CN1079233C - 治疗心血管病和良性***增生的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用盐酸非洛普制备的治疗心血管病和/或良性***增生的药物组合物。该组合物包括各种药物剂型。尤其适用于伴有良性***增生的心血管病患者。

Description

治疗心血管病和良性***增生的药物组合物

本发明涉及治疗心血管***疾病和良性***增生(以下简称BPH)的含有以拮抗α₁-AR为主并兼有较弱钙拮抗作用药物组合物，主要涉及治疗高血压和BPH的含盐酸非洛普即1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷盐酸盐(以下简称DDPH)的药物组合物。

现在用于抗高血压药物有几十种，大致具有相似的降压作用，但其作用机制、毒副反应、血药动力学、脂质和糖代谢及对血管的生物学作用都有较大的差别，患者的情况千差万别，医生选择药物进行治疗也越来越细。但是病人的实际情况和症状不会象药理模型那么单一，临床需要对心血管***疾病尤其是高血压病症适应性较广的治疗药物。目前作为一线抗高血压药物之一的α₁-AR拮抗剂如哌唑嗪、特拉唑嗪等均对α₁-AR有强亲和力，即降压效果非常好。但高血压患者服药后常因血压骤降往往产生许多不良反应，常见有头昏、恶心、反射性心跳加快、心悸等，少数患者常拌有发生首剂效应和***性低血压。

而且，许多男性老年高血压患者伴有BPH。***良性增生目前仍以手术治疗为主，目的是解除梗阻。然而***能够产生多种免疫球蛋白，可以合成具有抗菌作用的含锌多肽，并且还有保护生殖***免遭细菌和其它病原微生物侵袭的局部免疫功能，因此十分需要良好的治疗良性***增生的药物。实验证明α₁-AR受体拮抗剂可用于治疗BPH，但其对心血管***的强烈作用往往产生诸多副作用，影响到临床应用。例如特拉唑嗪，首例用它治疗BPH的临床验于1988年进行，剂量为10mg/day，结果尿流速度明显提高。主要的副作用为轻度的头疼、昏厥、无力、心悸和低血压等。(LEPOR H，AUERBACHS，PURAS-BAEZ A，NARAYAN P，SOLOWAY M，et al.A randomized，placebo-controlled multicenter study of the efficacy and safety of terazosin in thetreatment of benign prostatic hyperplasia.J.Urol.1992；148：1467～74；陈全林编：心血管药物十讲，重庆出版社1990。

本发明的目的在于发明既有稳定、平和的降压作用，又有缓解老年***患者的排尿困难，从而适用于患***疾病的高血压患者的药物。避免其服用多种药物以及服用多种药物产生的不良的药物相互作用。

本发明的目的还在于发明一种同时兼有较强α₁-受体阻断作用和较弱钙拮抗作用双重作用机制的抗高血压药，从而临床适应性广，且降压缓和、平稳，不会引起反射性心跳等心血管副作用。

本发明的目的尚在于发明一种对心血管***疾病适应性较广、安全性较好的药物，不但可以治疗高血压，预防和治疗***肥大而且还具有广泛的心血管方面的药理活性，如抗心律失常、抑制血管平滑肌增殖，抑制高血压引起的左心室肥厚从而防止猝死，抑制肺动脉高压以及抑制血小板聚集等作用。

为达到上述目的，本发明的技术方案是一种治心血管病/或良性***增生的药物组合物，其特征在于：含有盐酸非洛普，又称1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷盐酸盐为活性成分，同时还含有可药用的载体。

所述的药物组合物，其特征在于可用制药业中熟知的方法制备成各种药物剂型，包括片剂、丸剂、针剂、胶囊剂、输液剂、控释剂、缓释剂和透皮控释膜剂。

本发明的药物组合物含有5％～95％(W/W)的活性成份DDPH及制剂中常用的无毒惰性药用载体。常用的药用载体有(a)填充剂、吸收剂和稀释剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、三氧化硅、高岭土和膨润土；(b)粘合剂和阻滞剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、糊精、石蜡、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯；(c)保湿剂，如甘油、尿素、吡咯烷酮、凡士林；(d)崩解剂：淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联PVP、交联羧甲基纤维素、碳酸钙、碳酸镁和碳酸氢钠；(e)吸收促进剂，如吐温、十二烷基硫酸钠、季铵化合物、水杨酸盐、磷脂、PVP；(f)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁、液状石蜡、固态聚乙二醇；或者是前面所列举的(a)至(f)组分的混合物。

