CN107922389A - 3‑氨基‑1,5,6,7‑四氢‑4h‑吲哚‑4‑酮 - Google Patents

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Abstract

本文描述的式(I)的化合物

Description

3-氨基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
发明的应用领域
本发明涉及取代的四氢-4H-吲哚-4-酮化合物，其制备方法及其用途。
发明背景
癌细胞的一个最基本的特征是它们保持长期增殖的能力，而在正常组织中，进入和发展通过细胞***周期受到严格控制，以便确保细胞数量的动态平衡和维持正常组织功能。丧失增殖控制作为癌症的6个标志之一受到重视[Hanahan D和Weinberg RA, Cell 100,57, 2000; Hanahan D 和Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011]。
真核细胞***周期(或细胞周期)通过协调和调控顺序的事件来确保基因组的复制及其分配至子细胞。细胞周期分为4个连续的阶段：
1. G1期代表DNA复制之前的时间，其中细胞生长并对外界刺激敏感；
2. 在S期中，细胞复制其DNA，并且
3. 在G2期中，准备进入有丝***；
4. 在有丝***(M期)中，通过构建自微管的纺锤体装置支持，复制的染色体分离，并且完成细胞***为两个子细胞。
为了确保染色体精确分配至子细胞所需的非常高的保真度，通过细胞周期受到严格调控和控制。发展通过周期所必需的酶必须在正确的时间激活，并且还一通过相应阶段就再次关闭。如果检测到DNA损伤，或者DNA复制或纺锤体装置的产生尚未完成，则相应的控制点(“检验点”)终止或延迟发展通过细胞周期。有丝***检验点(也称作纺锤体检验点或纺锤体组装检验点)控制纺锤体装置的微管准确附着至复制的染色体的着丝粒(微管的附着位点)。只要未附着的着丝粒存在，则有丝***检验点活化并产生等待信号，为***细胞提供时间以确保每个着丝粒附着至纺锤体极，并且纠正附着错误。因此有丝***检验点防止具有未附着或错误附着的染色体的有丝***细胞完成细胞***[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio A和Salmon ED, Nat.Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]。一旦所有的着丝粒以正确的两极(双定向)形式与有丝***纺锤体极附着，则满足检验点，并且该细胞进入后期，继续进行有丝***。
有丝***检验点由多种必需蛋白的复杂网络建立，包括MAD (有丝***阻滞缺陷蛋白，MAD 1-3)和Bub (苯并咪唑出芽抑制解除同源物蛋白，Bub 1-3)家族的成员、Mps1激酶、cdc20以及其他组分[在Bolanos-Garcia VM和Blundell TL, Trends Biochem. Sci.36, 141, 2010中综述]，这些中的许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[YuanB等人, Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]。未得到满足的有丝***检验点的主要功能是保持后期促进复合物/细胞周期体(APC/C)处于失活状态。检验点一得到满足，APC/C泛素-连接酶就靶向细胞周期蛋白B和紧固蛋白以进行蛋白降解，导致配对的染色体分离并退出有丝***。
在用微管不稳定药物处理酵母酿酒酵母(S. cerevisiae)的细胞时，Ser/Thr激酶Bub1的失活突变防止发展通过有丝***的延迟，这导致鉴定Bub1为有丝***检验点蛋白[Roberts BT等人, Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]。许多最近的出版物提供了Bub1在有丝***期间扮演多种角色的证据，这已由Elowe综述[Elowe S, Mol. Cell. Biol.31, 3085, 2011]。具体地，Bub1是结合至复制的染色体的着丝粒的第一有丝***检验点蛋白之一，并且可能作为支架蛋白以构成有丝***检验点复合物。此外，通过组蛋白H2A的磷酸化，Bub1将蛋白shugoshin定位至染色体的着丝粒区以防止配对的染色体过早分离[Kawashima等人, Science 327, 172, 2010]。此外，与Thr-3磷酸化的组蛋白H3一起，shugoshin蛋白的功能为包括蛋白存活蛋白、borealin、INCENP和Aurora B在内的染色体乘客复合体的结合位点。染色体乘客复合体在有丝***检验点机制中被视为张力传感器，有丝***检验点机制消除错误形成的微管-着丝粒附着例如同极(两个姐妹着丝粒附着至一个纺锤体极)或单极定向(merotelic)(一个着丝粒附着至两个纺锤体极)附着[WatanabeY, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]。最近的数据表明Bub1激酶导致的组蛋白H2A在Thr 121处的磷酸化足以使AuroraB激酶定位以实现附着错误校正检验点[Ricke等人，J. Cell Biol. 199, 931-949, 2012]。
不完整的有丝***检验点功能已与非整倍性和肿瘤发生关联[Weaver BA和Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta1786, 4, 2008]。相比之下，已认识到有丝***检验点的完全抑制造成严重的染色体错误分离并在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ等人, Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005;Schmidt M和Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M和Bastians H, DrugRes. Updates 10, 162, 2007]。因此，通过有丝***检验点组分如Bub1激酶的药理学抑制而废除有丝***检验点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体瘤如癌、肉瘤、白血病和淋巴恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。
本发明涉及抑制Bub1激酶的化合物。
已确定的抗有丝***药物如长春花生物碱、紫杉烷类或埃坡霉素激活有丝***检验点，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝***停滞。这种停滞防止复制的染色体分离形成两个子细胞。有丝***中延长的停滞迫使细胞退出有丝***而不胞质***(有丝***滑脱或适应)，或者进入有丝***障碍，导致细胞死亡[Rieder CL和Maiato H, Dev.Cell 7, 637, 2004]。相比之下，Bub1抑制剂防止有丝***检验点的建立和/或功能性并且干扰纺锤体附着纠错，这最终导致严重的染色体错误分离(chromosomalmissegregation)，诱导凋亡和细胞死亡。
这些发现表明Bub1抑制剂应当具有治疗价值，用于治疗温血动物如人的与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的增殖性病症，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌性疾病。
WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698、WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO2014202590、WO2014202588、WO2014202584、WO2014202583、WO2015/063003公开了取代的吲唑类、取代的吡唑类和取代的环烷基吡唑类，其是Bub1激酶抑制剂。
WO2015/193339公开了3-氨基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮，其是Bub1激酶抑制剂。
由于认为在人或动物身体的不同器官的组织中通过不受控制的增殖性细胞过程表达的特别是癌症的疾病在已有的充分药物治疗中仍不是受控制的疾病的事实，因此强烈需要提供其他新的治疗可用的药物，优选抑制新靶标并提供新的治疗选择（例如具有改进的药理性质的药物）。
发明描述
因此，Bub1抑制剂代表应当作为单一药剂或与其他药物组合来补充治疗选择的有价值的化合物。
根据第一方面，本发明涉及式(I)的化合物，
其中：
R1 代表氢或C1-C6-烷基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被卤素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R3 代表氢或C1-C6-烷基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R4 代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4-烷基-C(O)-NH-、R7R8N-或R7R8N-SO2-；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、R9R10N-、(R13-C(O)-)(R14-C(O)-)N-、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-,
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基和4-至6-元杂环烷基，
Q 代表O或N-OH；
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4-卤代烷氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R10-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
或，
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O、NR9和S的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；
其中当两个R12取代基与相同的环碳原子连接时，可以与它们所连接的碳原子一起以使它们共同形成环丁烷，氮杂环丁烷或氧杂环丁烷基的方式相互连接；
所述氮杂环丁烷任选被C1-C3-烷基取代一次，
或者，
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点，
R9 代表氢或C1-C6-烷基；
R10 代表氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；
R11 代表羟基、硝基、氰基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-、R7R8N-SO2-；
其中所述C3-C6-环烷基或4-至6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R12 代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基或R9R10N-；
R13、R14 彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，
其中所述C3-C6-环烷基任选被卤素彼此独立地取代一次或多次；
m 代表0、1或2；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
在第二方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，
其中：
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被卤素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R3 代表氢或C1-C4-烷基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点，并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R4 代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、氰基、R9R10N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C6-环烷基；
Q 代表O或N-OH；
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4-卤代烷氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R10-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O、NR9和S的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；
R9 代表氢或C1-C4-烷基；
R10 代表氢、C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基；
R11 代表羟基、氰基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO-、R6-SO2-；
其中所述C3-C6-环烷基或4-至6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R12 代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基或R9R10N-；
m 代表0、1或2；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
在第三方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，
其中：
R1 代表氢或C1-C2-烷基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R3 代表氢或C1-C4-烷基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R4 代表卤素；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表卤素、R9R10N-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-,
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基；
Q 代表O；
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷基、叔丁基-O-C(O)-或C1-C4-烷氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C4-环烷基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；
R9 代表氢或C1-C2-烷基；
R10 代表氢或C1-C4-烷基；
R11 代表羟基、6-元杂环烷基、C1-C2-烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；
其中所述6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R12 代表卤素、羟基、C1-C2-烷基、R9R10N-；
m 代表0或1；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
在第四方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，
其中：
R1 代表氢或甲基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代，其中所述苯基任选被F取代一次、两次或三次，
R3 代表氢、甲基或乙基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或两次；
R4 代表氟或氯；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表氟、R9R10N-、C1-C2-烷氧基、二氟乙氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-,
其中所述C1-C2-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或两次：羟基、甲氧基和环丙基；
Q 代表O；
R6 彼此独立地代表C1-C5-烷基、C3-C4-环烷基、5-至6-元杂环烷基、苯基或5-至6-元杂芳基，
其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次、两次或三次：氟、羟基、甲氧基、环丙基或R7R8N-，并且任选被苯基取代一次，所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中所述C3-C4-环烷基、5-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次、两次或三次：氟、氯、羟基、甲基、叔丁基-O-C(O)-、甲氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C5-烷基、环丙基、环丁基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：氟、羟基、甲氧基、任选被羟基取代一次的C3-C4-环烷基、5-元杂环烷基、5-元杂芳基、或R9R10N-，
其中所述苯基任选被氟或氯彼此独立地取代一次或两次；
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或两次；
R9 代表氢或甲基；
R10 代表氢、甲基或叔丁基；
R11 代表羟基、吗啉代、甲氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-或R6-SO2-；
其中所述甲氧基任选被苯基取代；
R12 代表氟、羟基、甲基或R9R10N-；
m 代表0或1；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
在另一方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，
其中：
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；
其中所述C2-C4-烯基任选被卤素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R3 代表氢或C1-C4-烷基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R4 代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、氰基、R9R10N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-,
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C6-环烷基；
Q 代表O或N-OH；
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4-卤代烷氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R10-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O、NR9和S的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；
R9 代表氢或C1-C4-烷基；
R10 代表氢、C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基；
R11 代表羟基、氰基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO-、R6-SO2-；
其中所述C3-C6-环烷基或4-至6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R12 代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基或R9R10N-；
m 代表0、1或2；
n 代表1、2、3或4；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
在另一方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，
其中：
R1 代表氢或C1-C2-烷基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；
其中所述C2-C4-烯基任选被R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R3 代表氢或C1-C4-烷基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R4 代表卤素；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表卤素、R9R10N-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-,
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基；
Q 代表O；
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷基、叔丁基-O-C(O)-或C1-C4-烷氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C4-环烷基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；
R9 代表氢或C1-C2-烷基；
R10 代表氢或C1-C2-烷基；
R11 代表羟基、6-元杂环烷基、C1-C2-烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；
其中所述6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R12 代表卤素、羟基、C1-C2-烷基、R9R10N-；
m 代表0或1；
n 代表1、2、3或4；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
在另一方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，
其中：
R1 代表氢或甲基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；
其中所述C2-C4-烯基任选被HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代，其中所述苯基任选被F取代一次、两次或三次，
R3 代表氢、甲基或乙基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R4 代表氟或氯；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表氟、R9R10N-、C1-C2-烷氧基、二氟乙氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-,
其中所述C1-C2-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或两次：羟基、甲氧基和环丙基；
Q 代表O；
R6 彼此独立地代表C1-C5-烷基、C3-C4-环烷基、5-至6-元杂环烷基、苯基或5-至6-元杂芳基，
其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次、两次或三次：氟、羟基、甲氧基、环丙基或R7R8N-，并且任选被苯基取代一次，所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中所述C3-C4-环烷基、5-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次、两次或三次：氟、氯、羟基、甲基、叔丁基-O-C(O)-、甲氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C5-烷基、环丙基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：氟、羟基、甲氧基、任选被羟基取代一次的C3-C4-环烷基、5-元杂环烷基、5-元杂芳基、或R9R10N-，
其中所述苯基任选被氟或氯彼此独立地取代一次或两次；
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或两次；
R9 代表氢或甲基；
R10 代表氢或甲基；
R11 代表羟基、吗啉代、甲氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO2-；
其中所述甲氧基任选被苯基取代；
R12 代表氟、羟基、甲基或R9R10N-；
m 代表0或1；
n 代表1或4；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
在另一方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，
其中：
R1 代表氢或C1-C2-烷基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R3 代表氢或C1-C4-烷基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R4 代表卤素；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表卤素、R9R10N-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R6a-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-,
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基；
Q 代表O；
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷基、叔丁基-O-C(O)-或C1-C4-烷氧基；
R6a 彼此独立地代表C1-C2-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C2-烷基任选被卤素、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R7R8N-或苯基取代一次，所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷基、叔丁基-O-C(O)-或C1-C4-烷氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C2-烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；
R7a、R8a 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基，
其中所述C1-C4-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
R9 代表氢或C1-C2-烷基；
R10 代表氢或C1-C4-烷基；
R11 代表羟基、6-元杂环烷基、C1-C2-烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7aR8aN-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；
其中所述6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R12 代表卤素、羟基、R9R10N-；
m 代表0或1；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
在另一方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，
其中：
R1 代表氢；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R3 代表氢或C1-C4-烷基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R4 代表卤素；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表卤素、R9R10N-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R6a-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基；
Q 代表O；
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷基、叔丁基-O-C(O)-或C1-C4-烷氧基；
R6a 彼此独立地代表C1-C2-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C2-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷基、叔丁基-O-C(O)-或C1-C4-烷氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C2-烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；
R7a、R8a 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基，
其中所述C1-C4-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
R9 代表氢或C1-C2-烷基；
R10 代表氢或C1-C4-烷基；
R11 代表羟基、6-元杂环烷基、C1-C2-烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7aR8aN-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；
其中所述6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R12 代表卤素、羟基、R9R10N-；
m 代表0或1；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
根据另一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其选自：
(6RS)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
根据另一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其选自：
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸叔丁酯,
(6RS)-6-[(苄基氧基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]氨基甲酸叔丁酯,
(6RS)-6-氨基-3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮盐酸盐,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]环丙烷甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-N-苯基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-乙基-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-N-(环丙基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(环丙基甲基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
(6RS)-N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-叔丁基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-(苯基氨基)-6-(哌啶-1-基羰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-6-(叠氮基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(二甲基氨基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-(羟基甲基)-1-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-1-乙基-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-羟基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-乙烯基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
1-乙基-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,
1-环丙基-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,
1-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-3-丙-2-基脲,
1-(呋喃-2-基甲基)-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸甲酯,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基乙酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酰胺,
(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(4E)-5-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸,
(4Z)-5-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸,
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-6-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-(吗啉-4-基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[甲基(丙-2-基)氨基]甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(1E)-3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(1Z)-3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
1-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-3-(2RS)-(四氢呋喃-2-基甲基)脲,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6S)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6S)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(乙基硫烷基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
4-氟-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基苯磺酰胺,
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯,
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸2-氟乙基酯,
(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基硫烷基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基环丙烷甲酰胺,
2-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺,
2-甲氧基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基乙酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基环丁烷甲酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙-2-磺酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6S)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(乙基磺酰基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
3-甲氧基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6R)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6S)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
4-氟-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基苯甲酰胺,
[(2S)-1-氧代-1-([(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯,
(2S)-2-([(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯,
