤维素膜(Millipore Corporation，Bedford，MA USA)堆叠在一起。大分子单体溶液以大约50psi经过这些膜来循环。当溶液浓缩至约1000ml时，通过以与收集废弃滤液相同的速率加入水来保持体积不变，直至加入6000ml额外体积为止。一旦达到上述条件，将溶液浓缩至20-23％固体，在25℃下的粘度为1700-3400cP。
(ii)聚合物微球的制备
在“油包水”型***中在氧化还原催化反应中合成微球。
有机相：将600g乙酸正丁酯和11.5g在乙酸乙酯中的10％(w/w)乙酸丁酸纤维素(CAB)加入到连接至加热器-冷却器单元的玻璃1L夹套容器中并在25℃下以约300rpm搅拌，并用N2吹扫。
水相：将已知量的PVA大分子单体(21g非挥发性重量)、1.3g过硫酸铵(APS)、适量的3-丙烯酰胺基丙基)三甲基氯化铵(APTA)溶液和另外量的净化水混合在一起，并且加入到反应容器中。加入水，使得制剂中的水总量约为130g。
通过加入1.6mL TMEDA来启动聚合。使用添加至APS的过量的N,N,N'-N'-四甲基乙二胺(TMEDA)以确保APS完全反应。在惰性N2气氛下使反应在55℃下继续进行3小时。然后通过在乙酸乙酯和丙酮中洗涤以除去残余的CAB，然后在水中水合并洗涤，从而将微球纯化。通过在0.29％(w/w)NaCl溶液中的80mM磷酸氢二钠中煮沸，然后在水中再水合，接着在盐水中平衡，从而热提取微球。
当在盐水中水合时，产生通常在100至1200μm之间尺寸范围的微球，并且使用筛网来分离至各个尺寸范围中。在所有制剂中，总水含量、大分子单体和APS的重量保持不变。制剂的符号表示APTA与合成中使用的大分子单体的重量百分比(重量％)的比例，例如APTA45表示45wt％APTA与55wt％大分子单体。表1给出了示例性微球制剂中APTA与大分子单体的重量百分比(wt％)。
表1
重量分析用于确定每体积水合微球的聚合物的确切质量。使用量筒测量出一定体积的在水中完全水合的微球，将这些微球转移至小瓶并除去水。微球在80至120℃下真空干燥直到达到恒重。记录剩余聚合物的重量并测定微球的单位体积质量。
对于APTA16、APTA43和APTA60微球中的每一个测量的平衡含水量在98与99％之间(n＝7)
实施例2.基质的截留分子量。
通过将在水中充分溶胀的微球暴露于分子量在4kDa与250kDa之间的FITC-葡聚糖缀合物(FITC-D)，测定每种基质制剂的截留分子量数据。使用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)监测FITC-D向微球内部的扩散。图3显示了APTA16、APTA43和APTA60的感兴趣的中心区域的代表性图像。表2中给出了最大截留分子量范围的总结，在所述最大截留分子量范围以上，在微球中心未观察到FITC-D。
表2
实施例3：将小分子加载到聚合物基质中
使用一系列市售的芘磺酸钠盐作为模型阴离子药物来表征本发明微球的加载和洗脱特性。每种染料：1-芘磺酸钠盐(P1)，6,8-二羟基芘-1,3-二磺酸二钠盐(P2)，8-羟基芘-1,3,6-三磺酸三钠盐(P3)和1,3,6,8-芘四磺酸水合物四钠盐(P4)的化学结构显示于图4中。
(i)加载
量筒用于等分在盐水中完全水合的一定体积的微球(例如1mL)。然后将微球转移到小瓶中并除去盐水溶液。通过将化合物溶于去离子水中制备模型化合物的溶液。然后将该溶液加入含有微球浆液的小瓶中。然后将小瓶在室温下滚转以便混合，同时通过除去加载溶液的等分试样来监测加载。
通过将微球浆液与过量的测试化合物混合72小时来确定每种制剂的最大结合容量。从浆液中除去剩余的溶液，并用水洗涤微球以除去残留的未结合的化合物。通过在以50:50的比例与乙醇混合的500mL饱和KCl水溶液中完全洗脱来测定结合容量。
样品通过UV/Vis分光光度法对每种化合物制备的标准曲线进行分析。对于P1，使用375nm处的最大吸光度，对于P2，使用411nm，对于P3，使用404nm，对于P4，使用376nm处的最大吸光度。表3给出了3种不同微球制剂中4种染料的加载容量。
表3.