本发明中缓/控释制剂的活性成份含量在40％～90％(W/W)，所用阻滞剂为乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡巴姆(carbopol)、聚丙烯酸树酯II、III、硬脂酸、蜂蜡、石蜡、液状石蜡、海藻酸钠、明胶、***胶等，必要时可控制主药的粒径在5um以下，以加速主药的溶出，可加0.1～2％(W/W)的表面活性剂，如吐温80，十二烷基硫酸钠。可用40％～50％乙醇做为湿润剂，或以5％淀粉浆做为粘合剂。

DDPH缓释片剂可分骨架片(溶蚀型与不溶性)与膜控片(控释膜与渗透泵型)。选用的主要辅料有：羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、乙基纤维素及其水性分散体、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、卡波姆、聚丙烯酸树脂II、III、IV、Eudragit RL.RS.黄原胶、壳多糖和脱乙酰壳多糖、海藻酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、硬脂酸、十八醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、聚乳酸、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡胶、邻苯二甲醋酸纤维素、醋酸纤维素、***胶等。骨架片的制备工艺采用干法或湿法制粒压片工艺；膜腔片的制备采用先压片芯，后包薄膜衣的工艺；渗透泵型采用压片、包衣、激光打孔工艺。

DDPH缓释胶囊剂可分缓释颗粒与缓释微丸两种内容物的胶囊剂

选用的主要辅料有：蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、乙基纤维素及其水性分散体、海藻酸钠、羧甲淀粉钠、邻苯二甲酸二乙酯、氢化蓖麻油、聚丙烯酸树脂II、III、IV、Eudragit RL、RS、壳多糖和脱乙酰壳多糖、黄原胶、明胶、***胶、硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、卡波姆、聚乙烯醇等。

缓释颗粒的制备，可采用干法与湿法制粒工艺；缓释微丸的制备可采用流化床或离心式造粒制丸与包衣或采用挤压、切割、搓园制丸后包衣的工艺。微丸可为骨架型或膜控型，定量灌封胶囊即可。

DDPH透皮控释膜剂有骨架型与药库膜控型，选用的主要辅料有：乙基纤维素、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶、聚异丁烯类压敏胶、明胶、海藻酸、羟甲基纤维素钠、氮酮、油酸、月桂醇硫酸钠、丙二醇、α-吡咯酮、异丙醇肉豆  酯、聚乙二醇、薄荷油、桉叶油、α-氨基酸、环糊精、磷脂、胆酸盐、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、石蜡、甲基硅油、羟丙甲纤维素、卡波姆、聚氯乙烯等。膜剂的制备，主要包括膜材的加工(溶蚀法、拉伸法、核辐射法制备控释膜)与膜材的复合成型(涂布、干燥、复合压制)。

DDPH是一个中等强度的α₁-AR拮抗剂，同时兼有较弱的钙拮抗作用，同一个分子中具有两种不同的作用机制，使用其制备的药物组合物具有下述良好的药理作用。

1.含DDPH的药物组合物是有中等强度作用的α₁-AR受体拮抗作用同时兼有较弱的钙拮抗作用的具双重作用机制的降压药，临床适应性较广，降压缓和、平稳，不会引起首剂效应、反射性心跳心悸等副作用，连续给药后也未出现耐受性和积蓄作用，可长期服用。

盐酸非洛普(DDPH)灌胃或静注对实验性高血压大鼠及犬均有明显的降压作用。清醒自发性高血压大鼠(SHR)，DDPH 12.5，25，50，100mg/kg灌胃(ig)，剂量依赖性地降低收缩压(SAP)及舒张压(DAP)，使SAP及DAP分别降低5.6，10.3，20.7，31.7％及6，10，21，32.5％。12.5～50mg/kg对心率无明显影响。100mg/kg ig在降压同时使心率减慢。DDPH 25、50、100mg/kgig对SHR进行实验治疗，连续7天，其降压作用未出现耐受性。肾性高血压犬，DDPH 2.5，5，10mg/kg及4mg/kg口服(P.o.)均有良好降压作用，并呈剂量依赖性，单次口服DDPH 4mg/kg，降压持效6h。心率无明显变化，心电图也未出现明显异常。DDPH 5mg/kg P.o.对肾性高血压犬进行实验治疗，连续21天，其降压作用也未出现耐受现象。