(2S)-2-羟基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺,
1-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-(羟基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基呋喃-2-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-叔丁基-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6R)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6S)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-N,N-二乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]乙酰胺,
2-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丙酰胺,
3-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,
3-羟基-3-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,
2-环丙基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]乙酰胺,
(3S)-3-羟基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,
3-羟基-2,2-二甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丙酰胺,
(6RS)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6S)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(3R)-3-羟基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,
(6S)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-L-脯氨酰胺,
甲基(3-氧代-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯,
(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-[2-([(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
3,3-二甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
N3-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]-β-丙氨酰胺 三氟乙酸盐,
(6RS)-N-[(1-羟基环丁基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(4E)-5-[(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸,
(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
N-4-[(6RS)-6-(叠氮基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-(氨基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
(6RS)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(1-羟基环丁基)甲基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺,
(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N,N,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二乙基-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2,2-二甲基丙基)-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基羰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(乙基硫烷基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(叔丁基硫烷基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(S)-丙-2-基亚磺酰基]甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-6-(乙酰胺基甲基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基}-4'-甲氧基联苯-4-甲酰胺,
5-[(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊酸,
(6RS)-3-苯胺基-N,N-二异丙基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺,
1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-环丙基脲,
1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基磺酰基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-环丙基脲,
N-{[(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基}-L-丙氨酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,N,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-N,N-二乙基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-N-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N-异丁基-N,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-N-(环丙基甲基)-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺,
(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺,
(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-6-(哌啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-({[2-(二甲基氨基)乙基]硫烷基}甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基磺酰基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
N-4-[(6RS)-6-[(2-甲氧基乙基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(1,3-噁唑-2-基硫烷基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(1,3-噻唑-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺,
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(吡啶-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(4-氟苄基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(1S,2S)-2-氟-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺,
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺,
4-氟-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
4-氯-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
3,4-二氯-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺
N-4-[(6RS)-6-[(乙基磺酰基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺,
2-氟-2-甲基-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)丙酰胺,
4-氟-3-甲氧基-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(叔丁基磺酰基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,N,6-三甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N,N-二乙基-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(环丙基甲基)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
2-氟-2-甲基-N-4-[(6RS)-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基丙酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基磺酰基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3,4-二氯苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氯苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(3,4-二氟苯基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-6-[(1,3-噻唑-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟-3-羟基苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苄基)磺酰基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
(6RS)-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯,
(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-环丁基-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6R)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6S)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
N-{4-[(6RS)-6-(2-羟基丙-2-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-6-(2-羟基丙-2-基)-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-烯-1-基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-烯-1-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-烯-1-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-(羟基甲基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
4-氟-N-{4-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-{[(RS)-丙-2-基亚磺酰基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺,
N-{4-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-{[(RS)-丙-2-基亚磺酰基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺,
(1S,2S)-2-氟-N-{4-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-{[(RS)-丙-2-基亚磺酰基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺,
4-氯-N-{4-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-{[(RS)-丙-2-基亚磺酰基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺,
3,4-二氯-N-{4-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-{[(RS)-丙-2-基亚磺酰基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺,
(6RS)-6-(氨基甲基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-N-({3-[(3-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基}甲基)乙酰胺,
(6S)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6R)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6S)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6S)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸盐酸盐,
(6R)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6R)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸盐酸盐, 和
(6RS)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-(羟基甲基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
本发明的一个特定方面是中间体(17)
其中R1、R2、A和E具有根据权利要求1-5中任一项的含义或如本文所述的方面和实施方案中定义的。
本发明的一个特定方面是中间体(20)
其中R1、R2、E具有根据权利要求1-5中任一项的含义或如本文所述的方面和实施方案中定义的。
本发明的另一方面涉及本文所述的任一中间体用于制备如本文所定义的式(I)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐的用途。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表氢或C1-C6-烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表氢或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表氢或C1-C2-烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表氢或甲基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表氢。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被卤素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被卤素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次并且任选被R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代一次，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；
其中所述C2-C4-烯基任选被卤素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；
其中所述C2-C4-烯基任选被R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；
其中所述C2-C4-烯基任选被HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代，其中所述苯基任选被氟取代一次、两次或三次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代，其中所述苯基任选被F取代一次、两次或三次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代一次，其中所述苯基任选被F取代一次、两次或三次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R3 代表氢或C1-C6-烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R3 代表氢或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R3 代表氢、甲基或乙基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或两次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R4 代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4-烷基-C(O)-NH-、R7R8N-或R7R8N-SO2-。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R4 代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R4 代表卤素。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R4 代表氟或氯。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、R9R10N-、(R13-C(O)-)(R14-C(O)-)N-、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基和4-至6-元杂环烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、R9R10N-、(R13-C(O)-)(R14-C(O)-)N-、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，
其中所述C1-C6-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基和4-至6-元杂环烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、氰基、R9R10N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C6-环烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5 彼此独立地代表卤素、R9R10N-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5 彼此独立地代表氟、R9R10N-、C1-C2-烷氧基、二氟乙氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，
其中所述C1-C2-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或两次：羟基、甲氧基和环丙基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
Q 代表O或N-OH。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
Q 代表O。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4-卤代烷氧基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4-卤代烷氧基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷基、叔丁基-O-C(O)-或C1-C4-烷氧基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 彼此独立地代表C1-C5-烷基、C3-C4-环烷基、5-至6-元杂环烷基、苯基或5-至6-元杂芳基，
其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次、两次或三次：氟、羟基、甲氧基、环丙基或R7R8N-并且任选被苯基取代一次，所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中所述C3-C4-环烷基、5-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次、两次或三次：氟、氯、羟基、甲基、叔丁基-O-C(O)-或甲氧基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R10-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O、NR9和S的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；
其中当两个R12取代基与相同的环碳原子连接时，可以与它们所连接的碳原子一起以使它们共同形成环丁烷，氮杂环丁烷或氧杂环丁烷基的方式相互连接；
所述氮杂环丁烷任选被C1-C3-烷基取代一次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R10-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O、NR9和S的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C4-环烷基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C5-烷基、环丙基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：氟、羟基、甲氧基、任选被羟基取代一次的C3-C4-环烷基、5-元杂环烷基、5-元杂芳基、或R9R10N-，
其中所述苯基任选被氟或氯彼此独立地取代一次或两次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C5-烷基、环丙基、环丁基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：氟、羟基、甲氧基、任选被羟基取代一次的C3-C4-环烷基、5-元杂环烷基、5-元杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被氟或氯彼此独立地取代一次或两次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7 代表氢或C1-C6-烷基，
R8 代表氢、C1-C6-烷基、C3-C4-环烷基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7 代表氢或C1-C5-烷基，
R8 代表氢、C1-C5-烷基、环丙基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：氟、羟基、甲氧基、任选被羟基取代一次的C3-C4-环烷基、5-元杂环烷基、5-元杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被氟或氯彼此独立地取代一次或两次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或两次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9 代表氢或C1-C6-烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9 代表氢或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9 代表氢或C1-C2-烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9 代表氢或甲基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R10 代表氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R10 代表氢、C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R10 代表氢或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R10 代表氢或C1-C2-烷基；
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R10 代表氢或甲基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R10 代表氢、 甲基或叔丁基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R11 代表羟基、硝基、氰基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-、R7R8N-SO2-；
其中所述C3-C6-环烷基或4-至6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R11 代表羟基、氰基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO-、R6-SO2-；
其中所述C3-C6-环烷基或4-至6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R11 代表羟基、6-元杂环烷基、C1-C2-烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；
其中所述6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R11 代表羟基、吗啉代、甲氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO2-；
其中所述甲氧基任选被苯基取代。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R11 代表羟基、吗啉代、甲氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-或R6-SO2-；
其中所述甲氧基任选被苯基取代。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R12 代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基或R9R10N-。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R12 代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基或R9R10N-。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R12 代表卤素、羟基、C1-C2-烷基、R9R10N-。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R12 代表氟、羟基、甲基或R9R10N-。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R13、R14 彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，
其中所述C3-C6-环烷基任选被卤素彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
m 代表0、1或2。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
m 代表0或1。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
n 代表1、2、3或4。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
n 代表1或4。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及本文所述的式(I)的化合物，条件是式(I)的化合物不是
(6RS)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
。
本发明的一个方面是如实施例中所述的式(I)的化合物，特征在于其标题中的名称，如权利要求1至5所述的，以及它们的结构，以及具体公开在实施例化合物中的所有残基的亚组合。
本发明的另一方面是用于其合成的中间体。
本发明的另一方面是本发明的化合物，所述化合物以其盐形式存在。
应当理解，本发明涉及上述本发明的式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何亚组合。
再更特别地，本发明涵盖以下本文本的实施例部分中公开的本发明的式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明涵盖制备本发明的式(I)的化合物的方法，所述方法包括如本文实验部分中所述的步骤。
本发明的另一实施方案是如权利要求书部分所公开的根据权利要求的化合物，其中定义根据如下文公开的优选或更优选的定义或者具体公开的示例性化合物的残基及其亚组合来限制。
定义
除非另外指出，如本文所述任选取代的组分可以在任何可能的位置彼此独立地被取代一次或多次。当任何变量在任何组分中出现超过一次时，每个定义是独立的。例如，当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R8、R7a、R8a、R9、R10、R11、R12、R13和/或R14在任何式(I)的化合物中出现超过一次时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R8、R7a、R8a、R9、R10、R11、R12、R13和R14的各定义是独立的。
当组分由多于一个部分组成时，例如C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-，可能的取代基的位置可以在这些部分中的任一个的任何合适的位置。在组分开头处的连字符标示与分子剩余部分的连接点。当环被取代时，取代基可以在环的任何合适的位置，如果合适，还可以在环氮原子上，除非另有说明。
当用于本说明书时，术语“包含”包括“由…组成”。
如果在描述中提到“如上所述”或“上述”，其是指在本说明书内任何前述页面中作出的任何公开。
本发明意义内的“合适”是指在化学上可通过技术人员知识范畴内的方法制备。
本文本中提及的术语优选具有如下含义：
术语“卤素原子”、“卤代-(halo-)”或“卤-(Hal-)”应理解为表示氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选表示直链或支链的饱和单价烃基，其具有1、2、3、4或5个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体，特别地，具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-C4-烯基” 应理解为表示含有一个或两个双键并且具有2、3或4个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)的直链或支链的单价烃基，应理解，在所述烯基含有多于一个双键的情况下，所述双键可以彼此分离或共轭。所述烯基例如为乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基或丁-1,3-二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C1-C4-卤代烷基”应理解为优选表示直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“C1-C4-烷基”如上所定义，并且其中一或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替，即一个卤素原子独立于另一个卤素原子。特别地，所述卤素原子为F。所述C1-C4-卤代烷基是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示式-O-烷基的直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基，或它们的异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”应理解为优选表示其中一或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和单价C1-C4-烷氧基。特别地，所述卤素原子是F。所述C1-C6-卤代烷氧基是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为表示饱和的单价单环或双环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是例如单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者是双环烃环。
术语“杂芳基”应理解为是指具有5或6个环原子的单价单环芳族环系(“5-至6-元杂芳基”基团)，其含有至少一个环杂原子和任选地一个、两个或三个来自N、NR10、O和/或S系列的另外的环杂原子，并且其经由环碳原子连接，或者除非另有定义，任选地经由环氮原子连接(化合价允许时)。R10如本文所定义。任选地，所述5-至6-元杂芳基可以与苯环稠合(苯并稠合)。优选的杂芳基苯并稠合基团包括但不限于1,3-苯并噻唑基。
所述杂芳基可以是5元杂芳基，例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，***基，噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，例如吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或三嗪基。一般而言，除非另外提及，否则杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如互变异构体和位置异构体，就与分子其余部分的连接点而言。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基；或者术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
术语“4-至7-元杂环烷基”或“4-至7-元杂环”应理解为表示饱和或部分不饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子和一个或多个选自O、S、S(=O)、S(=O)2和NR10的含杂原子的基团，其中R10如本文所定义；任选一个环碳原子被C(=O)基团代替，所述杂环烷基可经由任何一个碳原子或如果存在的话氮原子连接至分子的剩余部分。
特别是，所述4-至7-元杂环烷基可包含3、4或5个碳原子和一个或多个上述含杂原子的基团(“4-至6-元杂环烷基”)，更特别是所述杂环烷基可包含4或5个碳原子和一个或多个上述含杂原子的基团 (“5-至6-元杂环烷基”)。
特别是但不限于此，所述杂环烷基可以是4-元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或5-元环，例如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6-元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)，或7-元环，例如二氮杂环庚烷基环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠合的。
所述杂环基可以是双环的，例如但不限于此，5,5-元环，例如，六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环或5,6-元双环，例如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
如上所述，所述含氮原子的环可以是部分不饱和的，即，其可含有一或多个双键，例如但不限于此，2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，或其可以是苯并稠合的，例如但不限于，二氢异喹啉基环。
如本文通篇使用，例如在“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷氧基”的定义的背景中的术语“C1-C6”应理解为表示具有1-6的有限碳原子数，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。应进一步理解所述术语“C1-C6”应解释为其中包含的任何亚范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别地C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地C1-C4；对于“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”，甚至更特别地C1-C2。
