CN107929738A - 一种含盐酸氮卓斯汀的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其特征在于:其组分包含:氮卓斯汀或其药用盐、糖皮质激素、多羟基醇和透皮吸收促进剂;其中100克该组合物中包含:氮卓斯汀或其药用盐1‑5g、糖皮质激素0.1‑10g、多羟基醇5‑50g和透皮吸收促进剂50‑95g。主要是解决共同抗过敏,起效速度快和减少单一激素用药的副作用。稳定的化学性质、低的刺激性、可用于治疗其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。
Description
技术领域
本发明涉及一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,特别涉及一种外用含盐酸氮卓斯汀组合物的涂抹剂。
背景技术
研究证实氮卓斯汀及其生理学可接受的盐形式在以相应的制剂直接施用于鼻粘膜和/或眼的结膜囊上时表现出有益作用。由此在过敏性鼻炎(季节性和/或非季节性)、血管舒缩性鼻炎和过敏性结膜炎中实现症状消除或显著的缓解。
尽管存在其有效性,盐酸氮卓斯汀具有强烈的苦味,这种苦味太强,即使稀释106倍,也残留有使人不愉快的味道。这种盐酸氮卓斯汀的苦味,在鼻腔内给药后,传递到咽部,从而引起不适的味道和刺激。美国专利第6,576,677号中使用了聚乙烯吡啶烷酮和/或共聚维酮,以掩盖盐酸氮卓斯汀的苦味。
氮卓斯汀,临床上常用其盐酸盐(azelastine hydrochloride),分子式C22H24ClN3O.HCl,分子量:418.36,CAS登记号:79307-93-0,其中文化学名称为:(±)-1-(2H)-4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂环庚烷-4-基)-酞嗪酮单盐酸盐,英文化学名称为:(±)-1-(2H)-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-phthalazinone,monohydrochloride,化学结构为:
盐酸氯卓斯汀是一种新结构的2,3-二氮杂萘酮即酞嗪酮的衍生物,是一种潜在的长效抗过敏化合物,具有H1受体拮抗剂特点,具有抗过敏、止喘和抗组胺特性。动物实验数据表明,高浓度的盐酸氮卓斯汀可以阻止过敏反应中某些化学介质的合成和释放(例如:白三烯、组胺、5-羟色胺),在涂抹给药时,在允许应用的最大剂量下,未检测到局部毒性反应或器官特异性毒性反应。
口服药物后,盐酸氮卓斯汀迅速被人体吸收,绝对生物利用度高达81%。食物对吸收无影响。分布的容量高表明分布主要在周围组织,蛋白质结合水平相对较低(80%-90%)。单药给予盐酸氮卓斯汀后,血浆清除半衰期盐酸氯卓斯汀为20小时,治疗性的活性代谢产物N-去甲氮卓斯汀大约为45小时。***主要经粪便排除。粪便中少量药物的持久***表明药物可以进行肠肝循环。反复每天涂抹应用0.56mg的盐酸氮卓斯汀乳膏剂,健康志愿者盐酸氮卓斯汀Cmax稳态血浆浓度大约为0.027ng/ml,其活性代谢产物N-去甲氮卓斯汀在定量的限值或低于定量的水平可以被检测到(0.012ng/ml)。
过敏性皮肤患者反复涂抹应用药物后,与健康人相比血浆盐酸氮卓斯汀水平略高,从而表明全身对药物吸收的水平高(主要可能由于药物可以较好穿透发炎的皮肤真皮层,便于吸收)。每日用药总剂量0.56mg的盐酸氢卓斯汀乳膏剂后(例如:2次/日),用药2小时后观察到氮卓斯汀平均血浆浓度大约为0.065ng/ml。盐酸氮卓斯汀用药剂量每日加倍至1.12mg(例:4次/日)氮卓斯汀的平均血浆稳态浓度为0.109ng/ml。由此表明用药浓度与用药剂量是成比例分布的。尽管病人吸收药物水平相对较低,经计算皮肤用药全身药物暴露水平比口服用药全身药物暴露水平低大约8倍(治疗过敏性鼻炎的口服用药剂量为每日4.4mg盐酸氮卓斯汀)。
氮卓斯汀可以以各种盐的形式产生。药物中最常用的形式为盐酸氮卓斯汀,其为白色、几乎是无气味的具有强烈苦味的结晶粉末存在。适用于药物组合物的其它盐形式包括双羟萘酸氮卓斯汀,其比氮卓斯汀HC1的苦味减轻(参见美国专利US5,232,919,将该文献披露的内容引入本文作为参考),但有效性也低于盐酸氮卓斯汀。
因此,本领域仍然期待有新的治疗或预防与过敏性和非过敏性疾病相关的症状的方法。例如提供新的有效的组合物和/或将其用于治疗与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。