DDPH12.5，25，50mg/kg ig能降低清醒肾性高血压大鼠血压；4，8mg/kgⅳ能降低麻醉肾性高血压大鼠血压，并使LVP、±dP/dt_max降低，但对T值及LVEDP无明显改变，对心脏收缩功能及舒张功能无明显影响。DDPH 2，4，8mg/kgiv或5，10，20mg/kg十二指肠给药对麻醉开胸犬也有显著而持久的降压作用，对DAP的作用比对SAP的作用强，降压同时伴心率(HR)轻度减慢，心输出量短时下降或无明显改变。

降压机制分析，DDPH的降压作用与其选择性阻断α₁肾上腺素受体及较弱的钙拮抗作用有关。放射配体结合实验证明，DDPH对α₁受体有较强的亲和力，Ki为0.15μmol·L^-1，IC₅₀(α₂/α₁)为112。用毁脊髓大鼠实验、兔主动脉、门静脉和大鼠肛尾肌、大鼠输精管实验等电生理实验证明，DDPH在兔主动脉、门静脉和大鼠肛尾肌拮抗α₁受体激动剂甲氧明的pA₂为7.2，6.9和7.3，阻断α受体的选择比例(α₁/α₂)为162。在离体兔心***状肌、大鼠离体工作心脏、大鼠心肺装置，也证实DDPH对α₁受体有阻断作用。放射自显影术研究证实DDPH剂量依赖性阻断大鼠心肌α₁和α₂受体，并以阻断α₁受体为主。

DDPH对家兔主动脉条电压依赖性钙通道(PDC)有阻滞作用，但较维拉帕米弱，其作用强度约为后者的1/174；用膜片钳及放射配体实验技术证实，DDPH对大鼠单个心室肌细胞膜的钙电流有抑制作用，对大鼠心肌钙通道有阻滞作用。

盐酸非洛普(DDPH)除有降压作用外，实验证明对麻醉猫及大鼠心肌缺血再灌注所致心律失常也有对抗作用。DDPH对犬心室肌和浦氏纤维动作电位，缩短APD₂₀、APD₅₀，抑制V_max，延长APD₉₀，并呈浓度和频率依赖性；豚鼠心室***状肌动作电位实验结果表明，DDPH对心肌Ca²⁺跨膜转运具有抑制作用。

多种动物模型证明其降压效果确切，且起效快，维持时间长(6h)。同时有较明显的剂量依赖关系，降压舒张压(DAP)能力比收缩压(SAP)略强。它具有良好的降压作用。

(1)降压作用迅速，一次用药后45分钟作用达高峰，且作用强度呈明显的剂量依赖性，表明DDPH可能适用于各型高血压病的治疗。

(2)在用药期间，每天的血压均能较平稳地得到控制，且于停药后1天内恢复，但未超过治疗前水平。这说明DDPH的降压作用无耐受性及蓄积作用，故可能适用于高血压病人的长期治疗。

(3)降低舒张压的作用较降低收缩压的作用强，对心率无影响，有利于改善心脏的泵血功能和重要脏器的血液灌注。

2.DDPH对***增生大鼠的影响

实验一：药料：DDPH(WM：379.92)由中国药科大学提供，化学纯度99％以上，以蒸馏水稍加温溶解。***，丙酸***由上海第九制药厂生产。橄榄油由上海化学试剂站分装厂生产。♂Wistar大鼠，100～200g，由湖北省卫生防疫站提供。

方法二：大白鼠***增生模型的建立和实验分组，按丙酸睾丸，一周后，皮下注射溶解于橄榄油的丙酰***0.5mg/0.1ml/rat。同时开始药物处理。实验分5组：①阳性对照组，手术后第2周开始50ug/kg sc。***，连续4周；②阴性对照组，手术后第2周开始灌胃0.25％西黄蓍胶混悬液(与给药组等容积)，连续4wk；③DDPH₁组，术后第2周灌胃DDPH(12.5mg·kg^-1·d^-1)，持续4wk；④DDPH₂组，术后第2周灌胃DDPH(25mg·kg^-1·d^-1)，持续4wk；⑤DDPH₃组，术后第2周灌胃DDPH(50mg·kg^-1·d^-1)，持续4wk。