此外，如本文所用，如本文通篇使用，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的背景中的术语“C3-C6”应理解为表示具有3-6的有限碳原子数，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。应进一步理解所述术语“C3-C6”应解释为其中包含的任何亚范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
术语“取代的”指所指定的原子的一或多个氢被从来自指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常化合价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选取代的”指任选地被特定的基团(group)、原子团(radical)或部分取代。
环***的取代基指与芳族或非芳族环***连接的取代基，例如所述取代基代替所述环***上可用的氢。
本文使用的术语“一或多”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中，应理解为表示“1、2、3、4或5，特别是1、2、3或4，更特别地是1、2或3，甚至更特别地是1或2”。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体的定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量不同于通常或主要在自然界中发现的原子量的原子替换。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯，溴和碘的同位素，例如分别为2H (氘)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和31I。本发明化合物的某些同位素变体，例如其中掺入一种或多种放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚和碳-14即14C同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用同位素如氘替换可以提供由于更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。本发明化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过示例性方法或通过下文实施例中描述的制备，使用合适反应物的适当同位素变体制备。
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够强健而能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
本发明的化合物可包含一或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如连接特定化合物的两个被取代的芳环的中心键。
环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。意图所有的此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体，或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得光学异构体，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱或分级结晶而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放光学活性碱或酸。一种不同的分离光学异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Daicel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规性选择。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可使用光学活性原料通过手性合成来获得本发明的光学活性化合物。
为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-或S-异构体或者E-或Z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法例如色谱特别是例如手性色谱实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。
另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含吡唑部分作为杂芳基的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含***部分作为杂芳基的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在，即：
。
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐特别是药学上可接受的盐，以及共沉淀物。
本发明的化合物可以水合物或溶剂化物的形式存在，其中本发明的化合物包含例如作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂化物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-或semi-)溶剂化物或水合物、一溶剂化物或水合物、倍半溶剂化物或水合物、二溶剂化物或水合物、三溶剂化物或水合物、四溶剂化物或水合物、五溶剂化物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂化物。
另外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱或游离酸或两性离子的形式，或者以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，其可为有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任意药学上可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66,1-19。
本发明化合物的适合的药学上可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下反应物季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。
本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。
在本文本中，特别是在实验部分中，对于合成本发明的中间体和实施例，当化合物作为与对应的碱或酸的盐形式提及时，各制备和/或纯化法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另外指出，化学名称或结构式的后缀例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”不应理解为化学计量规格，而仅仅是盐形式。
这类似适用于其中已通过所述的制备和/或纯化法获得具有(如果限定)未知化学计量组成的溶剂化物例如水合物形式的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况。
所述盐包括水不溶性盐和特别是水溶性盐。
此外，本发明涵盖在生物体系中转化为本发明的化合物或其盐的本发明的化合物和其盐的衍生物(生物前体物或前药)。所述生物体系是例如哺乳动物有机体，特别是人类对象。生物前体物例如通过代谢过程转化为本发明的化合物或其盐。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如可在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。羧基的适合的药学上可接受的酯包括例如烷基酯，环烷基酯和任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯，C1-C6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-C6烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯，酞基酯，C3-C8环烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethyl ester)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯例如磷酸酯和[α]酰氧基烷基醚和相关化合物，其由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。
另外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
在本发明的化合物的特性的上下文中，术语“药代动力学谱”表示如在合适的实验中测量的一个单一参数或其组合，包括渗透性、生物利用度、暴露，以及药效学参数如持续时间，或者药理作用的大小。具有改善的药代动力学谱的化合物可以例如以较低剂量使用以实现相同效果，可以实现较长的作用持续时间，或者可以实现两种效果的组合。
在本发明中术语“组合”如本领域技术人员已知地使用，并且可以作为固定组合、非固定组合或成套部件(kit-of-part)存在。
在本发明中“固定组合”如本领域技术人员已知地使用，并且定义为这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分在一个单位剂量或单一实体中一起存在。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于混合物中用于同时给药，例如在制剂中。“固定组合”的另一实例是这样的药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单元中但不在混合物中。
在本发明中非固定组合或“成套部件”如本领域技术人员已知地使用，并且定义为这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于超过一个单元中。非固定组合或成套部件的一个实例是这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开地存在。非固定组合或成套部件的组分可以分开、依序、同时(simultaneously)、同时(concurrently)或按时间顺序交错给药。本发明的化合物与如下所定义的抗癌剂的任何此类组合是本发明的实施方案。
术语“(化疗剂)抗癌剂”包括但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、ado-trastuzumab emtansine、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、艾乐替尼、阿仑珠单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基酮戊酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、anetumab ravtansine、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝索单抗、贝利司他、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、博纳吐单抗、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼(bosutinib)、brentuximab vedotin、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、降钙素、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、考比替尼、copanlisib、crisantaspase、克里唑蒂尼、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达雷木单抗、达贝泊汀α、达拉菲尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、denileukin diftitox、地舒单抗、地普奥肽、地洛瑞林、二去水卫矛醇、右雷佐生、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸、地努图希单抗、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈***酚、依库珠单抗、依决洛单抗、依利醋铵、埃罗妥珠单抗、艾曲波帕、内皮抑素、依诺他滨、恩杂鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、泽塔依泊汀、依他铂、eribulin、厄洛替尼、埃索美拉唑、***、雌莫司汀、乙炔***、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟***、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、羧肽酶、glutoxim、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、吡地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、α干扰素、β干扰素、γ干扰素、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹木单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、伊沙佐米、兰瑞肽、兰索拉唑、拉帕替尼、lasocholine、来那度胺、乐伐替尼、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、***、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲基***龙、***、甲酪氨酸、米伐木肽、米替福新、miriplatin、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫派达醇、盐酸***、硫酸***、***隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮 + 喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、耐昔妥珠单抗、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、奈妥吡坦/帕洛诺司琼、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫拉唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼达尼布、二胺硝吖啶、nivolumab、obinutuzumab、奥曲肽、奥法木单抗、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥希替尼、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇、帕布昔利布、帕利夫明、钯-103种子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、pembrolizumab、培非司亭、PEG干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟正丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、溶血性链球菌制剂、匹鲁卡品、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸***、聚乙烯吡咯烷酮 + 透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、丙卡巴肼、丙考达唑、***、喹高利特、雷贝拉唑、racotumomab、氯化镭-223、雷多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸、铼-186依替膦酸、利妥昔单抗、罗拉吡坦、罗米地新、romiplostim、罗莫肽、roniciclib、钐(153Sm) lexidronam、沙格司亭、沙妥莫单抗、促胰液素、司妥昔单抗、西普鲁塞T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索尼吉布、索拉非尼、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、talimogene laherparepvec、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、technetium (99mTc) nofetumomab merpentan、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲美替尼、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-emtansine缀合物、曲奥舒凡、维甲酸、三氟尿苷 + tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏林司他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶且有利的性质，这构成了本发明的基础。
具体地，已令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制Bub1激酶，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Bub1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
用于合成下述权利要求的化合物的中间体以及它们在合成下述权利要求的化合物中的用途是本发明的另一方面。优选中间体是如下文公开的中间体实施例。
一般方法
本发明的化合物可以根据以下方案1至19来制备。
下文所述的方案和方法说明了本发明的通式(I)的化合物的合成路线，并且不意图对其限制。本领域技术人员清楚在方案中示例的转化次序可以以各种方式进行修改。因此，并不意图限制方案中示例的转化次序。此外，任何取代基R1、R2、R3、A和E的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wutts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。具体实例在随后的段落中描述。
方案1
方案1 用于制备反应物A的方法，其中R1和R2具有对于通式(I)给出的含义，其中X1为离去基，例如F、Cl、Br、I或芳基磺酸酯如对甲苯磺酸酯或烷基磺酸酯如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，其为可商购的或可以由本领域技术人员合成。可以通过还原方法，例如Birch还原，使用钠或锂/液氨，在-78℃至室温的温度下，将通式(1)的化合物转化为通式(2)的化合物以提供通式(2)。可以使用本领域技术人员已知且公共领域可得的主要烷基化方法将通式(2)的化合物转化为通式(3)的化合物 (参见Bannwarth等人, Bioorg. Med. Chem. Lett.,1996, 6, 1525和Bandara等人, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1982, 1755的教导)以提供通式(3)。可以例如使用本领域技术人员已知且公共领域可得的酸性水解方法将通式(2)的化合物和/或通式(3)的化合物转化为反应物A (参见Bannwarth等人, Bioorg.Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1525和Bandara等人, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1,1982, 1755的教导)以提供反应物A。先前已经报道了制备反应物A的类似的这种转化(EP2617720 A1；WO 2010/46194 A；Austin等人, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119,6461)。
方案2
方案2 制备反应物A的另一方法，其中R1和R2具有对于通式(I)给出的含义。可以通过烷基化方法，使用例如丙二酸的烷基酯如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯，在碱性条件下将通式(4)的化合物转化为通式(5)或通式(6)的化合物，以得到通式(5)或通式(6)。或者，可以分离通式(5)并使用碱性条件转化为通式(6)。可以通过水解酯，使用酸性或碱性条件，优选碱性条件，使用优选碱金属氢氧化物，例如NaOH或KOH，将通式(6)的化合物转化为反应物A。该水解后，用酸处理以提供反应物A。先前已经报道了制备反应物A的类似的这种转化(WO2007/26024 A2；US2014/39203 A1)。
方案3
方案3 制备反应物A的另一方法，其中R1和R2具有对于通式(I)给出的含义。可以使用碱性条件，例如NaH、碱金属醇盐将通式(7)的化合物转化为反应物A以提供反应物A。先前已经报道了制备反应物A的类似的这种转化(WO2011/62964 A1；1991 US5015653 A1；Tamura等人, J. Med. Chem., 1977, 20, 709；Huynh等人, Bioorg. Med. Chem., 2012, 20,6831)。
方案4
方案4 制备反应物A的另一方法，其中R1 代表氢原子和R2 代表羟基或R7R8N-，其具有对于通式(I)给出的含义。可以通用使用本领域技术人员已知的保护方法，例如甲硅烷基保护基，例如叔丁基二苯基甲硅烷基，将通式(8)的化合物转化为通式(9)的化合物(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley1999)。可以使用氧化方法，例如CrO3，在酸性条件下，将通式(9)的化合物转化为反应物A。先前已经报道了制备反应物A的类似的这种转化(Seitz等人, Synthesis, 2014, 46,381)。
方案5
方案5 制备反应物A的另一方法，其中R1 代表氢原子和R2 代表羟基或R7R8N-，其具有对于通式(I)给出的含义。可以通过使用本领域技术人员已知的还原方法，例如铑/氧化铝，在碱性条件下将通式(10)的化合物转化为通式(11)的化合物(参见Smissmann等人, J.Pharm. Sci., 1966, 55, 1101的教导)。可以通过使用保护方法，例如甲硅烷基保护基，例如叔丁基二苯基甲硅烷基，将通式(11)的化合物转化为通式反应物A的化合物(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley1999)。
方案6
方案6 制备反应物A的另一方法，其中R1 代表氢原子和R2 代表羟基或R7R8N-，具有对于通式(I)给出的含义。可以通过使用保护方法，例如氨基甲酸酯保护基，例如叔丁氧基羰基 (Boc)，将式(12)的化合物(Pollak, Monatshefte fuer Chemie, 1893, 14, 403；Hlasiwetz, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1861, 119, 201；Andrus等人,Tetrahedron Lett., 2003, 44, 4819)转化为通式(13)的化合物(参见其他实例T.W.Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999或者参见Hennings等人, Tetrahedron Lett, 1997, 38, 6379或US4872902 A1的教导)。可以通过使用还原方法优选在碱性条件下将通式(13)的化合物转化为通式反应物A的化合物。
方案7
方案7 制备通式(14)的反应物C的方法，其中R5和m具有对于通式(I)给出的含义。此外，可以在示例转化之前和/或之后实现任一取代基的互换。这些修饰可以是例如保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些转化。适当的保护基和它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。通式14的化合物，其中LG为离去基，例如，F、Cl、Br、I或芳基磺酸酯如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，是可商购的或者可以由本领域技术人员合成。
可以通过如下方式将通式(14)的化合物转化为通式(15)的化合物：用合适的亲核反应物例如胺、醇、金属醇盐、叠氮化物、硫醇或金属硫醇盐，在碱性、中性、酸性、催化条件下，优选碱性条件下，在合适的溶剂中，或使用亲核反应物作为溶剂，例如DMF、四氢呋喃(THF)，在-78℃至各溶剂沸点的温度下处理，优选反应在-10℃至各溶剂沸点下进行反应，以提供通式(15)。先前已经报道了合适的取代反应(Clark等人, J. Med. Chem., 2008,51, 6631 – 6634；Guo等人, Tetrahedron Letts., 2013, 54, 3233 – 3237；Watterson等人, J. Med. Chem., 2007, 50, 3730 – 3742；Bellale等人, J. Med. Chem., 2014,57, 6572 – 6582；Klimesova等人, Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 389 – 395；Leroy等人, Synth. Commun., 1997, 27, 2905 – 2916；LaMattina等人, J. Org. Chem.,1981, 46, 4179 – 4182；Beugelmans等人, Tetrahedron, 1983, 39, 4153 - 4162)。
可以通过本领域技术人员已知的许多还原方法，使用许多不同反应物和还原条件将通式(15)的化合物转化为通式反应物C的化合物；这种方法和反应物可以用金属氢化物，例如氢化铝锂/THF (Bullock等人, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 490, Wang等人, J.Org. Chem., 2006, 71, 4021 - 3160)，或使用锌/乙酸(Rabe, Chem. Ber., 1913, 46,1024)，或使用乙硼烷(De Munno等人, Heterocycles, 1996, 43, 1893 – 1900)，或使用催化氢化方法，例如氢和钯碳，在酸性条件下(Stokker等人, J. Med. Chem., 1981, 24,115 – 117；Bertini等人, J. Med. Chem., 2005, 48, 664 - 670)，氢和镍，在碱性条件下进行(Walpole等人, J. Med. Chem., 1993, 36, 2362 – 2372, Kuramochi等人,Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 4022 – 4036.)。
方案8
方案8 制备通式(I)的化合物的路线，其中R1、R2、R3、A和E具有上面对于通式(I)给出的含义。此外，可以在示例转化之前和/或之后实现任一取代基R1、R2、R3、A和E的互换。这些修饰可以是例如保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些转化。适当的保护基和它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。在随后段落中描述具体实例。
反应物A、反应物B和反应物C是可商购的或者可以根据可从公共领域获得的方法来制备，这对于本领域技术人员是可理解的。在随后段落中描述具体实例。
可以使通式(反应物A)的适当取代的1,3-二羰基环己烷与适当取代的异硫氰酸酯(反应物B)反应，例如使3,5-二氧代环己烷甲酸或5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环己烷-1,3-二酮或(3-羟基-5-氧代环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯与适当取代的异硫氰酸酯(反应物B)，在合适的溶剂体系中，例如乙腈，在合适碱的存在下，例如，三乙胺或DBU，在-78℃至+100℃的温度下反应，优选反应在0℃或+100℃下进行，以提供通式(1)。在文献中已经进行了类似反应(Muthusamy, S.等人 J. Heterocyclic Chem., 1991, 28,759 – 763；Jagodzinski, S.和Wesolowska；H., Polish Journal of Chemistry, 2001,75, 387 – 400；Bolvig, S.等人, Journal of Molecular Structure, 1996, 378, 45 –59)。
通式(16)的中间体可以通过如下方式转化为通式(17)的中间体：与合适的胺，例如4-(氨基甲基)吡啶，在合适的溶剂体系中，例如乙醇和乙酸乙酯，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在各溶剂沸点下进行，由此通过本领域技术人员已知的方法从反应中除去在反应中形成的水，例如共沸(Dean-Stark条件)或用分子筛除去水，以提供通式(17)。
使通式(17)的中间体与碱和/或氧化反应物，优选氧化剂，例如过氧化氢，在合适的溶剂***中，例如甲醇，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在各溶剂沸点下进行，以提供通式(I)的化合物。
方案9
方案9 制备通式(I)的化合物的路线，其中R1、R2、R3、A和E具有上面对于通式(I)给出的含义。此外，可以在示例转化之前和/或之后实现任一取代基R1、R2、R3、A和E的互换。这些修饰可以是例如保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些转化。适当的保护基和它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。在随后段落中描述具体实例。
反应物A、反应物B和反应物C是可商购的或者可以根据可从公共领域获得的方法来制备，这对于本领域技术人员是可理解的。在随后段落中描述具体实例。
通式(反应物A)的适当取代的1,3-二羰基环己烷可以通过如下方式转化为通式(18)的中间体：与合适的胺，例如4-(氨基甲基)吡啶，在合适的溶剂体系中，例如乙醇和乙酸乙酯，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在各溶剂沸点下进行，由此通过本领域技术人员已知的方法从反应中除去在反应中形成的水，例如共沸(Dean-Stark条件)或用分子筛除去水，以提供通式(18)。在文献中已经进行了类似反应(Fowler, F.等人, Angew.Chem. Int. Ed., 2000, 39, 2132 – 2135)。
可以使通式(18)的中间体与适当取代的异硫氰酸酯(B)反应，例如使3,5-二氧代环己烷甲酸或5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环己烷-1,3-二酮或(3-羟基-5-氧代环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯与适当取代的异硫氰酸酯(B)，在合适的溶剂体系中，例如乙腈，在合适的碱存在下，例如三乙胺或DBU，在-78℃至+100℃的温度下反应，优选反应在0℃或+100℃下进行，以提供通式(17)。
使通式(17)的中间体与碱和/或氧化反应物，优选氧化剂，例如过氧化氢，在合适的溶剂体系中，例如甲醇，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在各溶剂沸点下进行，以提供通式(I)的中间体。
方案10
方案10 制备通式(I)的化合物的路线，其中R1、R2、R3、A和E具有上面对于通式(I)给出的含义。此外，可以在示例转化之前和/或之后实现任一取代基R1、R2、R3、A和E的互换。这些修饰可以是例如保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些转化。适当的保护基和它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。在随后段落中描述具体实例。
式(I)的化合物也可以使用方案3的上下文中描述的合成方法制备。反应物D和反应物E的化合物是可商购的或者可以根据可从公共领域获得的方法来制备，这对于本领域技术人员是可理解的。
可以使通式(反应物A)的适当取代的1,3-二羰基环己烷与通式(反应物D)的适当取代的化合物，其中X1是离去基，例如溴、氯，优选溴，在铵盐的存在下，例如乙酸铵，在合适溶剂中，例如乙醇，在0℃至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行，以提供通式(19)。先前已经公开了使用内酰胺以这种方式形成吡咯环的类似实例(Anderson, D. R.等人, J. Med. Chem., 2007, 50, 2647 – 2654；Amici, R.等人, J. Med. Chem., 2008,51, 487 – 501；Bargiotti, A.等人, J. Med. Chem., 2009, 52, 293 – 307)。
可以使通式(19)的中间体与合适的卤化反应物，例如溴化亚铜(I)和N-溴代琥珀酰亚胺，优选N-溴代琥珀酰亚胺，在合适的溶剂体系中，例如乙腈，在0℃至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行，以提供通式(20)。先前已经公开了使用内酰胺溴化吡咯的类似实例 (Aiello, E.等人, J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977 – 979；Duranti, A.等人, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3965 – 3973)。
可以使通式(20)的中间体与合适的伯胺，例如芳族伯胺和伯胺，优选芳族伯胺，例如苯胺或3-氨基噻吩，在碱的存在下，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)，在催化剂的存在下，例如合适的配体，优选2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯 (tBuBrettPhos)，和在预催化剂的存在下，例如钯预催化剂，优选氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BrettPhos-PreCat MTBE醚加合物)，在合适的溶剂体系中，例如四氢呋喃 (THF)，在0℃至200℃的温度下反应，优选反应在80℃下进行，以提供通式(I)的化合物。
方案11
方案11 制备通式(I)的化合物的方法。此外，可以在示例转化之前和/或之后实现任一取代基的互换。这些修饰可以是例如保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些转化。适当的保护基和它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W. Greene 和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。
通式反应物F的化合物是可商购的或者可以由本领域技术人员合成。通式反应物G的化合物是可商购的或者可以由本领域技术人员合成。通式反应物E的化合物是可商购的并且在前面的方案中提及。通过下列方式将通式反应物F的化合物转化为通式(21)的化合物：用合适的溴化剂，例如苯基三甲基三溴化铵，在合适的溶剂中，例如四氢呋喃 (THF)，在0℃至各溶剂沸点的温度下处理，优选反应在室温下进行以提供通式(21)。先前已经报道了这种1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮的溴化(Davies, H. M. L.和Manning, J. R., J. Am.Chem. Soc., 2006, 128, 1060 – 1061；Remers, W. A.和Weiss, M. J., J. Org.Chem., 1971, 36, 1241 – 1247)。
然后使通式(21)的化合物反应以在吡咯氮上引入合适的保护基，例如 t-丁氧基羰基 (Boc)。引入这些保护基的反应物是本领域技术人员公知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。可以使通式(22)的化合物与上述通式(G)的化合物，例如芳族硼酸、杂芳族硼酸、芳族硼酸酯、杂芳族硼酸酯，主要优选杂芳族硼酸和杂芳族硼酸酯，例如吡啶-4-基硼酸和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，在碱的存在下，例如碳酸铯，在催化剂的存在下，例如钯催化剂，优选双-(三苯基膦)二氯化钯(II)，在合适的溶剂体系中，例如二甲氧基乙烷和水，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在80 – 100℃下进行，以提供通式(23)的化合物。
或者，可以使通式(21)的化合物与上述通式(反应物G)的化合物，例如芳族硼酸、杂芳族硼酸、芳族硼酸酯、杂芳族硼酸酯，主要优选杂芳族硼酸和杂芳族硼酸酯，例如吡啶-4-基硼酸和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，在碱的存在下，例如碳酸铯，在催化剂的存在下，例如钯催化剂，优选双-(三苯基膦)二氯化钯(II)，在合适的溶剂体系中，例如二甲氧基乙烷和水，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在80 –100℃下进行，以提供通式(19)的化合物。
可以使通式(23)的中间体与合适反应物反应以除去所述保护基，用于除去这些保护基的这种方法及其合适的反应物是本领域公知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。例如，可以使通式(23)的中间体，其中PG为t-丁氧基羰基 (Boc)，与酸，例如盐酸或三氟乙酸(TFA)，在合适的溶剂体系中，例如二氯甲烷，或者使用酸作为溶剂，在0℃至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行以提供通式(19)的化合物。