在临床研究中报道,单独使用糖皮质激素治疗过敏性或接触性皮炎时,局部不良反应(成人及青少年患者)皮肤红肿(8%),皮肤灼热感(4%),皮肤刺激感(6%)及皮肤溃烂(1%),这些不良反应常见于单独使用糖皮质激素类涂抹剂时。
在小儿患者中,皮肤红肿(10%),皮肤灼热感(6%),皮肤刺激感(8%)及皮肤溃烂(1%)的发生率均比安慰剂高。
长期吸涂擦单一糖皮质激素治疗溶液(软膏)产生以下不良反应:
1)皮质功能亢进综合征;
2)诱发或加重感染。主要原因为激素降低机体对病原微生物的抵抗力。
3)诱发或加重溃疡病。
4)诱发高血压和动脉硬化。
5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。
6)诱发精神病和癫痫。
7)抑制儿童生长发育。
8)其他:负氮平衡,食欲增加,低血钙,高血糖倾向,消化性溃烂,欣快。
9)股骨头坏死。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:提供一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,起到共同抗过敏,并且药物起效快和减少单一激素用药的副作用。同时采用软膏剂型直接涂抹在患处,作用与病灶,避免了进入口腔给人苦味感觉和不适应。
本发明的技术方案是:一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其组分包含:氮卓斯汀或其药用盐、糖皮质激素、多羟基醇和透皮吸收促进剂,;其中100克该组合物中包含:氮卓斯汀或其药用盐1-5g、糖皮质激素0.1-10g、多羟基醇5-50g和透皮吸收促进剂50-95g。
所述的100克该组合物中包含:氮卓斯汀或其药用盐0.2-2.5g、糖皮质激素0.5-10g、多羟基醇7.5-40g和透皮吸收促进剂60-92.5g。
所述的100克该组合物中包含:氮卓斯汀或其药用盐0.2-1.5g、糖皮质激素1-10g、多羟基醇10-30g和透皮吸收促进剂70-90g。所述多羟基醇选自:乙二醇、丙二醇、丙三醇及其组合。所述的糖皮质激素为丙酸倍氯米松、布地耐德、丙酸氟替卡松或康酸莫米松。所述多羟基醇脂肪酸酯选自:乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、丙三醇三乙酸酯及其组合。所述的组合物为供外用的药物制剂。所述的组合物为供经皮给药的药物制剂。
所述的透皮吸收促进剂包含多羟基醇脂肪酸酯。
所述的组合物为乳膏剂或软膏剂。
本发明的有益效果:主要是解决共同抗过敏,起效速度快和减少单一激素用药的副作用。稳定的化学性质、低的刺激性、可用于治疗其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
以下实施例进一步说明本发明,而不是限制本发明。
下文制备步骤为了举例的目的,并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述,本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备液体药剂的方法。在下面配制制备各种组合物中,如未另外说明,每批的总配制量为10000g。但是列明配方和制备过程时,以每100g药剂中的组成阐明配方和制法。在分装时,每瓶药剂量为10g。
检测方法:
以下高效液相色谱法(其在本发明中可称为本发明的HPLC法)可用于测定本发明各种物料中的活性成分盐酸氮卓斯汀含量以及各种杂质的含量。具体如下:
照中国药典2010年版二部附录VD的高效液相色谱法进行测定;
混合溶剂:乙腈/水(45:55,V/V);
测试溶液:将包含0.025g盐酸氮卓斯汀的待测物料溶解于混合溶剂中,并用混合溶剂稀释至50.0mL,即得(0.5mg/ml,如果待测物料的浓度接近此浓度或者比此浓度更稀,则不必稀释而直接作为测试溶液用于测定);
参比溶液(a):将1.0mL测试溶液用混合溶剂稀释至100.0mL,取此溶液1.0mL用混合溶剂稀释至10.0mL,即得(0.5μg/ml);
参比溶液(b):将1mg氮卓斯汀杂质B、1mg氮卓斯汀杂质D、1mg氮卓斯汀杂质E溶解于测试溶液中并用测试溶液稀释至100ml,即得(10μg/ml、10μg/ml、10μg/ml、0.5mg/ml);
色谱柱:柱长250cm,内径4.6mm,固定相为腈基硅胶柱(10μm),柱温30℃;
流动相:将2.16g辛烷磺酸钠和磷酸二氢钾溶解于740mL中,用稀磷酸调节至pH3.0-3.1,加入260mL,混合均匀,即得;
流速:2.0mL/min;
检测器:紫外分光光度检测器,210nm;
进样量:10μL;
运行记录时间:氮卓斯汀保留时间的2倍;