结果：(1)DDPH对***增生大鼠***体积的影响；(2)各叶***的

                阴性对照组            阳性对照组             DDPH₁组             DDPH₂                 DDPH₃例数                    10                    10                   10                   10                    10***体积(ml)    0.948±0.088         0.718±0.041^**        0.909±0.031^*       0.859±0.033^**        0.721±0.036^**头叶湿重(g)       0.168±0.011         0.123±0.010^**        0.160±0.007         0.156±0.007^**        0.131±0.012^**头叶干重(g)       0.0488±4.25×10^-3  0.0346±2.84×10^-3    0.0464±2.82×10^-3  0.0452±2.82×10^-3*   0.0373±3.66×10^-3**后侧叶湿重(g)     0.377±0.0256        0.282±0.0318^**       0.357±0.0279        0.3325±0.0304^**      0.299±0.0376^**后侧叶干重(g)     0.0566±4.57×10^-3  0.0424±4.78×10^-3**   0.0532±4.69×10^-3  0.0499±4.564×10^-3** 0.0449±5.6410^-3**前叶湿重(g)       0.401±0.0336        0.279±0.0227^**       0.3775±0.0325       0.362±0.319^*         0.311±0.0219^**前叶干重(g)       0.0801±7.14×10^-3  0.0558±4.53×10^-3**   0.0752±6.38×10^-3  0.0723±6.37×10^-3*   0.0621±4.49×10^-3**上皮细胞高度(um)    28.07±1.93          21.33±2.22^**         25.99±1.92^*        25.22±2.15^**         22.24±2.01^**

与阴性对照组比较.*P＜0.05，^**P＜0.01；湿重和干重；(3)腺腔直径和腺上皮细胞细胞高度。

与阴性对照组比较，DDPH三个给药组使增生***体积，各叶***重量，腺上皮细胞高度不同程度降低，分别约降低5％、10％、20％；但阳性对照组，即用***治疗组，可使***体积，各叶湿，干重降低25％以上。说明DDPH对***增生有治疗作用，但比对照组略低。

实验二：

(1)在大鼠脾(已证明仅含α_1B亚型)与脑皮质(含α_1A、α_1B与α_1D三种亚型)，由DDPH拮抗¹²⁵I-BEαα5U与α₁-AR结合抑制实验结果：(Mean±SEM，不同)

      n    pKi           Aill系数腺      4    7.11±0.10    0.91±0.15脑皮层    4    6.87±0.06    0.79±0.10

(2)在分别转染α_1A、α_1B或α_1D DNA并稳定表达的克隆HEK293细胞，DDPH竞争抑制¹²⁵I-BEαα54与α₁-AR结合的pK₁值

α_1A(n＝5)：6.90±0.12

α_1B(n＝4)：6.58±0.04

α_1D(n＝4)：6.96±0.06

(3)在离体R鼠主动脉(仅为α_1D亚型)与肾动脉(仅为α_1A亚型)胶，功能实验中测得的DDPH拮抗肾上腺素收缩作用的pAI：

      n    pA_α         斜率主动脉    4    7.40±0.23    1.24±0.11肾动脉    4    7.41±0.04    0.91±0.10

3.含DDPH的药物组合物对心血管***疾病适应性较广，具有广泛的心血管方面的活性。

1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐驿内皮素促血管平滑肌细胞增殖及癌基因表达的影响采用内皮素-1(ET-1 0.1μmol·L^-1)建立培养的血管平滑肌细胞增殖模型，用[³H]胸腺嘧啶核苷([³H]TdR)参入法，流式细胞术，免疫细胞化学及Northern blot方法，流式细胞术，免疫细胞化学及Northern blot方法，观察了1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐(DDPH 0.1μmol·L^-1)对血管平滑肌细胞增殖的作用及对原癌基因及抑制癌基因的影响。结果发现：DDPH能逆转ET-1所致[³H]TdR参入量增多，阻止血管平滑肌细胞由静止期(G₀/G₁期)进入DNA合成期(S期)和有丝***期(G₂/M期)，并能逆转ET-1引起的c-fos，c-myc，c-sis原癌基因相关抗原及mRNA表达增强，P53抑癌基因相关抗原及mRNA表达增强，P53抑癌基因相关抗原及mRNA表达减弱，提示DDPH能抑制血管平滑肌细胞增殖，与癌基因调控的分子生物学机理有关。