可以使通式(19)的中间体与合适的卤化反应物，例如溴化亚铜(I)和N-溴代琥珀酰亚胺，优选N-溴代琥珀酰亚胺，在合适的溶剂体系中，例如乙腈，在0℃至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行，以提供通式(20)。先前已经公开了使用内酰胺溴化吡咯的类似实例 (Aiello, E.等人, J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977 – 979；Duranti, A.等人, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3965 – 3973)。
可以使通式(20)的中间体与合适的伯胺，例如芳族伯胺和伯胺，优选芳族伯胺，例如苯胺或3-氨基噻吩，在碱的存在下，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (LHMDS)，在催化剂的存在下，例如钯催化剂，优选2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯 (tBuBrettPhos)，在合适的溶剂体系中，例如四氢呋喃 (THF)，在0℃至200℃的温度下反应，优选反应在80℃下进行，以提供通式(I)的化合物。
方案12
方案12: 制备通式(Ib)的化合物的路线，其中R1、R2、R3、R5、A、Q和m具有上面对于通式(I)给出的含义和R15 代表R6-C(O)-或R7R8N-C(O)-。
使通式(I-a)的中间体与酰化反应物，可以原位产生的酰化剂反应，以提供通式(I-b)的化合物。这些类型的反应是公知的(所选文献实例是：S. Miwatashi,等人, J.Med. Chem., 2005, 48, 5966 – 5979；J. Zhao,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett.,2014, 24,. 2802 – 2806；M. P. Hay,等人, J. Med. Chem., 2010, 53, 787 – 797；J.M. Keith,等人, Med. Chem. Lett, 2012, 3, 823 – 827；J. Liang,等人, Eur. J.Med. Chem., 2013, 67, 175 – 187)。
这些类型的反应物的非限制性实例是：
i) 羧酸与通常用于酰胺键形成的脱水反应物，例如(HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、EDC、DIC、DCC)
ii) 酰基氟、酰基氯、酰基溴，优选在碱的存在下
iii) 酸酐，优选在碱的存在下
iv) 氯甲酸酯，优选在碱的存在下
v) 异氰酸酯，优选在碱的存在下
vi) 异硫氰酸酯，优选在碱的存在下。
使通式(I-a)的中间体与含羰基的化合物，例如醇、醛和酮，优选醛，在还原剂的存在下反应，以提供通式(I-b)的化合物。也称为还原胺化的这些类型的反应是公知的(所选文献实例是：Martinez-Asencio等人, Tetrahedron Letts., 2010, 51, 325-327；Martinez-Asencio等人, Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 2176-2181；Ikeda等人, Eur.J. Med. Chem., 2011, 46, 636-646)。
这些类型的反应物的非限制性实例是：
i) 醇与2-氨基吡啶，在碱的存在下，例如KO t Bu，和醋酸铜或纳米-Fe3O4 (Martinez-Asencio等人, Tetrahedron Letts., 2010, 51, 325-327；Martinez-Asencio等人, Org.Biomol. Chem., 2009, 7, 2176-2181)。
ii) 醛与还原剂，例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠或三(乙酰氧基)硼氢化钠，优选在酸的存在下，例如乙酸；Ikeda等人, Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 636-646；Eur. J.Med. Chem., 2000, 35, 815-826；Betzel等人, Bioconjugate Chem., 2013, 24, 205-214。
iii) 醛，在催化氢化条件下，与催化剂，例如Pd/NiO，在H2气氛下(Yang等人, Synth.Commun., 2014, 44, 1314-1322)。
方案13
方案13 制备通式(I-d)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、A、E具有对于通式(I)给出的含义和Q 代表(=NOH)。可以通过下列方式将其中Q 代表O的通式(I-c)的化合物转化为其中Q代表(=NOH)的通式(I-d)的化合物：用含有一个或多个NH2基团的合适的反应物，例如胺、氧基胺、羟基胺、腙或肼，优选羟基胺，在合适的溶剂中，例如乙醇、甲醇、水、DMF、四氢呋喃(THF)，优选乙醇，在-78℃至各溶剂沸点的温度下处理，优选反应在室温至各溶剂沸点下进行，以提供通式(I)。先前已经报道了这种转化(Kesten等人, J. Med. Chem., 1992, 35,3429 – 3447；Bisejieks等人, Heteocyclic Comunn., 2005, 11, 9 – 12；Maillard等人, Eur. J. Med. Chem., 1984, 19, 451 – 456；Hassan, Molecules, 2013, 18, 2683– 2711)。
方案14
方案14 制备通式(I-g)的化合物的路线，其中R1、R3、R7、R8、A、E和Q具有上面对于通式(I)给出的含义。在酸性或碱性条件下，优选碱性条件，使用碱金属氢氧化物，例如NaOH，水解通式(I-e)的中间体以提供通式(I-f)的中间体。使用脱水反应物，例如HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、EDC、DIC、DCC，使通式(I-f)的中间体与亲核试剂优选胺反应以提供通式(I-g)的化合物，这些类型的反应是本领域技术人员公知的(所选文献实例是：Su,等人, J.Nat. Prod., 2001, 64, 466；Sakagami,等人, Chem. Pharm. Bull., 2007, 55, 37；Demont,等人, Synlett., 2004, 684；Jackson,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett.,2002, 12, 1093)。
方案15
方案15 制备通式(I-m)的化合物的路线，其中R1、R3、R5、R7、R8、A、E、m和Q具有上面对于通式(I)给出的含义，和R15 代表R6-C(O)-或R7R8N-C(O)-。使通式(I-h)的中间体与酰化反应物、磺酰化反应物或可以原位产生的酰化剂反应，以提供通式(I-j)的中间体，这些类型的反应是本领域技术人员公知的(所选文献实例是：S. Miwatashi,等人, J. Med. Chem.,2005, 48, 5966 – 5979；J. Zhao,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24,. 2802– 2806；M. P. Hay,等人, J. Med. Chem., 2010, 53, 787 – 797；J. M. Keith,等人,Med. Chem. Lett, 2012, 3, 823 – 827；J. Liang,等人, Eur.. J. Med. Chem., 2013,67, 175 – 187；D. Lesuisse,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 2224 -2228)。
这些类型的反应物的非限制性实例可以是：
i) 羧酸与通常用于酰胺键形成的脱水反应物，例如(HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、EDC、DIC、DCC)
ii) 酰基氟、酰基氯、酰基溴，优选在碱的存在下
iii) 酸酐，优选在碱的存在下
iv) 氯甲酸酯，优选在碱的存在下
v) 异氰酸酯，优选在碱的存在下。
在酸性或碱性条件下，优选碱性条件，使用碱金属氢氧化物，例如NaOH水解通式(I-j)的中间体以提供通式(I-k)的中间体。使用脱水反应物例如，HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、EDC、DIC、DCC使通式(I-k)的中间体与亲核试剂，优选胺反应以提供通式(I-m)的中间体，这些类型的反应是本领域技术人员公知的(所选文献实例是：Su,等人, J. Nat.Prod., 2001, 64, 466；Sakagami,等人, Chem. Pharm. Bull., 2007, 55, 37；Demont,等人, Synlett., 2004, 684；Jackson,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12,1093)。
方案16
方案16 制备通式(I-q)的化合物的路线，其中R1、 R3、R11、A、E和Q具有上面对于通式(I)给出的含义和LG为离去基，例如，F、Cl、Br、I或芳基磺酸酯，例如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。可以使用本领域技术人员公知的方法将通式(I-p)的中间体转化为通式(I-q)的中间体。(所选文献实例是：Carro,等人, Eur. J. Med.Chem., 2014, 71, 237；Heathcock,等人, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 1907；Matsumoto等人, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 8393；Lightner,等人, J. Am. Chem.Soc., 1985, 107, 7499；Ryall,等人, Synth. Commun., 1990, 20, 431；Tsuda等人,Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2136)。
方案17
方案17 制备通式(I-s)的化合物的路线，其中R1、R3、A、E和Q具有上面对于通式(I)给出的含义和R16 代表R6-C(O)-、R6-O-C(O)-或R7R8N-C(O)-。使通式(I-r)的中间体与酰化反应物、可以原位产生的酰化剂反应以提供通式(I-s)的化合物。这些类型的反应是公知的(所选文献实例是：S. Miwatashi,等人, J. Med. Chem., 2005, 48, 5966 – 5979；J.Zhao,等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24,. 2802 – 2806；M. P. Hay,等人,J. Med. Chem., 2010, 53, 787 – 797；J. M. Keith,等人, Med. Chem. Lett, 2012,3, 823 – 827；J. Liang,等人, Eur. J. Med. Chem., 2013, 67, 175 – 187)。
这些类型的反应物的非限制性实例是：
i) 羧酸与通常用于酰胺键形成的脱水反应物，例如(HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、EDC、DIC、DCC)
ii) 酰基氟、酰基氯、酰基溴，优选在碱的存在下
iii) 酸酐，优选在碱的存在下
iv) 氯甲酸酯，优选在碱的存在下
v) 异氰酸酯，优选在碱的存在下
vi) 异硫氰酸酯，优选在碱的存在下。
使通式(I-r)的中间体与含羰基的化合物，例如醇、醛和酮，优选醛，在还原剂的存在下反应，以提供通式(I-s)的化合物。也称为还原胺化的这些类型的反应是公知的(所选文献实例是：Martinez-Asencio等人, Tetrahedron Letts., 2010, 51, 325-327；Martinez-Asencio等人, Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 2176-2181；Ikeda等人, Eur.J. Med. Chem., 2011, 46, 636-646)。
这些类型的反应物的非限制性实例是：
iv) 醇与2-氨基吡啶，在碱的存在下，例如KO t Bu，和醋酸铜或纳米-Fe3O4 (Martinez-Asencio等人, Tetrahedron Letts., 2010, 51, 325-327；Martinez-Asencio等人, Org.Biomol. Chem., 2009, 7, 2176-2181)。
v) 醛与还原剂，例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠或三(乙酰氧基)硼氢化钠，优选在酸的存在下，例如乙酸；Ikeda等人, Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 636-646；Eur. J.Med. Chem., 2000, 35, 815-826；Betzel等人, Bioconjugate Chem., 2013, 24, 205-214。
vi) 醛，在催化氢化条件下，与催化剂，例如Pd/NiO，在H2气氛下(Yang等人,Synth. Commun., 2014, 44, 1314-1322)。
方案18
方案18 制备通式(I)的化合物的路线，其中R1、R2、R3、A、E和Q具有对于通式(I)给出的含义。
可以通过下列方式将通式(I-t)的化合物转化为通式(I)的化合物：用合适的碱，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、氢化钠、碱金属醇盐、LHMDS，任选在相转移催化剂或冠醚的存在下，用烷基化反应物，其含有合适的离去基，例如F、Cl、Br、I或芳基磺酸酯，例如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯，例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，所述烷基化反应物是可商购的或者可以由本领域技术人员合成，在合适的溶剂中，例如乙醇、甲醇、水、DMF、四氢呋喃 (THF)，优选DMF，在-78℃至各溶剂沸点的温度下处理，优选反应在RT至各溶剂沸点下进行，以提供通式(I)。
先前已经报道了这种转化(Zhang等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16,3233 - 3237；WO2008/132434 A2, Kang等人, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 6156 –6169；Vanotti等人, J. Med. Chem., 2008, 51, 487 – 501)。
方案19
方案19 制备通式(I-x)的化合物的路线，其中R1、R3、R6、A、E和Q具有上面对于通式(I)给出的含义和t为1或2。可以使通式(I-v)的中间体与氧化剂，例如间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二甲基过氧化酮，在合适的溶剂体系中，例如二氯甲烷、氯仿、丙酮，在-78℃至各溶剂沸点的温度下反应，以提供通式(I-x)的化合物，这些类型的反应是本领域技术人员公知的(所选文献实例是：C. J. Moody等人, Terahedron., 1990, 46, 6525 – 6544；K.Matsumoto,等人, Heterocycles, 2008, 76, 191 – 196)。
本领域技术人员已知如果在起始或中间体化合物中有许多反应中心，可能必须通过保护基暂时封闭一个或多个反应中心以允许反应在期望的反应中心特异性地进行。大量证实的保护基的使用的详细描述在例如T. W. Greene, Protective Groups in OrganicSynthesis, John Wiley & Sons, 1999, 第3版或P. Kocienski, Protecting Groups,Thieme Medical Publishers, 2000中找到。
以本身已知的方式分离并纯化本发明的化合物，例如通过在真空中蒸馏去除溶剂并重结晶获自合适的溶剂的残余物，或者使其经受通常的纯化方法之一，例如在合适的支持材料上的色谱。此外，具有足够碱性或酸性官能团的本发明的化合物的反相制备HPLC可以导致盐的形成，例如，在足够碱性的本发明的化合物的情况下，如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在足够酸性的本发明的化合物的情况下，如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者作为盐用于随后的生物学测定。此外，分离本发明的化合物期间的干燥过程可以不完全去除痕量的共溶剂，特别是例如甲酸或三氟乙酸，以便得到溶剂化物或包合配合物。本领域技术人员会认识到哪种溶剂化物或包合配合物对用于随后的生物学测定是可接受的。应当理解如本文所述分离的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游离碱、溶剂化物、包合配合物)不必是唯一形式，其中所述化合物可以应用于生物学测定以便定量具体生物学活性。
本发明的化合物的盐可以通过将游离化合物溶于合适的溶剂(例如酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚如***、四氢呋喃或二氧杂环己烷，氯化烃如二氯甲烷或氯仿，或者低分子量脂族醇如甲醇、乙醇或异丙醇)来获得，所述溶剂包含期望的酸或碱，或者然后向其添加期望的酸或碱。酸或碱可以用于盐制备，取决于是否考虑单或多元酸或碱，并且取决于期望哪种盐，以等摩尔定量的比率或与其不同的比率。通过过滤、再沉淀、用盐的非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂来获得盐。获得的盐可以转化为游离化合物，反过来，游离化合物可以转化为盐。通过这种方式，可以例如作为过程产物在工业规模的制备中获得的药学上不可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的方法转化为药学上可接受的盐。特别优选盐酸盐以及实施例部分所用的方法。
本发明的化合物和盐的纯非对映异构体和纯对映异构体可以例如通过不对称合成、通过在合成中使用手性起始化合物和通过分离合成中获得的对映异构体和非对映异构体混合物来获得。
对映异构体和非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员已知的方法分为纯对映异构体和纯非对映异构体。优选地，通过结晶特别是分级结晶或色谱分离非对映异构体混合物。对映异构体混合物可以例如通过与手性辅助剂形成非对映异构体，拆分获得的非对映异构体并去除手性辅助剂来分离。例如，通过形成非对映异构体盐，作为手性辅助剂的手性酸可以用来分离对映异构体碱，如扁桃酸，并且手性碱可以用来分离对映异构体酸。此外，非对映异构体衍生物如非对映异构体酯可以分别利用手性酸或手性醇作为手性辅助剂分别从醇的对映异构体混合物或酸的对映异构体混合物形成。此外，非对映异构体配合物或非对映异构体包合物可以用于分离对映异构体混合物。或者，可以利用色谱中的手性分离柱分离对映异构体混合物。分离对映异构体的另一合适的方法为酶促分离。
本发明的一优选方面是根据实施例制备权利要求1-5的化合物的方法以及用于其制备的中间体。
任选地，可以将本发明的式(I)的化合物转化为它们的盐，或者任选地，可以将本发明的化合物的盐转化为游离化合物。相应的方法对于技术人员是常规的。
商业用途
如上文所提到的，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制Bub1，最终导致细胞死亡例如凋亡，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Bub1介导的，例如良性和恶性瘤，更具体地，血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移，特别是血液肿瘤，实体瘤和/或乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经***、宫颈、结肠、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、内分泌肿瘤、子宫内膜、食道、胃肠道肿瘤、生殖细胞、肾(kidney)、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰腺、***、直肠、肾(renal)、小肠、软组织、胃、皮肤、睾丸、输尿管、***和外阴的转移以及恶性瘤，包括所述器官中的原发性肿瘤和远端器官中相应的继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液肿瘤的实例为白血病和淋巴瘤的侵袭性和惰性形式，即非霍奇金病、慢性和急性髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤以及T-细胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形成、副肿瘤性综合征和未知原发部位的癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。
本发明的另一方面为本发明式(I)的化合物用于治疗***、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、***肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤和/或它们的转移的用途，特别优选其用于治疗的用途，以及治疗***、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、***肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤和/或它们的转移的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物。
本发明的一个方面是本发明式(I)的化合物用于治疗***的用途以及治疗***的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物。
根据本发明的一方面，因此本发明涉及如本文所述和定义的本发明的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病，特别是用于治疗疾病。
因此，本发明的另一具体方面为如上所述的本发明的式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预防或治疗过度增殖性病症或对诱导细胞死亡例如凋亡应答的病症的用途。
如本文所用，在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，特别是治疗，其中所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
另一方面为本发明的式(I)的化合物用于治疗***、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、***肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤和/或它们的转移的用途，特别优选其用于治疗的用途。一个优选方面是本发明的式(I)的化合物用于预防和/或治疗***的用途，尤其优选其治疗用途。
本发明的另一方面是如本文所述的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物在制备治疗或预防疾病的药物中的用途，其中所述疾病是过度增殖性病症或对诱导细胞死亡例如凋亡应答的病症。在一个实施方案中，所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。在另一实施方案中，所述疾病是***、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、***肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤和/或它们的转移，在优选的方面中，所述疾病是***。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及一种使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。化合物可以用来抑制、阻断、降低、减少细胞增殖和/或细胞***，和/或引起细胞死亡例如凋亡等。这种方法包括向有需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的有效治疗所述病症的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕瘤和其他影响皮肤的增生、良性***增生(BPH)、实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
***官肿瘤包括但不限于***癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、***、卵巢癌、***癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于***癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、***癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人***状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌以及鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经***淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可以通过给药本发明的药物组合物来治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌症的疾病或病症的情况等的目的管理或照顾个体。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供用于治疗与异常的促***原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。
有效量的本发明的化合物可以用来治疗这类病症，包括上文背景部分提到的那些疾病(例如癌症)。但是，可以用本发明的化合物治疗这类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症之间的关系无关。
短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。这类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过表达；基因扩增；产生组成型活性的或过度活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、取代、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性特别是促***原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药(例如酯)及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如体外)，或者在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达对有机体可能是有害的。许多病理状态与外部(extraneous)血管的生长有关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人, New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480；Peer等人,Lab. Invest. 1995, 72, 638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人, Invest.Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。此外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和***的生长为叛逆细胞(renegade cell)提供了离开途径，促进转移并导致癌症扩散。因此，本发明的化合物可以用来治疗和/或预防任何上文提到的血管生成病症，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、降低、减少内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型等，以及引起这种细胞类型的细胞死亡例如凋亡。
优选地，所述方法的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物特别可用于治疗和防止(即预防)、特别是***生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤。
本发明的化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可以用来通过向有需要的患者给药而实现期望的药理学作用。为了本发明的目的，患者是需要治疗特定疾病状况或疾病的包括人在内的哺乳动物。
因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学上可接受的载体或助剂以及药学有效量的本发明的化合物或其盐。
本发明的另一方面为包含药学有效量的本发明式(I)的化合物和药学上可接受的助剂的药物组合物，其用于治疗上文提到的疾病，特别是用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
药学上可接受的载体或助剂优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者无毒且无害，从而由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。载体和助剂是辅助所述组合物适合给药的所有种类的添加剂。
化合物的药学有效量优选是对正在治疗的特定疾病状况产生结果或者产生预期影响的量。
可以使用包括即释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与本领域公知的药学上可接受的载体或助剂一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、***等。
对于口服给药，可以将所述化合物配制为固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，其可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，包含助剂，例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方案中，可以将本发明的化合物与常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)和以下物质的组合一起压制成片剂：粘合剂，例如***胶、玉米淀粉或明胶；旨在辅助给药后所述片剂分解和溶出的崩解剂，例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、***胶；旨在提高片剂制粒的流动性并防止片剂材料粘附至片剂模具和冲头的表面的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或者硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；以及旨在提高所述片剂的美学性质并使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙以及稀释剂如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其他物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂的实例是上文已提到的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油如液体石蜡，或者植物油的混合物。合适的乳化剂可以为(1) 天然存在的树胶，例如***胶和西黄蓍胶，(2) 天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3) 衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐单油酸酯，(4) 所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
可以通过将所述活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
还可以将本发明的化合物以所述化合物的可注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述可注射剂量的化合物优选在生理学可接受的稀释剂中，其具有药物载体，所述药物载体可以为无菌液体或液体的混合物，例如水，盐水，右旋糖水溶液和相关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚如聚(乙二醇) 400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂如肥皂或去污剂，助悬剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素，或者乳化剂以及其他药学助剂。
可以用于本发明的肠胃外制剂的油的实例是石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺醋酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐，烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单甘油酯硫酸盐和单甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5-约25重量%的所述活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，这类组合物可以包含非离子表面活性剂，其具有优选约12-约17的亲水-亲油平衡值(HLB)。这类制剂中表面活性剂的量优选为约5-约15重量%。所述表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，或者是具有期望的HLB的两种或更多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂的表面活性剂的实例是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，例如山梨糖醇酐单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
所述药物组合物可以为注射用无菌水性混悬剂的形式。可以根据已知的方法使用以下物质配制这类混悬剂：合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，环氧烷与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格氏液、等渗的氯化钠溶液和等渗的葡萄糖溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可以用于制备可注射物。
还可以将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔化以释放所述药物。这类物质例如可可脂和聚乙二醇。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必需通过机械递送装置将所述药物组合物引入患者。用于递送药剂的机械递送装置的构建和使用是本领域公知的。诸如将药物直接给药至脑的直接给药技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室***以绕过血脑屏障。用于将药剂运送至身体的特定解剖学区域的一种这样的植入式递送***描述于1991年4月30日授权的美国专利第5,011,472号。
本发明的组合物还可以必要时或视需要包含通常称为载体或稀释剂的其他常规的药学上可接受的混合成分。可以使用将这类组合物制备为适当的剂型的常规方法。
这类成分和方法包括描述于以下参考文献中的那些，所述参考文献的每一个均通过引用并入本文：Powell, M.F.等人, "Compendium of Excipients for ParenteralFormulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),238-311；Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small MoleculeTherapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ；和Nema, S.等人, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
适当时可以用于将所述组合物配制为用于其预期给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
驱空气剂(air displacement agents)(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
运载介质(实例包括但不限于***胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于***胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送) (实例包括但不限于单羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛基酚聚醚9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于***胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮以及预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张力剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
粘性增强剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可以举例如下：
无菌i.v.溶液：可以使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5 mg/mL溶液，并且必要时调整pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于给药，并且在约60 min内以i.v.输注给药。