(ii)洗脱
每种聚合物制剂的微球加载有等量的各种染料。将1ml加载染料的微球样品加入琥珀色瓶中的200mL PBS中。将微球悬浮液滚动以提供连续混合。在每个时间点对洗脱液进行取样并如上所述通过UV/Vis分光光度法进行测定。取样洗脱液的体积用新鲜PBS代替以保持洗脱体积。图5显示了来自APTA43微球的每种染料的洗脱曲线。
各个染料的洗脱速率有差异。单价染料P1具有最快的洗脱速率，因为与二价染料P2的9％和P3和P4的约3％相比，在60分钟内释放80％的初始加载量。作为示例，来自APTA16、APTA43和APTA60的染料P1的洗脱曲线在图6中进行比较。

Claims (21)

1.一种包含大分子单体的聚合物，所述大分子单体包含1,2或1,3二醇基团和侧挂的可交联基团，所述侧挂的可交联基团通过式I的带阳离子电荷的乙烯基共聚单体来交联
其中
X是直链或支链C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
R1、R2和R3相同或不同并且选自C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述大分子单体包含1,3二醇基团。
3.根据权利要求1或2所述的聚合物，其中所述大分子单体包含聚乙烯醇。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物，其中所述大分子单体包含下式的侧挂可交联基团：
其中
Q是直链或支链C1-C8亚烷基；
R5是H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R6是具有至多25个碳原子的烯属不饱和吸电子可共聚基团；并且
R7是H或C1-6烷基。
5.根据权利要求4所述的聚合物，其中R6是式III的基团
其中
p是0或1；并且
R9是H或C1-4烷基；
并且其中，
当p是0时，则R8是
并且当p是1时，R8是C1-4亚烷基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其进一步包含共价结合至所述聚合物的一种或多种碘。
7.根据权利要求6所述的聚合物，其包含式IV的基团
其中Z是包含一种或多种共价结合的碘的基团。
8.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其呈水凝胶形式。
9.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物，其包含一种或多种药物活性物质。
10.根据权利要求9所述的聚合物，其中所述药物活性物质通过离子相互作用结合在所述聚合物内。
11.一种微球，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的聚合物。
12.根据权利要求11所述的微球，其中所述聚合物包含5与75重量％之间的阳离子共聚单体。
13.根据权利要求11或12所述的微球，其进一步包含药物活性物质和/或成像剂。
14.根据权利要求13所述的微球，其中所述药物活性物质和/或成像剂通过离子相互作用可逆地结合在所述聚合物内。
15.一种组合物，其包含根据权利要求11至14所述的一种或多种微球。
16.根据权利要求15所述的组合物，其不包含破裂的微球。
17.根据权利要求15或16所述的组合物，其包含药学上可接受的稀释剂。
18.一种治疗方法，其包括提供根据权利要求11至14中任一项所述的微球，并且将所述微球递送至有需要的患者的血管，由此在所述血管中引起栓塞。
19.根据权利要求11至14所述的微球，其用于栓塞治疗的方法中。
20.根据权利要求11至14中任一项所述的微球，其用于包括将所述微球直接注射到患者体内部位的方法中。
21.一种密封容器，其包含根据权利要求11至13所述的一种或多种无菌微球，所述微球得以冻干并且处在小于0.9巴的压力下。
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