1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷盐酸盐对自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞增殖及对PDGF-B，bFGF，c-sis，c-myc的影响。用氚-胸腺嘧啶核苷(³H-TdR)掺入法，电镜，免疫组化，原位杂交方法，在自发性高血压大鼠(SHR)观察了1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷盐酸盐(DDPH)对血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的作用及对生长因子PDGF-B，bFGF及其相关癌基因c-sis与c-myc表达的影响。结果发现：DDPH在降低SHR血压同时，能减少肾动脉VSMC的线粒体，粗面内质网和³H-TdR掺入量，并能逆转VSMC增殖时PDGF-B，bFGF抗原及c-sis与c-nyc mRNA的表达增强。提示；DDPH能抑制SHR的VSMC增殖，与生长因子及癌基因调控的分子生物学机制有关。

DDPH对肺动脉高压大鼠肺血管构形重建的影响。用测右心室收缩压(RVSP)、右心室肥大指数(RVHI)、Feugen与弹力纤维复杂、图像分析等方法，观测1-(2，6-二甲苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基乙胺基)丙烷盐酸盐(DDPH)对野百合碱(M)诱发大鼠肺动脉高压和肺血管构形重建的影响。结果：①DDPH对M引起大鼠RVSP升高的抑制作用达38.95％。②RVHI和肺小动脉中膜厚度，M加DDPH(MD)组较M组分别低33.49％和47.28％。③环肌形肺动脉数目，MD组较M组少50.81％。④血管壁细胞核DNA的OD值，MD组也较M组低50.00％左右，可以认为，DDPH也具有抑制肺动脉高压和肺血管构形重建的作用。

1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐对心肌肥厚大鼠左心室N-ras，P53 mRNA表达的影响。为研究1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐(DDPH)对心肌肥厚的逆转作用，用部分狭窄腹主动脉方法造成大鼠心肌肥厚模型，从术后wk 4开始，ig DDPH 25和50mg·kg^-1·d^-1，持续8wk。术后12wk，各组大鼠体重无显著性差异，但模型组心重/体重，左心室重/全心重明显高于对照组。模型组心肌组织N-rasmRNA表达比对照组高，DDPH可逆转上述变化。表明DDPH可逆转腹主动脉狭窄所致心肌肥厚。

实验证明它对复灌所致的心律失常作用的治疗作用，试验还证明具有逆转心肌肥厚，改善血管壁病理变化等重要药理作用；动物实验还表明它具有降低肺动脉和门静脉高血压作用，这对患有肝硬化和肺心病的高血压病人是十分有益的。

药理、毒理及药代实验证明该药具有较好的安全性。

根据大鼠急性毒性实验所提供的数据：

LD₅₀/Ic₃₀＝1346/31＝43.4  表明有较大的安全性。

动物(begle狗)长期毒性(6个月)实验证明：12mg/kg为无毒剂量，4mg/kg为临床推荐剂量，12～60mg/kg为安全范围，180mg/kg为中毒剂量。在中毒反应中表现为惊厥、抽搐，但均可逆转，并呈剂量依赖性。

微核实验、Ames试验、生殖毒性试验均为阴性。

从急性毒性、慢性毒性和已做的药代动力学试验数据看，盐酸非洛普(DDPH)在正常剂量范围内对动物的重要器官，如：心、肺、肝、肾以及神经***、呼吸***等均未发现不良反应。

实施例1：DDPH缓释片

处方                         量(毫克/升)

DDPH                         30～150

羟丙甲纤维素(HPMC)           适量

卡巴姆(Carbopol)             适量

乳糖(Lactose)                适量

硬脂酸镁(M.S)                1％

羟丙甲纤维素为阻滞剂，其规格可用K4M，E₅、K₁₀₀等低、中、高粘度按不同比便混合而成，其用量为主药量的5～85％；卡巴姆亦为阻滞剂，其规格有934，971……等，用量为主药量的0.5～10％；乳糖为稀释剂与致孔剂，其用量为主药量的5～50％，亦可用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、氯化钠等作致孔剂；润滑剂为硬脂酸镁，用量为干颗粒重1％。

将DDPH、Lactose、Caxbopol、部分HPMC混合均匀，以4％HPMC 70％乙醇溶液作粘合剂制软材，以18～28目筛制湿颗粒，于50℃以下干燥，整粒后以硬脂酸镁混匀后压片。

本骨架片的骨架材料除上述处方中的HPMC、Carbopol、为主组成外，亦可由HPMC与乙基纤维素或聚丙烯酸树脂等组成。

实施例2：DDPH膜控片

处方                        量(毫克/片)