用于i.v.给药的冻干粉：可以用(i) 100-1000 mg冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii) 32-327 mg/mL柠檬酸钠，以及(iii) 300-3000 mg右旋糖酐40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20 mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2-0.4 mg/mL，并且IV推注或IV输注(在15-60分钟内)给药。
肌内混悬剂：可以制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
50 mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物
5 mg/mL羧甲基纤维素钠
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL氯化钠
9 mg/mL苯甲醇。
硬壳胶囊剂：通过各自用100 mg粉状活性成分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并且通过容积式泵将其注入熔化的明胶以形成包含100 mg所述活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将所述活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规方法制备大量片剂，从而剂量单位为100 mg活性成分、0.2 mg胶体二氧化硅、5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。适当的水性和非水性包衣可以用来增加适口性、改善外观和稳定性或者延迟吸收。
即释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。将这些单位口服，而不用水来进行药物的立即溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化为固体片剂或囊片。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备意图在不需要水的情况下立即释放的多孔基质。
剂量和给药
基于已知用来评价可用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试以及通过用于确定对哺乳动物中上文确定的疾病状况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与用来治疗这些疾病状况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些疾病状况之一的治疗中给药的活性成分的量可以根据以下考量而发生很大变化：所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗的患者的年龄和性别、以及所治疗的疾病状况的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001 mg/kg-约200 mg/kg体重/天，并且优选约0.01 mg/kg-约20 mg/kg体重/天。临床上可用的给药方案是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。此外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可以包含约0.5 mg -约1500 mg活性成分，并且可以每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每日***剂量方案优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200 mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100 mg/kg总体重。
当然，每位患者的具体起始和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的疾病状况的性质和严重程度、所用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体状况、给药时间、给药途径、药物的***速率、药物组合等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可以由本领域技术人员利用常规的治疗测试来确定。
组合疗法
可以将本发明的化合物作为唯一的药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。这些组合的药剂可以是具有抗增殖效应如治疗血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移的其他药剂和/或治疗不期望的副作用的药剂。本发明还涉及这类组合。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖剂包括但不限于Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版)，Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页,(1996) (其通过引用并入本文)中公认用于***性疾病的那些化合物，特别是如上文所定义的(化疗)抗癌剂。组合可以是非固定组合或固定剂量组合，视情况而定。
特定药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。
本文所述的实施例测试实验用来举例说明本发明，并且本发明不限于所提供的实施例。
本领域技术人员会理解，本发明不限于本文所述的具体实施方案，而是覆盖如所附权利要求书定义的本发明的精神和范围内的所述实施方案的所有修改。
以下实施例更详细地说明本发明，但不限制它。其制备未明确描述的本发明的其他化合物可以类似的方式制备。
在实施例中提到的化合物及其盐表示本发明的优选实施方案以及覆盖如具体实施例公开的本发明的式(I)的化合物的残基的所有亚组合的权利要求。
实验部分中的术语“根据”以“类似于”使用所指方法的含义使用。
实验部分
下表列出本段以及中间体实施例和实施例部分中所用的缩写，只要它们不在正文中解释。
缩写 含义
AcOH 醋酸(乙酸)
ACN 乙腈
aq. 含水
Boc t-丁氧基羰基
br 宽
CI 化学电离
d 双峰
DAD 二极管阵列检测器
DBU 1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
dd 双重-双峰
DIAD (E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯
DIPEA N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dt 双重-三重峰
ELSD 蒸发光散射检测器
Et3N N,N-二乙基乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq. 当量
ESI 电喷雾(ES)电离
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
KO t Bu 叔丁醇钾
LC-MS 液相色谱质谱
m 多重峰
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
min 分钟
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
NaCl 氯化钠
NaHCO3 碳酸氢钠或重碳酸钠
NMR 核磁共振光谱：化学位移(δ)以ppm给出。除非另外指出，通过将DMSO信号设定为2.50 ppm来校正化学位移。
PDA 光电二极管阵列
Pd/C 活性炭载钯
q 四重峰
r.t.或rt或RT 室温，通常为18℃-23℃
Rt 保留时间(如通过HPLC或UPLC测得)，以分钟计
s 单峰
SIBX 稳定的2-碘酰基苯甲酸
SM 起始物料
SQD 单四级杆检测器
t 三重峰
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
TBAF N,N,N-三丁基丁-1-氟化铵
td 三重-双峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
其他缩写具有本身对于本领域技术人员而言是常规的含义。
本申请描述的发明的各个方面通过以下实施例来说明，并不意图以任何方式限制本发明。
在结构式中使用波浪状键()来表示在其所连接的相应手性中心处的立体异构体的混合物。或者，在结构式中也可以使用单键()来表示在其所连接的相应手性中心处的立体异构体的混合物。如果手性中心的绝对构型尚未确定，则已经分离的立体异构体被鉴定为异构体n(例如异构体1，异构体2)。绝对构型的确定可以通过技术人员已知的方法进行，例如结晶对映异构体的XRPD。
具体实验描述
当出现在谱中时，说明以下具体实验描述中的NMR峰形式，尚未考虑可能的更高阶的效应。采用微波辐照的反应可以用任选地配有机器人单元的Biotage Initator®微波炉进行。报道的采用微波加热的反应时间意图理解为达到所示反应温度之后的固定反应时间。根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且可以存在数种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，所述化合物可以通过结晶来纯化。在某些情况下，可以利用合适的溶剂进行搅拌来去除杂质。在某些情况下，所述化合物可以通过色谱，特别是快速柱色谱进行纯化，其使用例如预填充的硅胶小柱，例如来自Separtis的如Isolute® Flash硅胶或Isolute®Flash NH2硅胶，组合有Isolera®自动纯化仪(Biotage)以及洗脱液如梯度的如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇。在某些情况下，所述化合物可以通过制备HPLC来进行纯化，其使用例如Waters自动纯化仪，其配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子质谱仪，组合有合适的预填充反相柱以及洗脱液如梯度的水和乙腈，其可以包含添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水。在某些情况下，如上文所述的纯化方法可以提供具有足够碱性或酸性官能团的本发明化合物的盐形式，例如，在足够碱性的本发明的化合物的情况下，如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在足够酸性的本发明的化合物的情况下，如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者作为盐用于随后的生物学测定。应当理解如本文所述分离的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不必是唯一形式，其中所述化合物可以应用于生物学测定以便定量具体生物学活性。
以下实施例中报道的收率百分比是基于以最低摩尔量使用的起始组分。通过注射器或导管转移空气和湿度敏感的液体和溶液，并且通过橡胶隔片将其引入反应容器。使用商业级试剂和溶剂而不进一步纯化。术语“在真空中浓缩”指在约15 mm的Hg的最小压力下使用Buchi旋转蒸发器。所有温度均以摄氏度(℃)报道，未修正。
为了更好地理解本发明，示出以下实施例。这些实施例仅为了说明的目的，并不理解为以任何方式限制本发明的范围。本文所提到的所有出版物均整体引用并入本文。
分析LC-MS条件
在随后的具体实验描述中给出的LC-MS-数据涉及(除非另外指出)下列条件：
。
制备HPLC条件
在随后的具体实验描述中“通过制备HPLC纯化”指(除非另有说明)以下条件：
分析(分析前和后: 方法A):
。
分析(分析前和后: 方法B):
。
制备HPLC (方法，酸性):
。
制备HPLC (方法，碱性):
。
制备HPLC (方法，手性):
。
快速柱色谱条件
在随后的具体实验描述中所述的“通过(快速)柱色谱纯化”是指使用Biotage Isolera纯化***。关于技术规格，参见www.biotage.com上的“Biotage产品目录”。
实施例
实施例1
(6RS)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
1-3: (4RS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-羟基-6-氧代-N-苯基环己-1-烯-1-硫代甲酰胺
在3℃向(5RS)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-羟基环己-2-烯-1-酮(20.0 g, 52.6 mmol；可以根据EP 2617720制备)和异硫氰酸苯酯 (6.29 mL, 52.6 mmol)的MeCN (90 mL)溶液中加入DBU (13.3 mL, 89.3 mmol)并室温搅拌混合物16 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(20.1 g,74%)。
1-2: (4RS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺
在100℃加热(4RS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-羟基-6-氧代-N-苯基环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (3-3；20.1 g, 39.0 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶 (7.92mL, 77.9 mmol)的DMA (110 mL)溶液2 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(11.0 g, 67%)。
1-1: 3-苯胺基-6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
室温搅拌(4RS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (3-2；11.0 g, 18.2 mmol)、SIBX (45%,11.3 g, 18.2 mmol)的 EtOH (540 mL)混合物16 h。加入Et3N (6 mL)，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅375 g, EtOH:DCM)纯化以得到标题化合物(7.70 g, 74%)。
(6RS)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
室温搅拌3-苯胺基-6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (3-1；10.0 g, 17.5 mmol)和TBAF (22.7 mL, 1M，于THF中)的THF (250 mL)混合物16 h。加入EtOAc (1 L)，将混合物用氢氧化钠 (2.5%的水溶液)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，通过Biotage (SNAP二氧化硅340 g, MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(4.31 g, 74%)。
实施例2
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
2-2: {[(1RS)-3-羟基-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
向{[(1RS)-3-羟基-5-氧代环己-3-烯-1-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯 (1.00 g, 4.14mmol；可商购自FCH Group Company)和异硫氰酸苯酯 (496 µL, 4.14 mmol)的MeCN (50mL)溶液中加入DBU (619 µL, 4.14 mmol) 并室温搅拌混合物16 h。加入乙酸乙酯，将混合物用盐酸 (1 M)萃取，用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(353 mg, 23%)。
2-1: ({(1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
在90℃加热[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 (2-2；353 mg, 938 µmol)和4-(甲基氨基)吡啶 (228 µL,2.25 mmol)的EtOH (20 mL)和EtOAc (20 mL)溶液6 h。将混合物浓缩并通过Biotage(SNAP二氧化硅100 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(84 mg, 19%)。
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
在90℃加热({(1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯 (2-1；80 mg, 171 µmol)、过氧化氢 (34%的水溶液,31 µL, 343 µmol)的DMSO (1 mL)混合物16h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(20 mg, 27%)。
实施例3
(6RS)-6-[(苄基氧基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
3-2: (4RS)-4-[(苄基氧基)甲基]-2-羟基-6-氧代-N-苯基环己-1-烯-1-硫代甲酰胺
向(5RS)-5-[(苄基氧基)甲基]-3-羟基环己-2-烯-1-酮 (350 mg, 1.51 mmol；可以根据Archiv der Pharmazie, 1979 , 312 (3), p. 240 – 247制备)和异硫氰酸苯酯 (200µL, 1.67 mmol)的MeCN (1 mL)溶液中加入DBU (300 µL, 2.01 mmol) 并室温搅拌混合物18 h。加入盐酸 (1 M)，将混合物用***萃取，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤后，将混合物浓缩并通过柱色谱在二氧化硅上(DCM)纯化以得到标题化合物(420 mg, 76%)。
3-1: (4RS)-4-[(苄基氧基)甲基]-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺
在100℃加热(4RS)-4-[(苄基氧基)甲基]-2-羟基-6-氧代-N-苯基环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (3-2；400 mg, 1.09 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶 (130 mg, 1.20 mmol)的EtOH (2mL)溶液3 h。将混合物浓缩并并通过柱色谱在二氧化硅上(EtOAc)纯化以得到标题化合物(340 mg, 68%)。
(6RS)-6-[(苄基氧基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在80℃加热(4RS)-4-[(苄基氧基)甲基]-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (3-1；300 mg, 656 µmol)、过氧化氢 (35%的水溶液, 120 µL,1.37 mmol)的EtOH (1 mL)混合物10分钟。将混合物浓缩并通过柱色谱在二氧化硅上(EtOAc:***)纯化以得到标题化合物(66 mg, 21%)。
实施例4
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]氨基甲酸叔丁酯
4-4: (3,5-二羟基苯基) 氨基甲酸叔丁酯
在室温下向5-氨基间苯二酚 (75 g, 600 mmol；CAS-No 20734-67-2)在THF (1.5 L)中的搅拌溶液中加入TEA (102 mL, 720 mmol)，然后缓慢滴加(Boc)2O (130.8 g, 600mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。完全反应(TLC)后，在真空下浓缩反应混合物，然后向残留物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩以在二氧化硅色谱后得到期望产物(68 g, 51%)。
4-3: [(1RS)-3-羟基-5-氧代环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下使用Parr仪器向化合物3 (50 g)的0.1M NaOH溶液 (500 mL)中加入10% Pd/C (15 g)。在60 ℃用H2 (250 psi)氢化反应物16 h。完全反应(TLC)后，通过Celite床过滤反应混合物并用乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。在***中重结晶固体残留物以得到期望产物 (7.0 g, 14%)。
4-2: [(1RS)-3-羟基-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
在3℃向[(1RS)-3-羟基-5-氧代环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯 (4-3；5.0 g, 22.0mmol)和异硫氰酸苯酯 (2.63 mL, 22.0 mmol)的MeCN (50 mL)溶液中加入DBU (7.50 mL,50.3 mmol)，并室温搅拌混合物64 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340 g,EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(4.02 g, 50%)。
4-1: {(1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-基}氨基甲酸叔丁酯
在130℃加热[(1RS)-3-羟基-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯 (4-2；1.33 g, 3.67 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶 (731 µL, 7.34 mmol)的DMA(10 mL)溶液2 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(945 mg, 57%)。
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]氨基甲酸叔丁酯
在80℃加热{(1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-基}氨基甲酸叔丁酯 (4-1；940 mg, 2.08 mmol)、过氧化氢 (34%的水溶液,374 µL, 4.15 mmol)的MeOH (50 mL)混合物6 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(600 mg, 69%)。
实施例5
(6RS)-6-氨基-3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮盐酸盐
在室温下搅拌[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]氨基甲酸叔丁酯 (4；400 mg, 956 µmol)和HCl/二氧杂环己烷 (10 mL, 1M)的混合物1 h。浓缩混合物以得到标题化合物(412 mg, 粗物质)。
实施例6
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]环丙烷甲酰胺
在室温下搅拌4-[(6RS)-6-铵基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶鎓氯化物 (5；83 mg, 212 µmol)和环丙烷羰基氯 (39 µL, 424 µmol)的吡啶 (2mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(26mg, 32%)。
实施例7
(6RS)-4-氧代-N-苯基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
7-2: (1RS)-3-羟基-5-氧代-N-苯基-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酰胺
在3℃向(1RS)-3-羟基-5-氧代环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (630 mg, 3.70 mmol；可商购自FCH Group Company)和异硫氰酸苯酯 (443 µL, 3.72 mmol)的MeCN (5.7 mL)溶液中加入DBU (867 µL, 5.81 mmol)并室温搅拌混合物24 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(93 mg, 7%)。
7-1: (1RS)-5-氧代-N-苯基-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-甲酰胺
在120℃加热(1RS)-3-羟基-5-氧代-N-苯基-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酰胺 (7-2；90 mg, 246 µmol)和4-(甲基氨基)吡啶 (50 µL, 491 µmol)的DMA (800 µL)溶液1.5 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(67 mg, 60%)。
(6RS)-4-氧代-N-苯基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在80℃加热(1RS)-5-氧代-N-苯基-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-甲酰胺 (7-1；65 mg, 142 µmol)、过氧化氢 (34%的水溶液, 26 µL, 285µmol)的MeOH (5 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(14 mg, 23%)。
实施例8
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
8-2: (1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在3℃向(1RS)-3-羟基-5-氧代环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (630 mg, 3.70 mmol；可商购自FCH Group Company) 和异硫氰酸苯酯 (443 µL, 3.72 mmol)的MeCN (5.7 mL)溶液中加入DBU (867 µL, 5.81 mmol)，并室温搅拌混合物24 h。将混合物浓缩并通过Biotage(SNAP二氧化硅100 g, EtOAc:己烷) 纯化以得到标题化合物(216 mg, 19%)。
8-1: (1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在120℃加热(1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (8-2；3.00 g, 9.83 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶 (2.0 mL, 19.6mmol)的二氧杂环己烷 (15 mL)溶液1.5 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(2.71 g, 70%)。
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在80℃加热(1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (8-1；2.70 mg, 6.83 mmol)、过氧化氢 (34%的水溶液, 1.23 mL,13.7 mmol)的MeOH (50 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(1.42 g, 58%)。
实施例9
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (8；2.70 g, 7.47 mmol)、氢氧化钾 (29.9 mL, 4M的水溶液)、THF (29.7 mL)和MeOH (29.7 mL)的混合物10分钟。加入盐酸 (39.8 mL, 3M)并浓缩混合物。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(2.52 g, 97%)。
实施例10
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；50 mg, 144 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (75 µL, 432 µmol)、N-甲胺 (216 µL,2M，于THF中)和T3P (130 µL, 50%，于DMF中)的混合物3天。将混合物浓缩，加入EtOAc，用碳酸氢钠洗涤，过滤并干燥以得到标题化合物(40 mg, 73%)。
实施例11
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；47 mg, 134 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (70 µL, 401 µmol)、丙-1-胺 (33 µL,402 µmol)和T3P (121 µL, 50%，于DMF中)的混合物2 h。将混合物浓缩，加入DCM，用碳酸氢钠洗涤，过滤并干燥以得到标题化合物(34 mg, 61%)。
实施例12
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；50 mg, 144 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (75 µL, 432 µmol)、氨 (863 µL, 0.5 M的水溶液)和T3P (130 µL, 50%，于DMF中)的混合物3天。将混合物浓缩，加入EtOAc，用碳酸氢钠洗涤，过滤并干燥以得到标题化合物(40 mg, 76%)。
实施例13
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；50 mg, 144 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (75 µL, 432 µmol)、N-甲胺 (216 µL,2M，于THF中)和T3P (65 µL, 50%，于DMF中)的混合物2 h。将混合物浓缩，用碳酸氢钠洗涤，过滤并干燥以得到标题化合物(34 mg, 54%)。
实施例14
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
14-1: (1RS)-3-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在120℃加热(1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (8-2；900 mg, 2.95 mmol)和1-(3-氟吡啶-4-基)甲胺 (630 µL,5.89 mmol)的DMA (9 mL)溶液1.5 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g,MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(524 mg, 41%)。
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在80℃加热(1RS)-3-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (14-1；500 mg, 1.21 mmol)、过氧化氢 (34%的水溶液, 218 µL, 2.42 mmol)的MeOH (25 mL)混合物2h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(230 mg, 50%)。
实施例15
(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
15-1: (1RS)-3-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在120℃加热(1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (8-2；900 mg, 2.95 mmol)和1-(3-甲氧基吡啶-4-基)甲胺 (814mg, 5.89 mmol)的DMA (9 mL)溶液1.5 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(754 mg, 57%)。
(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在80℃加热(1RS)-3-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (15-1；720 mg, 1.69 mmol)、过氧化氢 (34%的水溶液,305 µL, 3.38 mmol)的MeOH (33 mL)混合物2h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(234 mg, 35%)。
实施例16
(6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；70 mg, 202 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (105 µL, 605 µmol)、2-甲氧基乙胺 (53µL, 605 µmol)和T3P (181 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(45 mg, 53%)。
实施例17
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；70 mg, 202 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (105 µL, 605 µmol)、2-(甲基氨基)乙醇(49 µL, 605 µmol)和T3P (181 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(53 mg, 61%)。
实施例18
(6RS)-N-乙基-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；70 mg, 202 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (105 µL, 605 µmol)、N-甲基乙胺 (52 µL, 605 µmol)和T3P (181 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(56 mg, 67%)。
实施例19
(6RS)-6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；70 mg, 202 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (105 µL, 605 µmol)、吗啉 (53 µL, 605µmol)和T3P (181 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(65 mg, 73%)。
实施例20
(6RS)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；70 mg, 202 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (105 µL, 605 µmol)、吡咯烷 (50 µL,605 µmol)和T3P (181 µL, 50%，于DMF中)的混合物16h。将混合物过滤并通过制备HPLC(碱性方法)纯化以得到标题化合物(60 mg, 71%)。
实施例21
(6RS)-6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；70 mg, 202 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (105 µL, 605 µmol)、氮杂环丁烷 (41 µL, 605 µmol)和T3P (181 µL, 50%，于DMF中)的混合物16h。将混合物过滤并通过制备HPLC(碱性方法)纯化以得到标题化合物(44 mg, 54%)。
实施例22
(6RS)-N-(环丙基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；70 mg, 202 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (105 µL, 605 µmol)、1-环丙基甲胺 (52µL, 605 µmol)和T3P (181 µL, 50%，于DMF中)的混合物16h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(57 mg, 67%)。
实施例23
(6RS)-N-(环丙基甲基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；70 mg, 202 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (105 µL, 605 µmol)、1-环丙基-N-甲基甲胺 (58 µL, 605 µmol)和T3P (181 µL, 50%，于DMF中)的混合物16h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(58 mg, 66%)。
实施例24