相对保留时间:与氮卓斯汀(其保留时间约为8-9min):杂质A约0.2,杂质B约0.3,杂质C约0.4,杂质D约0.6,杂质E约1.4;
***适用性试验:
参比溶液(b)色谱图中,杂质B峰和杂质D峰之间的分离度至少4.0,杂质D峰和杂质E峰与主峰均基线分离。
上述HPLC法对于盐酸氮卓斯汀原料药的限度规定通常是:
校正因子:杂质B=3.6,杂质D=0.7,杂质E=2.1;
杂质A、B、C、D、E:各自不超过参比溶液(a)色谱图中的主峰面积(即,各自均小于0.1%)。
杂质A、B、C、D、E分别为:
杂质A,苯酰肼;
及对映体,杂质B,1-苯甲酰基-2-[(4RS)-1-甲基六氢-1H-氮杂环庚烷-4-基]diazane;
杂质C,2-[(4-氯苯基)乙酰基]苯甲酸;
杂质D,4-(4-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮;
杂质E,3-(4-氯苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮。
上述杂质是本领域已知的。
在下文中,提及“总杂质”是指上述杂质A、B、C、D、E五者总和。
实施例1:制备药物组合物
配方:
盐酸氮卓斯汀 | 0.5g, |
糖皮质激素 | 0.3g |
丙二醇 | 20g, |
氮酮 | 1g, |
丙三醇三乙酸酯 | 适量,加至100g。 |
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂(多羟基醇脂肪酸酯)与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀,补加多羟基醇脂肪酸酯至全量,即得。可以进一步将该液体药药物组合物分别使用搽剂和喷雾剂的容器分装,制成搽剂和喷雾剂的形式,以方便临床使用(以下各实施例均可如此处理)。
实施例2:制备药物组合物
配方:
盐酸氮卓斯汀 | 3g, |
糖皮质激素 | 0.5g |
丙三醇 | 15g, |
氮酮 | 1g, |
丙二醇脂肪酸酯 | 适量,加至100g。 |
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀,补加多羟基醇脂肪酸酯至全量,即得。
实施例3:制备药物组合物
配方:
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀,补加多羟基醇脂肪酸酯至全量,即得。
实施例4:制备药物组合物
配方:
盐酸氮卓斯汀 | 0.2g, |
糖皮质激素 | 0.1g |
丙二醇 | 30g, |
氮酮 | 0.5g, |
丙三醇脂肪酸酯 | 适量,加至100g。 |
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀,补加多羟基醇脂肪酸酯至全量,即得。
实施例5:制备药物组合物
配方:
盐酸氮卓斯汀 | 1g, |
糖皮质激素 | 1.5g |
丙二醇 | 10g, |
氮酮 | 1.5g, |
丙三醇三乙酸酯 | 适量,加至100g。 |
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀,补加多羟基醇脂肪酸酯至全量,即得。
实施例6:制备药物组合物
配方:
盐酸氮卓斯汀 | 0.4g, |
丙二醇 | 20g, |
丙三醇三乙酸酯 | 适量,加至100g。 |
制法:使氮卓斯汀或其药用盐与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀,补加多羟基醇脂肪酸酯至全量,即得。
实施例7:制备药物组合物
配方:
盐酸氮卓斯汀 | 0.6g, |
丙二醇 | 20g, |
丙三醇三乙酸酯 | 适量,加至100g。 |
制法:使氮卓斯汀或其药用盐与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀,补加多羟基醇脂肪酸酯至全量,即得。
实施例8:制备药物组合物
配方:
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀,补加多羟基醇脂肪酸酯至全量,即得。
实施例9:制备药物组合物
配方:
盐酸氮卓斯汀 | 0.5g, |
丙二醇 | 10g, |
丙三醇 | 10g, |
油酸 | 1g, |
丙三醇三乙酸酯 | 适量,加至100g。 |
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀,补加多羟基醇脂肪酸酯至全量,即得。
实施例21:制备药物组合物
配方:
盐酸氮卓斯汀 | 0.5g, |
丙二醇 | 20g, |