DDPH                        30～150

乳糖                        7～36

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)                适量

HPMC                               14～65

硬脂酸镁(M.S)                      1％

乙基纤维素包衣液：

乙基纤维素(EC)                     2g

邻苯二甲酸二乙酯(DEP)              0.5g

95％乙醇                           100ml

硬脂酸镁                           1g

将DDPH、Lactose、HPMC混匀，以5～10％PVP乙醇溶液制软材过28目筛制湿颗粒，50℃以下干燥，整粒后加M.S混匀压片，以EC包衣液包衣，至溶出试验符合控释要求，通常衣膜增重为5～8％左右。

实施例3：DDPH渗透泵片

处方                     量(毫克/片)                        量

DDPH                     30～150         5～10％HPMC醇液

乳糖                     7～36           硬脂酸镁           1％

氯化钠                   10～70

包衣液：

醋酸纤维素               3～5g

聚乙二醇₄₀₀(PEG₄₀₀)     1～2g

邻苯二甲酸二乙酯(DEP)    1g

乙醇                     20ml

丙酮                     80ml

将DDPH、乳糖、氯化钠混匀，以5～10％HPMC醇液制软材，过28目筛制粒，50℃以下干燥、整粒，加M.S混匀压片，以醋酸纤维素包衣液包衣，使膜厚达40～100μm，激光打孔，使孔径为0.5～1.0mm。

实施例4：DDPH缓释微丸胶囊

处方               量(毫克/粒)    包衣液：

DDPH               30～150        EC         2g

淀粉               30～150        DEP        0.5g

糊精               60～300        M.S        1g

十二烷基硫酸钠(SLS)2～12          95％乙醇   100ml

聚乙烯吡咯烷(PVP)  3～150

将淀粉、糊精先制成空白丸芯(亦可用蔗糖或微晶纤维素制丸花)，以40～80％乙醇湿润空白丸芯后加DDPH、十二烷基硫酸纳、聚乙烯吡咯烷酮及适量糊精的混合粉制成含芳素丸，50℃以下干燥，再包EC衣膜，增重约5～8％，50℃以下干燥后装胶囊。

实施例5                        量(毫克/粒)

DDPH                           30～150

SLS                            0.8～48

PVP                            3～150

HPMC                           2～130

淀粉                           30～150

40～80％乙醇                   适量

将DDPH、SLS、PVP、HPMC、淀粉混匀，以40～80％乙醇作湿润剂，制成骨架型微丸。

实施例6：DDPH缓释胶囊

处方                    量(毫克/粒)

DDPH                    30～150

HPMC                    2～15

Lactose                 7～36

4％EC乙醇液             适量

M.S                    1％

将DDPH、Lactose、HPMC混匀，以4％EC醇液制软材，过18目筛制粒，50℃以下干燥，整粒，加M.S混匀后装胶囊。

实施例7：DDPH透皮控释膜剂

处方                        量(毫克/贴片)

DDPH                        30～500

氮酮(Ayonl)                 0.3～25

丙二醇(PG)                  1～10

EC                          1～5

95％乙醇                    适量

将DDPH溶于适量95％乙醇中，加EC搅拌至溶，加Azse、PG混匀，倒入固定有模圈口背材料上，50℃以下干燥，取出模圈，在药膜周转涂以压敏胶，覆盖不粘纸，装铝塑包装袋封口。药膜(贴片)直径为10～20cm²

实施例8：DDPH片剂的处方及其制备方法

处方：                            1000片用量

DDPH：                            50g

微晶纤维素                        40g

羟甲基淀粉纳                      5g

15％淀粉与2％十二烷基硫酸钠混合浆 适宜

硬脂酸镁                          1％(W/W)

制法：按处方量标取DDPH过10号筛，微晶纤维素，羟甲基淀粉纳混匀，加十二烷基硫酸钠与淀粉的混合浆制软材，2号尼龙筛制粒，于60℃干燥4小时，整粒后加1％硬脂酸镁混匀，压片。

实施例9：DDPH硬胶囊的处方与制备方法

处方：        1000粒用量            1000粒用量

DDPH                50g            30g

微晶纤维素：        10～40g        10～50g

羟甲基淀粉钠：      5g             5g

淀粉：              4～34g         14～54g

硬脂酸镁            1g             1g

制法：按处方量称取过10号筛的DDPH细粉，微晶纤维素(过5号筛)，羟甲基淀粉钠(过5号筛)，淀粉(过5号筛)混合均匀，再将过6号筛的硬脂酸镁细粉加入混匀，装4号胶囊。

Claims (1)

1、盐酸非洛普在制备治疗良性***增生药物中的应用。