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；70 mg, 202 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (105 µL, 605 µmol)、N-甲基丙-1-胺(62 µL, 605 µmol)和T3P (181 µL, 50%，于DMF中)的混合物16h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(63 mg, 74%)。
实施例25
(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；70 mg, 202 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (105 µL, 605 µmol)、N-甲基甲胺 (302µL, 2M，于THF中)和T3P (181 µL, 50%，于DMF中)的混合物16h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(53 mg, 67%)。
实施例26
(6RS)-N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；70 mg, 202 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (105 µL, 605 µmol)、乙胺 (302 µL,2M，于THF中)和T3P (181 µL, 50%，于DMF中)的混合物16h。将混合物过滤并通过制备HPLC(碱性方法)纯化以得到标题化合物(25 mg, 32%)。
实施例27
(6RS)-N-叔丁基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；50 mg, 144 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (75 µL, 432 µmol)、2-甲基丙-2-胺 (45µL, 432 µmol)和T3P (65 µL, 50%，于DMF中)的混合物3天。将混合物浓缩，加入碳酸氢钠，过滤沉淀并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(5 mg, 8%)。
实施例28
(6RS)-3-(苯基氨基)-6-(哌啶-1-基羰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；50 mg, 144 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (75 µL, 432 µmol)、哌啶 (43 µL, 432mmol)和T3P (130 µL, 50%，于DMF中)的混合物3天。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(16 mg, 25%)。
实施例29
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；50 mg, 144 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (75 µL, 432 µmol)、丙-2-胺 (37 µL,432 µmol)和T3P (65 µL, 50%，于DMF中)的混合物3天。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(18 mg, 32%)。
实施例30
(6RS)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
30-3: (4RS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺
在3℃向(5RS)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-羟基-5-甲基环己-2-烯-1-酮 (5.00 g, 12.7 mmol；可以根据Synthesis, 2014, 46 (3), 381 – 386制备)和异硫氰酸苯酯 (1.52 mL, 12.7 mmol)的MeCN (25 mL)溶液中加入DBU (1.89 mL, 12.7mmol)，并室温搅拌混合物2.5天。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(5.18 g, 77%)。
30-2: (4RS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺
在80℃加热(4RS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (30-3；3.33 g, 6.29 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶 (894 µL, 8.80 mmol)的DMA (16.7 mL)溶液2 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(1.78 g, 43%)。
30-1: (6RS)-3-苯胺基-6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌(4RS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (30-2；1.41 g, 2.28 mmol)、SIBX (45%, 1.70 g, 2.73 mmol)的MeOH (32 mL)和DCM (85 mL)混合物1 h。将混合物倾入饱和碳酸氢钠，用DCM萃取并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, EtOAc:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(662 mg, 50%)。
(6RS)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在60℃搅拌(6RS)-3-苯胺基-6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (30-1；3.1 g, 5.29 mmol)和TBAF (7.94 mL,1M，于THF中)的THF (75 mL)混合物16 h。加入EtOAc (1 L)，将混合物用氢氧化钠 (2.5%的水溶液)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，通过Biotage (SNAP二氧化硅100g, MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(800 mg, 41%)。
实施例31
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
31-1: (1RS)-3-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在130℃加热(1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (8-2；6.00 g, 19.6 mmol)和4-(氨基甲基)吡啶-2-胺 (4.84 g,39.3 mmol)的DMA (30 mL)溶液1.5 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(4,12 g, 51%)。
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在90℃加热(1RS)-3-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (31-1；4.11 g, 10.0 mmol)、过氧化氢 (34%的水溶液,1.81 mL, 20.0 mmol)的MeOH (103 mL)混合物2h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅110 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(2.40 g, 64%)。
实施例32
(6RS)-6-(叠氮基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
32-1: [(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯
在室温下搅拌(6RS)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (1；2.00 g, 6.00 mmol)、甲磺酰氯 (557 µL, 7.20 mmol)的吡啶 (32 mL)混合物4h。加入MeOH，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅110 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(2.16 g, 88%)。
(6RS)-6-(叠氮基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在80℃搅拌[(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (32-1；1.00 g, 2.43 mmol)、叠氮化钠 (1.58 g, 24.3 mmol)的DMA (40mL)混合物2天。过滤后，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(865 mg, 99%)。
实施例33
(6RS)-6-[(二甲基氨基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在60℃搅拌[(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (32-1；50 mg, 122 µmol)、N-甲基甲胺 (243 µL, 2M，于THF中)的DMA (1mL)混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(11 mg,25%)。
实施例34
(6RS)-6-(羟基甲基)-1-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌(6RS)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (1；50 mg, 150 µmol)、DIAD (47 µL, 240 µmol)、三苯基膦 (63 mg, 240µmol)、MeOH (30 µL, 750 µmol)的THF (3 mL)混合物2.5天。将混合物浓缩并通过制备TLC(MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(18 mg, 32%)。
实施例35
(6RS)-6-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
35-4: (5RS)-5-羟基环己-2-烯-1-酮
向苯-1,3,5-三醇 (100 g, 792.96 mmol)和NaOH (31.72 g, 792.96 mmol)的H2O(1.5 L)溶液中加入Rh-Al (10%, 2 g)。在30 ℃在H2 (60 psi)下搅拌混合物14小时。TLC(DCM: MeOH = 15:1)表示起始物质完全消耗。过滤固体并浓缩滤液。通过硅胶色谱，用DCM:MeOH = 10:1洗脱纯化残留物以得到黄色固体形式的粗制 5-羟基环己烷-1,3-二酮 (120g)。
35-3: (5RS)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟基环己-2-烯-1-酮
在-5 ℃在氮气下向粗制5-羟基环己烷-1,3-二酮 (35-4；130 g)的DMF (800 mL)溶液中一次性加入NaH (80.8 g, 2.02 mol)。在-5 ℃搅拌混合物10 min。然后在-5 ℃加入于DMF (200 mL)中的TBSCl (229.39 g, 1.52 mol)。在15 ℃ 搅拌混合物另外14 hr。TLC显示反应完成。将混合物冷却至0 ℃并在0 ℃用水淬灭。用EA (1 L)萃取水相。用aq. HCl(1M)调节水相至pH 5~6。过滤固体以得到白色固体形式的5-[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基环己烷-1,3-二酮 (40 g)。
35-2: (4RS)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基-6-氧代-N-苯基环己-1-烯-1-硫代甲酰胺
在3℃向(5RS)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟基环己-2-烯-1-酮 (35-3；1.00 g, 4.13 mmol)和异硫氰酸苯酯 (494 µL, 4.13 mmol)的MeCN (10 mL)溶液中加入DBU (1.40 mL, 9.38 mmol)，并室温搅拌混合物1 h。将混合物倾入冰冷水中，用盐酸酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(386 mg, 25%)。
35-1: (4RS)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺
在90℃加热(4RS)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基-6-氧代-N-苯基环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (35-2；235 mg, 622 µmol)和4-(甲基氨基)吡啶 (124 µL, 1.24mmol)的EtOH (5 mL)和EtOAc (5 mL)溶液6 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(113 mg, 39%)。
(6RS)-6-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在90℃加热(4RS)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (35-1；106 mg, 226 µmol)、过氧化氢 (34%的水溶液, 41 µL, 453 µmol)的EtOH (5 mL)混合物2 h。将混合物浓缩并通过Biotage(SNAP二氧化硅25 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(70 mg, 71%)。
实施例36
(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌(6RS)-6-(叠氮基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (32；801 mg, 2.24 mmol)、三苯基膦 (1.31 g, 4.98 mmol)、氨 (4.78 mL,25%的水溶液)的THF (35 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅28g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(722 mg, 96%)。
实施例37
(6RS)-1-乙基-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在80℃搅拌(6RS)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (1；50 mg, 150 µmol)、DIAD (47 µL, 240 µmol)、三苯基膦 (63 mg, 240 µmol)、EtOH (1 mL)的THF (3 mL)混合物2.5天。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(6 mg, 10%)。
实施例39
(6RS)-6-羟基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌(6RS)-6-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (35；64 mg, 148 µmol)和TBAF (295 µL, 1M，于THF中)的THF (10 mL)混合物4 h。将混合物倾入饱和碳酸氢钠，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过Biotage (SNAP二氧化硅10 g, MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(48 mg, 最多100%)。
实施例40
(6RS)-6-乙烯基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
40-1: (6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛
冷却乙二酰二氯 (196 µL, 2.25 mmol)的DCM (6 mL)溶液至-78℃。缓慢加入DMSO(319 µL, 4.50 mmol)，然后加入(6RS)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (1；300 mg, 900 µmol)的DCM (6 mL)和DMSO (1.2 mL)溶液。在-78℃搅拌混合物1h，加入Et3N (1.0 mL)并温热混合物至室温。加入水，将混合物用DCM/MeOH 萃取并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(158 mg, 53%)。
(6RS)-6-乙烯基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在0℃向甲基(三苯基)溴化膦 (270 mg, 754 µmol)的THF (5 mL)溶液中加入KOtBu(85 mg, 754 µmol)并在0℃至室温搅拌混合物0.5 h。在0℃加入(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛 (40-1；50 mg, 151 µmol)的THF (2 mL)溶液并搅拌混合物2 h。加入水和EtOAc，将混合物用饱和氯化铵溶液洗涤并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(29 mg, 55%)。
实施例41
1-乙基-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、异氰酸乙酯 (14 µL, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(23 mg,59%)。
实施例42
1-环丙基-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、异氰酸根合环丙烷 (15 µL, 181 µmol)的吡啶 (1mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(22 mg,55%)。
实施例43
1-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-3-丙-2-基脲
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、2-异氰酸根合丙烷 (18 µL, 181 µmol)的吡啶 (1mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(17 mg,42%)。
实施例44
1-(呋喃-2-基甲基)-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、2-(异氰酸根合甲基)呋喃 (19 µL, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(20 mg, 46%)。
实施例45
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、2-氯-1-氟-4-异氰酸根合苯 (22 µL, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(23 mg, 48%)。
实施例46
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸甲酯
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、氯甲酸甲酯 (14 µL, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物2 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(20 mg, 54%)。
实施例47
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基乙酰胺
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、乙酰氯 (13 µL, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物2h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(8 mg, 23%)。
实施例48
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酰胺
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、甲磺酰氯 (14 µL, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物2 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(13 mg, 3%)。
实施例49
(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (15；291 mg, 743 µmol)、氢氧化钾 (2.97 mL, 4M的水溶液)、THF(6 mL)和MeOH (6 mL)的混合物15分钟。加入盐酸 (4 mL, 3M)并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(215 mg, 77%)。
实施例50
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在室温下搅拌(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (31；177 mg, 470 µmol)、乙酰氯 (67 µL, 940 µmol)的吡啶 (5mL)和THF (0.5 mL)混合物1 h。加入MeOH，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(161 mg, 82%)。
实施例51
(4E/Z)-5-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸
在0℃向(3-羧基丙基)(三苯基)溴化膦 (324 mg, 754 µmol)的THF (5 mL)溶液中加入KOtBu (169 mg, 1.51 mmol)并在0℃至室温搅拌混合物0.5 h。在0℃加入(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛 (40-1；50 mg, 151 µmol)的THF (2 mL)溶液并搅拌混合物2 h。加入水和EtOAc，将混合物用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(27 mg, 42%)。
实施例52
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (14；222 mg, 585 µmol)、氢氧化钾 (2.34 mL, 4M的水溶液)、THF (5mL)和MeOH (5 mL)的混合物15分钟。加入盐酸 (3.1 mL, 3M)并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(185 mg, 85%)。
实施例53
(6RS)-6-[(E/Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在0℃向(4-氟苄基)(三苯基)溴化膦 (340 mg, 754 µmol)的THF (5 mL)溶液中加入KOtBu (85 mg, 754 µmol)并在0℃至室温搅拌混合物0.5 h。在0℃ 加入(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛 (40-1；50 mg, 151 µmol)的THF(2 mL)溶液并搅拌混合物2 h。加入水和EtOAc，将混合物用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(34 mg, 50%)。
实施例54
(6RS)-6-(吗啉-4-基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在100℃搅拌[(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (32-1；50 mg, 122 µmol)、吗啉 (53 µL, 608 µmol)的DMA (1.5 mL)混合物2 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(15 mg,30%)。
实施例55
(6RS)-6-[甲基(丙-2-基)氨基]甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在100℃搅拌[(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (32-1；50 mg, 122 µmol)、N-甲基丙-2-胺 (101 µL, 972 µmol)的DMA(1.5 mL)混合物4 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(15 mg, 29%)。
实施例56
(6RS)-6-[(1E/Z)-3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在0℃向[2-(二甲基氨基)乙基](三苯基)溴化膦 (688 mg, 1.66 mmol)的THF (11mL)溶液中加入KOtBu (186 mg, 1.66 mmol)，并在0℃至室温搅拌混合物0.5 h。在0℃加入(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛 (40-1；110 mg,332 µmol)的THF (5 mL)溶液并搅拌混合物2 h。加入水，将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过Biotage (SNAP二氧化硅28 g, MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(49 mg, 38%)。
实施例57
1-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-3-(2RS)-(四氢呋喃-2-基甲基)脲
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、(2RS)-2-(异氰酸根合甲基)四氢呋喃 (21 µL, 181µmol)的吡啶 (1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(28 mg, 61%)。
实施例58
N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 异构体1
通过制备HPLC (手性方法)分离(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 (24；20.5 mg, 51 µmol)以得到标题化合物(8 mg, 39%)。
实施例59
N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 异构体1
通过制备HPLC (手性方法)分离(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 (25；110 mg, 294 µmol)以得到标题化合物(41mg, 37%)。
实施例60
N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 异构体2
通过制备HPLC (手性方法)分离(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 (25；110 mg, 294 µmol)以得到标题化合物(42mg, 38%)。
实施例61
N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 异构体2
通过制备HPLC (手性方法)分离(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 (24；20.5 mg, 51 µmol)以得到标题化合物(9 mg, 44%)。
实施例62
(6RS)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在100℃搅拌[(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (32-1；150 mg, 365 µmol)、丙烷-2-硫醇钠 (179 mg, 1.82 mmol)的DMA (5 mL)混合物5 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(63 mg, 44%)。
实施例63
(6RS)-6-[(乙基硫烷基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在100℃搅拌[(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (32-1；150 mg, 365 µmol)、乙硫醇钠 (153 mg, 1.82 mmol)的DMA (5mL)混合物5 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(45 mg,32%)。
实施例64
4-氟-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基苯磺酰胺
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、4-氟苯磺酰氯 (35 mg, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(26 mg,56%)。
实施例65
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、氯甲酸2-甲氧基乙基酯 (21 µL, 181 µmol)的吡啶(1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(24mg, 57%)。
实施例66
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸2-氟乙基酯
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、氯甲酸2-氟乙基酯 (17 µL, 181 µmol)的吡啶 (1mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(23 mg,57%)。
实施例67
(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基硫烷基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在100℃搅拌[(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (32-1；150 mg, 365 µmol)、1,3-苯并噻唑-2-硫醇钠 (345 mg, 1.82mmol)的DMA (5 mL)混合物5 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(70 mg, 40%)。
实施例68
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (50；158 mg, 378 µmol)、氢氧化钾 (1.51 mL, 4M的水溶液)、THF (1.5 mL)和MeOH (1.5 mL)的混合物15分钟。加入盐酸 (2.0 mL, 3M)并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(106 mg, 66%)。
实施例69
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基环丙烷甲酰胺
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、环丙烷羰基氯 (16 µL, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(27 mg,71%)。
实施例70
2-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、2-甲基丙酰氯 (19 µL, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(27mg,70%)。
实施例71
2-甲氧基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基乙酰胺
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、甲氧基乙酰氯 (17 µL, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(30 mg,77%)。
实施例72
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基环丁烷甲酰胺
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、环丁烷羰基氯 (21 µL, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(26 mg,67%)。
实施例73
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙-2-磺酰胺
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；50 mg, 150 µmol)、丙烷-2-磺酰氯 (68 µL, 602 µmol)的吡啶 (1.7mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(8 mg,11%)。
实施例74
N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 异构体1
通过制备HPLC (手性方法)分离(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 (17；120 mg, 297 µmol)以得到标题化合物(36 mg, 30%)。
实施例75
N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 异构体2
通过制备HPLC (手性方法)分离(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 (17；120 mg, 297 µmol)以得到标题化合物(30 mg, 24%)。
实施例76
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (52；70 mg, 192 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (100 µL, 575 µmol)、N-甲基甲胺 (287 µL, 2M，于THF中) 和T3P (173 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(53 mg, 70%)。
实施例77
(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (49；70 mg, 185 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (97 µL, 556 µmol)、N-甲基甲胺 (287 µL, 2M，于THF中)和T3P (167 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(47 mg, 63%)。
实施例78
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (52；70 mg, 192 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (100 µL, 575µmol)、2-(甲基氨基)乙醇 (46 µL, 575µmol) 和T3P (173 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(41 mg, 48%)。
实施例79
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (49；70 mg, 185 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (97 µL, 556 µmol)、2-(甲基氨基)乙醇 (45 µL, 556 µmol)和T3P (167 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(54 mg, 67%)。
实施例80
(6RS)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含(6RS)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (62；130 mg, 332 µmol)、mCPBA (70 mg, 75%)和DMA (10mL)的混合物。4h后，加入第二份mCPBA (35 mg, 75%)并在4h后加入第三份mCPBA (35 mg,75%)。在室温下搅拌混合物16 h，加入Et3N (200 µL)，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(93 mg, 63%)。