氮酮 | 1g, |
水 | 适量,加至100g。 |
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量水均匀,补加水至全量,即得。
实施例22:制备药物组合物
配方:
盐酸氮卓斯汀 | 0.5g, |
丙二醇 | 20g, |
水 | 适量,加至100g。 |
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量水均匀,补加水至全量,即得。
实施例23:制备药物组合物
配方:
盐酸氮卓斯汀 | 0.5g, |
丙三醇 | 20g, |
去氧胆酸钠 | 0.75g, |
水 | 适量,加至100g。 |
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶;接着将所得混合溶液与适量水均匀,补加水至全量,即得。
实施例24:制备药物组合物
配方:
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述醇混溶;接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀,补加多羟基醇脂肪酸酯至全量,即得。
实施例25:制备药物组合物
配方:
盐酸氮卓斯汀 | 0.5g, |
乙二醇 | 20g, |
氮酮 | 1g, |
丙三醇三乙酸酯 | 适量,加至100g。 |
制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述醇混溶;接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀,补加多羟基醇脂肪酸酯至全量,即得。
实施例26:制备药物组合物
配方(200580046487.6Ex1):
盐酸氮卓斯汀 | 0.15g |
羟丙甲纤维素2900,USP4000 | 0.1g |
依地酸二钠 | 0.05g |
山梨醇70% | 6.4g |
枸橼酸钠二水合物 | 0.068g |
三氯半乳蔗糖 | 0.15g |
苯扎氯铵50%溶液 | 0.025g |
水 | 适量,加至100ml。 |
制法:将各物料加至适量水中使其溶解,补加水至全量,即得。
实施例27:提供药物组合物
提供以下两种市售的液体型制剂:盐酸氮卓斯汀滴眼液(0.05%,6ml:3mg,H20160343,MEDA公司),盐酸氮卓斯汀鼻喷剂(0.1%,10ml:10mg,H20160536,MEDA公司)。
试验例1:稳定性考察
将以上实施例1-9、实施例21-27的全部试样用玻璃瓶密封,置于40℃避光条件下放置6个月(在本发明中,此种相对于其贮藏温度而言的高温处置方式可称为高温6月、40℃6月、高温6月处置、40℃6月处置等),测定并计算在此条件下每个试样在此高温处置前(0月)、后(6月)的活性成分含量与总杂质含量。
计算每个试样中,总杂质在6个月时相对于在该试样中总杂质在0月时的含量增加百分数(例如对于实施例1试样,其中总杂质的含量增加百分数是指:该试样的6月总杂质含量减去0月总杂质含量所得差值再除以0月总杂质含量再乘以100%所得的结果,以%表示)。
另外,计算每个试样在6月时活性成分残余百分数,即试样中6月时活性成分含量(mg/ml)除以0月时活性成分含量(mg/ml)再乘以100%所得的结果,以%表示。
结果:
实施例1-9的全部试样总杂质的含量增加百分数均在27~53%范围内,例如实施例1总杂质的含量增加百分数为35%;然而出人意料的是,实施例21-27的全部试样总杂质的含量增加百分数均在167~258%范围内,例如实施例21总杂质的含量增加百分数为215%,即使是实施例24、25中使用了丙三醇三乙酸酯但是未使用丙二醇或者丙三醇的试样,其总杂质的含量增加百分数亦大于167%。
实施例1-9和实施例21-27的全部试样在活性成分残余百分数方面却未显示出与总杂质那样的变化趋势,即:实施例1-9的全部试样在6月时的活性成分残余百分数均在95~99%范围内,例如实施例1试样活性成分残余百分数为97.6%;实施例21-27的全部试样在6月时的活性成分残余百分数均在95~98%范围内。从药品质量而言,在长期贮藏过程中,保持低的杂质含量以及高的活性成分含量是有必要的,由此,实施例1-9这些具有本发明特征的组合物具有比之于现有技术、市售产品或者非本发明特征配方的组合物更优异的药物性质特别是稳定性。
试验例2:药效学考察
过敏性接触性皮肤炎症是临床常见的一类皮肤病,病因和发病机制复杂,因其常伴有皮肤搔痒丘斑疹等症状而严重影响生活质量。本试验例考察本发明组合物的在抗皮炎例如过敏性和/或接触性皮炎方面的效果。