实施例81
(6RS)-6-[(乙基磺酰基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含(6RS)-6-[(乙基硫烷基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (63；128 mg, 339 µmol)、mCPBA (72 mg, 75%)和DMA (10 mL)的混合物。4h后加入第二份mCPBA (36 mg, 75%)并在4h后加入第三份mCPBA (36 mg,75%)。在室温下搅拌混合物16 h，加入Et3N (200 µL)，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(82 mg, 56%)。
实施例82
3-甲氧基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、3-甲氧基丙酰氯 (22 mg, 181 µmol)的吡啶 (1mL)混合物16 h。加入MeOH，将混合物浓缩并通过从MeOH结晶纯化以得到标题化合物(13mg, 34%)。
实施例83
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (68；50 mg, 123 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (65 µL, 371 µmol)、N-甲基甲胺 (185 µL, 2M，于THF中)和T3P (111 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(28 mg, 52%)。
实施例84
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (68；50 mg, 123 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (65 µL, 371 µmol)、2-(甲基氨基)乙醇 (30 µL, 371 µmol)和T3P (111 µL, 50%，于DMF中)的混合物16h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(33 mg, 55%)。
实施例85
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 异构体1
通过制备HPLC (手性方法)分离(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (8；213 mg, 589 µmol)以得到标题化合物(80 mg, 38%)。
实施例86
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 异构体2
通过制备HPLC (手性方法)分离(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (8；213 mg, 589 µmol)以得到标题化合物(85 mg, 38%)。
实施例87
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
87-2: (4RS)-2-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-氧代-N-苯基环己-1-烯-1-硫代甲酰胺
在120℃加热(4RS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-羟基-6-氧代-N-苯基环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (1-3；33.9 g, 65.7 mmol)和4-(氨基甲基)吡啶-2-胺(16.2 g, 131 mmol)的DMA (250 mL)溶液2 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅750 g, EtOH:DCM)纯化以得到标题化合物(24.8 g, 60%)。
87-1: (6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在50℃加热(4RS)-2-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-氧代-N-苯基环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (87-2；16.3 g, 26.3 mmol)、过氧化氢 (30%的水溶液, 10.7 mL, 105 mmol)的MeOH (500 mL)的混合物16h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅375 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(8.95 g,58%)。
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在50℃搅拌(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (87-1；3.0 g, 5.11 mmol)和TBAF (6.1 mL,1M，于THF中)的THF (80 mL)混合物2 h。加入EtOAc (1 L)，将混合物用氢氧化钠 (2.5%的水溶液)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，通过Biotage (SNAP二氧化硅110g, MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(1.17 g, 62%)。
实施例88
4-氟-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基苯甲酰胺
将4-氟苯甲酸 (34 mg, 241 µmol)和HATU (92 mg, 241 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(36；40 mg, 120 µmol)和DIPEA (42 µL, 241 µmol)的DMA (1 mL)混合物并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(33 mg, 58%)。
实施例89
[(2S)-1-氧代-1-([(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸 (129 mg, 680 µmol)和HATU (258 mg, 680 µmol)的DMA (3 mL)溶液加入至(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；113 mg, 340 µmol)和DIPEA (118 µL, 680 µmol)的DMA (3 mL)混合物并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅28 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(56 mg, 33%)。
实施例90
(2S)-2-([(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸 (97 mg, 451 µmol)和HATU (172 mg, 451 µmol)的DMA (2 mL)溶液加入至(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；75 mg, 226 µmol)和DIPEA (79 µL, 451 µmol)的DMA (2 mL)混合物并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅28 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(85 mg, 71%)。
实施例91
(2S)-2-羟基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺
将(2S)-2-羟基丙酸 (22 mg, 241 µmol)和HATU (92 mg, 241 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；40 mg, 120 µmol)和DIPEA (42 µL, 241 µmol)的DMA (1 mL)混合物并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(29 mg,56%)。
实施例92
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺
将1,3-噻唑-2-甲酸 (31 mg, 241 µmol)和HATU (92 mg, 241 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；40 mg, 120 µmol)和DIPEA (42 µL, 241 µmol)的DMA (1 mL)混合物并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(22 mg,39%)。
实施例93
1-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 (30 mg, 241 µmol)和HATU (92 mg, 241 µmol)的DMA (1mL)溶液加入至 (6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；40 mg, 120 µmol) 和DIPEA (42 µL, 241 µmol)的DMA (1 mL)混合物并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(6 mg, 11%)。
实施例94
N-4-[(6RS)-6-(羟基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
94-1: N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在室温下搅拌(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (87-1；2.34 g, 3.99 mmol)、乙酰氯 (425µL, 5.98 mmol)的THF (100 mL)和吡啶 (2.78 mL)混合物1 h。加入MeOH，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(2.46 g, 98%)。
N-4-[(6RS)-6-(羟基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在室温下搅拌N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺 (94-1；2.45 g, 3.90 mmol)和TBAF (4.68 mL, 1M，于THF中)的THF (65 mL)混合物16 h。加入EtOAc，将混合物用氢氧化钠 (2.5%的水溶液)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，通过从MeOH/DCM结晶和母液的Biotage (SNAP二氧化硅25 g, MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(1.17g, 77%)。
实施例95
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、四氢-2H-吡喃-4-羰基氯 (27 mg, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(19 mg, 45%)。
实施例96
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基呋喃-2-甲酰胺
在室温下搅拌(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (36；30 mg, 90 µmol)、2-呋喃甲酰氯 (18 µL, 181 µmol)的吡啶 (1 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(16 mg,40%)。
实施例97
(6RS)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (1.5 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇 (61 µL, 518 µmol) 和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(49 mg, 66%)。
实施例98
(6RS)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (0.95 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、(2S)-1-氨基丙-2-醇 (41 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(42 mg, 57%)。
实施例99
(6RS)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、2-氨基-2-甲基丙-1-醇 (49 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(26 mg, 36%)。
实施例100
(6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、2,2-二甲基丙-1-胺(61 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(48 mg, 60%)。
实施例101
(6RS)-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、2-甲基丙-1-胺 (51µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(48 mg, 69%)。
实施例102
(6RS)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、N,2-二甲基丙-1-胺(62 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(32 mg, 44%)。
实施例103
(6RS)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、N,N-二甲基乙-1,2-二胺 (57 µL, 518 µmol) 和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(27 mg, 36%)。
实施例104
(6RS)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、N,N,N'-三甲基乙-1,2-二胺 (67 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(33 mg, 42%)。
实施例105
(6RS)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、N,N'-二甲基乙-1,2-二胺 (56 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(15 mg, 19%)。
实施例106
(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、2,2-二氟乙胺 (37µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(36 mg, 46%)。
实施例107
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、2,2,2-三氟-N-甲基乙胺 (59 mg, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(21 mg, 26%)。
实施例108
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、3,3,3-三氟丙-1-胺(51 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(38 mg, 47%)。
实施例109
(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、2,2-二氟-N-甲基乙胺 (61 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(31 mg, 42%)。
实施例110
(6RS)-N-叔丁基-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、N,2-二甲基丙-2-胺(62 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1天。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(16 mg, 20%)。
实施例111
(6RS)-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、1-(氨基甲基)环丙醇 (38 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1天。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(25 mg, 31%)。
实施例112
(6RS)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、2,2-二甲基丙-1-胺(61 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(41 mg, 72%)。
实施例113
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、2,2-二甲基丙-1-胺(61 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(30 mg, 36%)。
实施例114
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺盐酸盐 (85 mg, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(48 mg, 79%)。
实施例115
(6RS)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、2(2R)-1-氨基丙-2-醇 (41 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(42 mg, 57%)。
实施例116
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 异构体1
通过制备HPLC (手性方法)分离4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；50 mg, 144 µmol)以得到标题化合物(15 mg, 29%)。
实施例117
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 异构体2
通过制备HPLC (手性方法)分离4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；50 mg, 144 µmol)以得到标题化合物(15 mg, 29%)。
实施例118
(6RS)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；50 mg, 144 µmol)、DMF (1.5 mL)、DIPEA (75 µL, 432 µmol)、1-甲基哌嗪 (48µL, 432 µmol)和T3P (130 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(40 mg, 65%)。
实施例119
(6RS)-6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (90 µL, 518 µmol)、(3S)-吡咯烷-3-醇(42 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(44 mg, 61%)。
实施例120
(6RS)-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、(3R)-吡咯烷-3-醇(42 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(38 mg, 48%)。
实施例121
(6RS)-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；50 mg, 144 µmol)、DMF (1.5 mL)、DIPEA (150 µL, 863 µmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐 (47 mg, 432µmol)和T3P (130 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(54 mg, 58%)。
实施例122
(6RS)-N,N-二乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；50 mg, 144 µmol)、DMF (1.5 mL)、DIPEA (75 µL, 432 µmol)、N-乙基乙胺 (46µL, 432 µmol)和T3P (130 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(37 mg, 61%)。
实施例123
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]乙酰胺
在室温下搅拌4-[(6RS)-6-铵基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶鎓氯化物 (5；40 mg, 102 µmol)、乙酰氯 (15 µL, 204 µmol)的吡啶 (2 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(11 mg, 27%)。
实施例124
2-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丙酰胺
在室温下搅拌4-[(6RS)-6-铵基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶鎓氯化物 (5；40 mg, 102 µmol)、2-甲基丙酰氯 (21 µL, 204 µmol)的吡啶 (2mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(9 mg,23%)。
实施例125
3-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺
在室温下搅拌4-[(6RS)-6-铵基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶鎓氯化物 (5；40 mg, 102 µmol)、3-甲基丁酰氯 (25 µL, 204 µmol)的吡啶 (2mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(15mg, 35%)。
实施例126
3-羟基-3-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺
在室温下搅拌包含4-[(6RS)-6-铵基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶鎓氯化物 (5；40 mg, 102 µmol)、DMF (1.5 mL)、DIPEA (107 µL, 613 µmol)、3-羟基-3-甲基丁酸 (33 µL, 307µmol)和T3P (184 µL, 50%，于DMF中)的混合物2 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(9 mg, 20%)。
实施例127
2-环丙基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]乙酰胺
在室温下搅拌包含4-[(6RS)-6-铵基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶鎓氯化物 (5；40 mg, 102 µmol)、DMF (1.5 mL)、DIPEA (107 µL, 613 µmol)、环丙基乙酸 (29 µL, 307µmol) 和T3P (184 µL, 50%，于DMF中)的混合物2 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(17 mg, 39%)。
实施例128
(3S)-3-羟基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺
在室温下搅拌包含4-[(6RS)-6-铵基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶鎓氯化物 (5；40 mg, 102 µmol)、DMF (1.5 mL)、DIPEA (107 µL, 613 µmol)、(3S)-3-羟基丁酸 (32 mg, 307µmol)和T3P (184 µL, 50%，于DMF中)的混合物2 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(18 mg, 39%)。
实施例129
3-羟基-2,2-二甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丙酰胺
在室温下搅拌包含4-[(6RS)-6-铵基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶鎓氯化物 (5；40 mg, 102 µmol)、DMF (1.5 mL)、DIPEA (107 µL, 613 µmol)、3-羟基-2,2-二甲基丙酸 (36 mg, 307µmol)和T3P (184 µL, 50%，于DMF中)的混合物2 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(11 mg, 24%)。
实施例130
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 异构体1
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (90 µL, 518 µmol)、(2S)-2-氨基丙-1-醇 (40 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(28 mg, 36%)。
实施例131
N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 异构体2
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (90 µL, 518 µmol)、(2S)-2-氨基丙-1-醇 (40 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(29 mg, 39%)。
实施例132
N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 异构体1
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (90 µL, 518 µmol)、(2R)-2-氨基丙-1-醇 (40 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(26 mg, 35%)。
实施例133
(3R)-3-羟基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺
在室温下搅拌包含4-[(6RS)-6-铵基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶鎓氯化物 (5；40 mg, 102 µmol)、DMF (1.5 mL)、DIPEA (107 µL, 613 µmol)、(3R)-3-羟基丁酸 (32 mg, 307µmol)和T3P (184 µL, 50%，于DMF中)的混合物2 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(14 mg, 30%)。
实施例134
N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 异构体2
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (90 µL, 518 µmol)、(2R)-2-氨基丙-1-醇 (40 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(27 mg, 37%)。
实施例135
(6RS)-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、N-甲基乙-1,2-二胺(45 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1天。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(19 mg, 25%)。
实施例136
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-L-脯氨酰胺
在室温下搅拌包含(2S)-2-([(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (90；82 mg, 155 µmol)、TFA(179 µL, 2.32 mmol)和DCM (5 mL)的混合物16 h。将混合物倾入氨 (25%的水溶液)，用DM/MeOH萃取，将有机层用水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过制备HPLC (碱性方法)纯化残留物以得到标题化合物(49 mg, 70%)。
实施例137
甲基(3-氧代-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下搅拌包含4-[(6RS)-6-铵基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶鎓氯化物 (5；40 mg, 102 µmol)、DMF (1.5 mL)、DIPEA (107 µL, 613 µmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨酸 (62 mg, 307 µmol)和T3P (184 µL, 50%，于DMF中)的混合物2 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(21 mg,39%)。
实施例138
(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将rel-(1R,2R)-2-氟环丙烷甲酸 (318 mg, 3.06 mmol)和HATU (1.16 g, 3.06mmol)的DMF (1 mL)溶液加入至(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (31；500 mg, 1.33 mmol)和DIPEA (532 µL, 3.06 mmol)的DMF (1 mL)混合物并在50℃搅拌反应16 h。加入MeOH，将混合物浓缩并通过Biotage(SNAP二氧化硅50 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(812 mg, 最多100%)。
实施例139
(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基硫烷基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (67；115 mg, 238 µmol)、mCPBA (50 mg,75%)和DMA (7 mL)的混合物。在4h后加入第二份mCPBA (25 mg, 75%)并在4h后加入第三份mCPBA (25 mg, 75%)。在室温下搅拌混合物4 h，加入Et3N (400 µL)，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(5 mg, 4%)。
实施例140
(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌甲基 (6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (138；614 mg, 1.33 mmol)、氢氧化钾 (5.3 mL, 4M的水溶液)、THF (5.4 mL)和MeOH (5.4 mL)的混合物10分钟。加入盐酸 (6 mL, 3M)并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(452 mg,76%)。
实施例141
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
141-4: (1RS)-3-羟基-1-甲基-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在3℃向(1RS)-3-羟基-1-甲基-5-氧代环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (6.98 g, 37.9 mmol；可以根据Australian Journal of Chemistry, 1989 , 42(8), 1217 – 1225制备)和异硫氰酸苯酯 (5.44 mL, 45.5 mmol)的MeCN (75 mL)溶液中加入DBU (6.79 mL, 45.5 mmol)并在3℃搅拌混合物16 h。将混合物倾入水 (1L)中，加入盐酸 (10 mL, 4M)，并用乙酸乙酯萃取混合物，将有机层用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤后，将混合物浓缩并干燥以得到标题化合物(8.55 g, 71%)。
141-3: (1RS)-3-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-1-甲基-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在100℃加热(1RS)-3-羟基-1-甲基-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (141-3；8.55 g, 26.8 mmol)和4-(甲基氨基)吡啶 (5.94 g, 48.2 mmol)的DMA(75 mL)溶液1 h。将混合物倾入水 (1L)中，用DCM萃取，将有机层用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤后，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(8.67 g, 76%)。
141-2: (6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在50℃加热(1RS)-3-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-1-甲基-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (141-3；6.07 g, 14.3 mmol)、过氧化氢 (30%的水溶液, 5.84 mL, 57.2 mmol)的MeOH (272 mL)混合物3 h。将混合物浓缩并通过Biotage(SNAP二氧化硅110 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(3.19 g, 57%)。
141-1: (6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
经20分钟向(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (141-2；1.60 g, 4.1 mmol)的THF (54 mL)和吡啶 (2.86 mL)溶液中加入乙酰氯 (437 µL, 6.15 mmol)的THF (10 mL)溶液，并室温搅拌混合物1 h。加入MeOH，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(1.48 g, 84%)。
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (141-1；1.48 g, 3.42 mmol)、氢氧化锂 (20.5 mL, 1M的水溶液)、THF (61 mL)和MeOH (19 mL)的混合物3 h。加入柠檬酸 (1.38 g)的水 (20 mL)溶液并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(1.19 g, 77%)。
实施例142
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将4-氟苯甲酸 (428 mg, 3.06 mmol)和HATU (1.16 g, 3.06 mmol)的DMF (2 mL)溶液加入至(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (31；500 mg, 1.33 mmol)和DIPEA (532 µL, 3.06 mmol)的DMF (2 mL)混合物并在50℃搅拌反应16 h。加入MeOH和EtOAc，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(603 mg, 91%)。
实施例143
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将1,3-噻唑-5-甲酸 (395 mg, 3.06 mmol)和HATU (1.16 g, 3.06 mmol)的DMF (2mL)溶液加入至(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (31；500 mg, 1.33 mmol)和DIPEA (532 µL, 3.06 mmol)的DMF (2 mL)混合物并在50℃搅拌反应16 h。加入MeOH和EtOAc，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(645 mg, 90%)。