(1)材料
动物:SPF级ICR小鼠,雄性,体重(25±5)g,4~5周,由中国科学院上海实验动物中心提供,合格证号SCXK(沪)2007-0003。
药品与试剂:实施例1组合物(0.5%)、实施例6组合物(0.4%)、实施例21组合物(0.5%)、实施例26组合物(0.15%);2,4-二硝基氟苯(DNFB,德国Merck公司,分析纯);小鼠IL-4,IgE和INF-γELISA试剂盒(R&D Systems,Minneapolis,MN,美国)。
仪器:测厚仪(桂林广陆数字测控股份有限公司,精度10μm);Kryostatl720石蜡切片机(美国);BX50F4光学显微镜(日本Olympus)。
(2)方法
小鼠模型建立:参照《药理实验方法学》用DNFB丙酮橄榄油溶液(丙酮-橄榄油4:1)致敏和激发小鼠皮肤建立小鼠过敏性接触性皮炎(ACD)模型[徐叔云,卞如濂,陈修,药理实验方法学[M]:北京人民卫生出版社,2002:1429]。ICR小鼠正常饲养于SPF屏障***内1周,于实验前1天腹部脱毛,范围约3cm×3cm,实验第1天脱毛部位均匀涂以1%DNFB丙酮橄榄油溶液50μL致敏,实验第2天重复强化致敏1次。实验第5天,小鼠双耳各均匀涂1%DNFB丙酮橄榄油溶液10μL进行激发。正常对照组在相同部位仅涂以丙酮橄榄油溶液(丙酮-橄榄油4:1)作对照。
分组与给药:将48只小鼠随机分为6组,每组8只,分别为正常组、模型组、实施例1组合物(20mg/kg)、实施例6组合物(20mg/kg)、实施例21组合物(20mg/kg)、实施例26组合物(20mg/kg)。小鼠按上述分组方法于致敏后每日在腹部脱毛处均匀涂以药物(四种药物)或者注射用水(正常组、模型组),第1天和第2天在施以50μL丙酮橄榄油溶液4小时以后再给药。造模成功并采集完水肿红斑评分和肿胀度数据后,各组动物以摘眼球法取血,随后颈椎脱臼处死,取下小鼠双耳于4%中性多聚甲醛溶液中固定。
小鼠耳肿胀度:在激发前及激发后24h以测厚仪测定小鼠双侧耳肿胀度,并对激发后耳水肿红斑程度进行评分,无红斑0分,轻微可见红斑1分,中度红斑2分,严重红斑3分,水肿性红斑4分;无水肿0分,轻度水肿1分,中度水肿2分,严重水肿3分。
数据处理:数据以均值±SD表示,用SPSS13.0软件进行统计分析,组间比较采用ANOVAOne-way检验和SNK-q检验。
(3)结果
小鼠耳部激发24h后模型组小鼠耳肿胀度明显(与对照组相比P<0.01),表明造模成功。
与模型相比,不同药物组合物呈现不同程度的抑制小鼠耳肿胀程度,其中实施例1和实施例6两种组合物与模型组相比,均具有显著差异(P<0.05),完全令人遗憾的是,即使在相同剂量下,实施例21和实施例26两种组合物与模型组相比均未呈现统计学差异。
与模型组相比各给药组小鼠耳水肿红斑亦呈现不同程度的评分值,其中实施例1和实施例6两种组合物与模型组相比,均具有显著差异(P<0.05),完全令人遗憾的是,即使在相同剂量下,实施例21和实施例26两种组合物与模型组相比均未呈现统计学差异。具体结果见表1。这些结果表明具有本发明特征的组合物能够呈现优良的治疗过敏性接触性皮炎的效果,而现有技术组合物却不能实现此功能。
表1:组合物对小鼠耳肿胀度和水肿红斑评分值的影响(n=8)
组别 | 肿胀度/mm | 红斑评分 |
对照组 | 0.01±0.01 | — |
模型组 | 0.19±0.07 | 5.93±1.38 |
实施例1 | 0.10±0.05* | 3.47±0.73* |
实施例6 | 0.11±0.04* | 3.63±0.91* |
实施例21 | 0.17±0.07 | 5.17±1.32 |
实施例26 | 0.16±0.06 | 5.26±1.18 |
注:*与模型组比较,p<0.05。
接触性过敏性皮炎属于皮肤迟发型超敏反应,是一种T细胞介导的细胞免疫反应,参与的细胞包括Th1细胞,1型细胞毒细胞(Tc1),以及Th2型细胞[Wagner AH,Wittjen I,Stojanovic T,et a l.Signal transducer and activator of transcription 1decoyoligodeoxynucleotide suppression of contact hypersensitivity[J].J Allergy Clin Immunol,2008,121(1):158]。本实验中建立的ACD模型是较为经典的动物模型,成功模拟了由Th1细胞和Tc1细胞介导的抗原特异性皮肤过敏反应。
本研究通过成功建立小鼠ACD模型,考察了本发明组合物对模型耳部红肿程度的影响,实验结果表明,本发明组合物能够减轻模型耳部肿胀度和抑制模型水肿红斑形成,说明本发明组合物具有良好的抗ACD的作用。众所周知的,上述小鼠ACD模型是一种经典的过敏性皮炎和接触性皮炎的药效学模型。
同时,观察记录药效的起效速度,自给药后,实施例1-5各组的药物起效时间为5分钟,实施例6-9各组的药物起效时间为20分钟,实施例21-27各试样的药物起效时间为20分钟。
试验例3:药物刺激性试验
(1)已经发现,在以上试验例2中,在小鼠的腹部给药处,记录每只动物每天给药前给药处的皮肤刺激性。结果显示,不同试药呈现不同程度的刺激性,主要体现为皮肤变红。以5分尺表征变红程度,0分表示未见变红,1分表示有微弱变红,分值越大变红程度越大,直至5分达最严重,每组以其各动物从第1天至最后一天所得分值的平均值表示。结果:对照组得分为0分,模型组得分0.44分(可能是由于DNFB造成的),实施例1和实施例6组得分分别为0.31和0.49分(与给予DNFB的模型组相当,表明此两组动物给予本发明组合物后无皮肤刺激性),但是实施例21和实施例26组得分分别为3.68和4.23分,显示它们对皮肤呈现明显的刺激性。
(2)动物同试验例1,药品为实施例1-9、实施例21-27所得全部试样,共17个组别,每个给药组5只小鼠。
小鼠正常饲养于SPF屏障***内1周,于实验前1天腹部脱毛,范围约3cm×3cm,接着在此脱毛处每天涂抹药物(以盐酸氮卓斯汀计剂量为20mg/kg),连续涂药7天。自给药后第2-8天,对于每个给药组的5只动物,每天观察其涂药部位在变红程度方面的刺激性,记录该组动物在此7天记录中刺激性分值,计算每组的平均值。结果,实施例1-9各组的刺激性分值均小于0.5,均在0~0.33范围内,显示基本上没有刺激性,但是完全出人意料的是实施例21-27各试样的8个组的刺激性分值均在2.87~4.23范围内,显示它们呈现明显的皮肤刺激性。
Claims (10)
1.一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其特征在于:其组分包含:氮卓斯汀或其药用盐、糖皮质激素、多羟基醇和透皮吸收促进剂,;其中100克该组合物中包含:氮卓斯汀或其药用盐0.2-5g、糖皮质激素0.1-10g、多羟基醇5-50g和透皮吸收促进剂50-95g。
2.根据权利要求1所述的一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其特征在于:所述的100克该组合物中包含:氮卓斯汀或其药用盐0.2-2.5g、糖皮质激素0.5-10g、多羟基醇7.5-40g和透皮吸收促进剂60-92.5g。
3.根据权利要求1所述的一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其特征在于:所述的100克该组合物中包含:氮卓斯汀或其药用盐0.2-1.5g、糖皮质激素1-10g、多羟基醇10-30g和透皮吸收促进剂70-90g。
4.根据权利要求1所述的一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其特征在于:所述多羟基醇选自:乙二醇、丙二醇、丙三醇及其组合。
5.根据权利要求1所述的一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其特征在于:所述的糖皮质激素为丙酸倍氯米松、布地耐德、丙酸氟替卡松或康酸莫米松。
6.根据权利要求1所述的一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其特征在于:所述多羟基醇脂肪酸酯选自:乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、丙三醇三乙酸酯及其组合。
7.根据权利要求1所述的一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其特征在于:所述的组合物为供外用的药物制剂。
8.根据权利要求1所述的一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其特征在于:所述的组合物为供经皮给药的药物制剂。
9.根据权利要求1-3之一所述的一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其特征在于:所述的透皮吸收促进剂包含多羟基醇脂肪酸酯。
10.根据权利要求1所述的一种含盐酸氮卓斯汀的组合物,其特征在于:所述的组合物为乳膏剂或软膏剂。
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