实施例144
3,3-二甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺
在室温下搅拌4-[(6RS)-6-铵基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶鎓氯化物 (5；40 mg, 102 µmol)、3,3-二甲基丁酰氯 (28 µL, 204 µmol)的吡啶(2 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(14 mg, 33%)。
实施例145
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (142；527 mg, 1.06 mmol)、氢氧化钾 (4.2 mL, 4M的水溶液)、THF (4.2 mL)和MeOH (4.2 mL)的混合物10分钟。加入盐酸 (5.6 mL, 3M)并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(450 mg, 88%)。
实施例146
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (143；625 mg, 1.28 mmol)、氢氧化钾 (5.1mL, 4M的水溶液)、THF (5.1 mL)和MeOH (5.1 mL)的混合物10分钟。加入盐酸 (6.8 mL,3M)并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(480 mg, 79%)。
实施例147
N3-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]-β-丙氨酰胺 三氟乙酸盐
在室温下搅拌甲基(3-氧代-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯 (137；20 mg, 40 µmol)的TFA (2.5mL)溶液1h，浓缩并干燥以得到标题化合物(23 mg, 100%)。
实施例148
(6RS)-N-[(1-羟基环丁基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (90 µL, 518 µmol)、1-(氨基甲基)环丁醇 (52 mg, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(40 mg, 54%)。
实施例149
(4E)-5-[(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸
149-1: N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲酰基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
冷却乙二酰二氯 (196 µL, 2.25 mmol)的DCM (6 mL)溶液至-78℃。缓慢加入DMSO(318 µL, 4.50 mmol)，然后加入N-4-[(6RS)-6-(羟基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺 (94；350 mg, 896 µmol)的DCM (6 mL)溶液。在-78℃搅拌混合物1h，加入Et3N (1.0 mL)并温热混合物至室温。加入水，将混合物用DCM/MeOH萃取并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(69 mg, 20%)。
(4E)-5-[(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸
在0℃向(3-羧基丙基)(三苯基)溴化膦 (790 mg, 1.84 mmol)的THF (12 mL)溶液中加入KOtBu (413 mg, 3.68 mmol)并在0℃至室温搅拌混合物0.5 h。在0℃加入N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲酰基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(149-1；143 mg, 368 µmol)的THF (5 mL)溶液并搅拌混合物2 h。加入水和EtOAc，将混合物用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, MeOH:DCM)，然后通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(38 mg, 20%)。
实施例150
(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
150-1: (1RS)-3-({[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在130℃加热(1RS)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (8-2；863 mg, 2.83 mmol)和1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (638 mg, 3.39 mmol；可例如从UkrOrgSynthesis Ltd.商购)的DMA (12 mL)溶液1 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(660 mg, 49%)。
(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在80℃加热(1RS)-3-({[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (150-1；510 mg, 1.07 mmol)、过氧化氢 (34%的水溶液, 193 µL, 2.15 mmol)的MeOH (7.9 mL)混合物1h。将混合物浓缩并通过Biotage(SNAP二氧化硅25 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(140 mg, 30%)。
实施例151
N-4-[(6RS)-6-(叠氮基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
151-1: [(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯
在室温下搅拌N-4-[(6RS)-6-(羟基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺 (94；1.18 g, 3.01 mmol)、DMAP (37 mg, 0.3 mmol)和甲磺酰氯 (280 µL, 3.61 mmol)的吡啶 (16 mL)溶液5 h。加入MeOH，将混合物浓缩并通过从MeOH结晶纯化以得到标题化合物(1.26 g, 90%)。
N-4-[(6RS)-6-(叠氮基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在60℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；200 mg, 427 µmol)、叠氮化钠 (278 mg, 4.27 mmol)的DMA (8 mL)混合物16 h。将混合物过滤，浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅10 g,MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(164 mg, 88%)。
实施例152
(6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (89 µL, 518 µmol)、2-甲氧基-N-甲基乙胺 (56 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(45 mg, 59%)。
实施例153
(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (140；60 mg, 134 µmol)、DMF (2mL)、DIPEA (70 µL, 401 µmol)、2-(甲基氨基)乙醇 (32 µL, 401 µmol)和T3P (120 µL,50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(38 mg, 56%)。
实施例154
(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (140；60 mg, 134 µmol)、DMF (2mL)、DIPEA (70 µL, 401 µmol)、N-甲基甲胺 (201 µL, 2M，于THF中)和T3P (124 µL,50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(37 mg, 58%)。
实施例155
(6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (180 µL, 1.04 mmol)、N,2,2-三甲基丙-1-胺盐酸盐 (71 mg, 518 µmol) 和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(59 mg, 79%)。
实施例156
N-4-[(6RS)-6-(氨基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在室温下搅拌N-4-[(6RS)-6-(叠氮基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺 (151；155 mg, 373 µmol)、三苯基膦 (218 mg, 832 µmol)、氨 (798 µL, 25%的水溶液)的THF (5.5 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅28 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(129 mg, 86%)。
实施例157
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
157-1: 3-({[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在130℃加热(1RS)-3-羟基-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-2；50 mg, 164 µmol) 和1-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺 (157-2；25 mg, 196 µmol；可例如从UkrOrgSynthesis Ltd.商购)的DMA (0.7 mL)溶液1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(75 mg, 98%)。
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在90℃加热3-({[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (157-1；450 mg, 967 µmol)、过氧化氢 (34%的水溶液,174 µL, 1.93 mmol)的MeOH (7.1 mL)混合物5.5h。加入饱和硫代硫酸钠溶液，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(110 mg,26%)。
实施例158
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (157；104 mg, 241 µmol)、氢氧化钾 (964 µL, 4M的水溶液)、THF (1 mL)和MeOH (1 mL)的混合物10分钟。加入盐酸 (1.26 mL, 3M)并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(45 mg, 45%)。
实施例159
(6RS)-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (158；30 mg, 72 µmol)、DMF (0.8 mL)、DIPEA (38 µL, 216 µmol)、2-(甲基氨基)乙醇 (17 µL, 216 µmol)和T3P (65 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(32 mg, 94%)。
实施例160
(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
160-1: (1RS)-3-({[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在130℃加热(1RS)-3-羟基-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-2；700 mg, 2.29 mmol)和1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (160-2；584 mg,3.21 mmol；可例如从UkrOrgSynthesis Ltd.商购)的DMA (10 mL)溶液1 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(515 mg, 48%)。
(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在90℃加热(1RS)-3-({[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (160-1；460 mg, 980 µmol)、过氧化氢 (34%的水溶液, 177 µL, 1.96 mmol)的MeOH (7.2 mL)混合物5.5h。加入饱和硫代硫酸钠溶液，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(165 mg, 39%)。
实施例161
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (160；121 mg, 278 µmol)、氢氧化钾 (1.11 mL, 4M的水溶液)、THF (1.1 mL)和MeOH (1.1 mL)的混合物10分钟。加入盐酸 (1.5 mL, 3M)并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(100 mg, 85%)。
实施例162
(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (161；30 mg, 71 µmol)、DMF (1.1 mL)、DIPEA (37 µL, 213µmol)、N-甲基甲胺 (107 µL, 2M，于THF中)和T3P (64 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(30 mg, 94%)。
实施例163
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (161；30 mg, 71 µmol)、DMF (0.8 mL)、DIPEA (37 µL, 213µmol)、2-(甲基氨基)乙醇 (16 mg, 214 µmol)和T3P (64 µL, 50%，于DMF中)的混合物1h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(30 mg, 88%)。
实施例164
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
164-1: (1RS)-3-({[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在130℃加热(1RS)-3-羟基-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-2；1.51 g, 4.95 mmol)和2-{[4-(氨基甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醇 (164-2；1.00 g,5.95 mmol；可例如从UkrOrgSynthesis Ltd.商购)的DMA (2 mL)溶液5 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(352 mg, 16%)。
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在90℃加热(1RS)-3-({[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-5-氧代-4-(苯基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (164-1；387 mg, 850 µmol)、过氧化氢 (34%的水溶液, 153 µL, 1.70 mmol)的MeOH (5 mL)混合物24 h。将混合物浓缩并通过Biotage(SNAP二氧化硅50 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(133 mg, 37%)。
实施例165
(6RS)-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌甲基 (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (164；255 mg, 605 µmol)、氢氧化钾 (2.42 mL, 4M的水溶液)、THF (2.4 mL)和MeOH (2.4 mL)的混合物10分钟。加入盐酸 (3.2 mL, 3M)并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(149 mg, 58%)。
实施例166
(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在90℃加热(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (150；510 mg, 1.07 mmol)、过氧化氢 (34%的水溶液,193 µL, 2.15 mmol)的MeOH (7.9 mL)混合物1 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(290 mg, 61%)。
实施例167
(6RS)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (90 µL, 518 µmol)、2-(乙基氨基)乙醇 (51 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(51 mg, 67%)。
实施例168
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (90 µL, 518 µmol)、2-(异丙基氨基)乙醇 (83 µL, 518 µmol)和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(13 mg, 16%)。
实施例169
(6RS)-N-[(1-羟基环丁基)甲基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (90 µL, 518 µmol)、1-[(甲基氨基)甲基]环丁醇 (60 mg, 518 µmol) 和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(52 mg, 61%)。
实施例170
(6RS)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (90 µL, 518 µmol)、(2R)-2-(甲基氨基)丙-1-醇 (65 mg, 518 µmol) 和T3P (156 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(22 mg, 27%)。
实施例171
(6RS)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 115 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (60 µL, 345 µmol)、(2S)-2-(甲基氨基)丙-1-醇 (65 mg, 345 µmol) 和T3P (104 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(22 mg, 41%)。
实施例172
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
在40℃搅拌包含(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)、EtOAc (4 mL)、DIPEA (62µL, 358 µmol)、1-甲基哌嗪 (80 µL, 717 µmol)和T3P (142 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。加入水，将混合物用EtOAc萃取并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，将残留物通过Biotage (SNAP二氧化硅11 g, MeOH:DCM)纯化并用***浸提以得到标题化合物(26 mg,41%)。
实施例173
(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N,N,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在40℃搅拌包含(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)、EtOAc (4 mL)、DIPEA (62µL, 358 µmol)、N-甲基甲胺 (358 µL, 2M，于THF中)和T3P (142 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。加入水，将混合物用EtOAc萃取并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过Biotage(SNAP二氧化硅11 g, MeOH:DCM)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(24mg, 43%)。
实施例174
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在40℃搅拌包含(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)、EtOAc (4 mL)、DIPEA (62µL, 358 µmol)、(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉 (44 µL, 358 µmol)和T3P (142 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。加入水，将混合物用EtOAc萃取并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过Biotage (SNAP二氧化硅11 g, MeOH:DCM)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(18 mg, 28%)。
实施例175
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
在40℃搅拌包含(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)、EtOAc (4 mL)、DIPEA (62µL, 358 µmol)、3-氟氮杂环丁烷 (40 mg, 358 µmol)和T3P (142 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。加入水，将混合物用EtOAc萃取并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，将残留物通过Biotage (SNAP二氧化硅11 g, MeOH:DCM)纯化并用***浸提以得到标题化合物(25 mg,42%)。
实施例176
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
在40℃搅拌包含(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)、EtOAc (4 mL)、DIPEA (62µL, 358 µmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷 (46 mg, 358 µmol)和T3P (142 µL, 50%，于DMF中)的混合物16 h。加入水，将混合物用EtOAc萃取并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过Biotage (SNAP二氧化硅11 g, MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(22 mg, 36%)。
实施例177
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)和HATU (68 mg, 179 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至2-甲氧基-N-甲基乙胺 (16 µL, 143 µmol)和DIPEA (25 µL, 143 µmol)的DMA(1 mL)混合物并在室温下搅拌反应3 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(26 mg, 41%)。
实施例178
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二乙基-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)和HATU (91 mg, 239 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至N-乙基乙铵氯化物 (39 mg, 358 µmol)和DIPEA (125 µL, 717 µmol)的DMA (1mL)混合物并在室温下搅拌反应3 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC(MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(23 mg, 39%)。
实施例179
N-4-[(6RS)-6-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)和HATU (91 mg, 239 µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷 (52 mg, 358 µmol)和DIPEA (167 µL, 956 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物并在室温下搅拌反应3 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(14 mg, 23%)。
实施例180
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
180-2: [(2S)-2-甲氧基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯
从1.83 g 氢化钠 (60%)中除去矿物油并加入THF (60 mL)，然后加入碘甲烷 (2.84mL, 45.7 mmol)和溶于THF (10 mL)中的[(2R)-2-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯 (CAS-No:119768-44-4；2.00 g, 11.4 mmol)。在室温下搅拌混合物4 h，加入甲醇并除去溶剂。加入二氯甲烷，将悬浮液通过硅胶过滤并浓缩以得到960 mg (34%)标题化合物。
180-1: (2S)-2-甲氧基-N-甲基丙-1-铵氯化物
在50℃加热包含[(2S)-2-甲氧基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯 (180-2；960 mg, 4.72mmol)和盐酸 (14 mL, 4M于二氧杂环己烷中)的混合物16小时。除去溶剂，用***浸提残留物并干燥沉淀以得到425 mg (61%)标题化合物。
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)和HATU (91 mg, 239 µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至(2S)-2-甲氧基-N-甲基丙-1-铵氯化物 (180-1；50 mg, 358 µmol)和DIPEA(125 µL, 717 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物，并在室温下搅拌反应3 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(20 mg, 31%)。
实施例181
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
181-2: [(2S)-1-甲氧基丙-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
从1.83 g 氢化钠 (60%)除去矿物油，加入THF (60 mL)，然后加入碘甲烷 (2.84 mL,45.7 mmol)和溶于THF (10 mL)中的[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 (CAS-No: 167938-56-9；2.00 g, 11.4 mmol)。在室温下搅拌混合物4 h，加入甲醇并除去溶剂。加入二氯甲烷，将悬浮液通过硅胶过滤并浓缩以得到1.00 g (38%)标题化合物。
181-1: (2S)-1-甲氧基-N-甲基丙-2-铵氯化物
在50℃加热包含[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 (180-2；1.00 g,4.92 mmol)和盐酸 (12.3 mL, 4M于二氧杂环己烷中)的混合物16小时。除去溶剂，用***浸提残留物并干燥沉淀以得到446 mg (62%)标题化合物。
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)和HATU (91 mg, 239 µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至(2S)-1-甲氧基-N-甲基丙-2-铵氯化物 (181-1；50 mg, 358 µmol)和DIPEA(125 µL, 717 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物，并在室温下搅拌反应3 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(22 mg, 34%)。
实施例182
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)和HATU (91 mg, 239 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至2-甲氧基-N,2-二甲基丙-1-铵氯化物 (30 mg, 195 µmol)和DIPEA (83 µL, 479µmol)的DMA (1 mL)混合物，并将反应在室温下搅拌6 h并在50℃搅拌1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(10 mg, 16%)。
实施例183
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；50 mg, 119 µmol)和HATU (91 mg, 239 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至N-甲基丙-1-胺 (18 µL, 179 µmol)和DIPEA (62 µL, 358 µmol)的DMA (1 mL)混合物，并在室温下搅拌反应3 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC(MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(19 mg, 32%)。
实施例184
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2,2-二甲基丙基)-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；45 mg, 108 µmol)和HATU (82 mg, 215 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至N,2,2-三甲基丙-1-铵氯化物 (44 mg, 323 µmol)和DIPEA (112 µL, 645 µmol)的DMA (1 mL)混合物并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(23 mg, 40%)。
实施例185
N-4-[(6RS)-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；45 mg, 108 µmol)和HATU (82 mg, 215 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺 (41 µL, 323 µmol)和DIPEA (56 µL, 323 µmol)的DMA (1 mL)混合物，并在室温下搅拌反应3 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(15 mg, 26%)。
实施例186
N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；45 mg, 108 µmol)和HATU (82 mg, 215 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐 (60 mg, 323 µmol)和DIPEA (169 µL, 968 µmol)的DMA (1 mL)混合物，并在室温下搅拌反应3 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(11 mg,19%)。
实施例187
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；45 mg, 108 µmol)和HATU (82 mg, 215 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至N,2-二甲基丙-1-胺 (39 µL, 323 µmol)和DIPEA (56 µL, 323 µmol)的DMA (1mL)混合物，并在室温下搅拌反应3 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(16 mg, 29%)。
实施例188
N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基羰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
将(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (141；45 mg, 108 µmol)和HATU (82 mg, 215 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐 (44 mg, 323 µmol)和DIPEA(112 µL, 645 µmol)的DMA (1 mL)混合物，并在室温下搅拌反应3 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(24 mg, 42%)。
实施例189
N-4-[(6RS)-6-[(乙基硫烷基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)和乙硫醇钠 (81 mg, 960 µmol)的DMA (2.3 mL)混合物5 h。加入水，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(44 mg, 60%)。
实施例190
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)和丙烷-2-硫醇钠 (94 mg, 960µmol)的DMA (2.3 mL)混合物5 h。加入水，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(43 mg, 57%)。
实施例191
N-4-[(6RS)-6-[(叔丁基硫烷基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)和2-甲基丙烷-2-硫醇钠 (108mg, 960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。加入水，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(45 mg, 58%)。
实施例192
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
192-1: [(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯
在室温下搅拌(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (87；1.17 g, 3.34 mmol)、DMAP (41 mg, 334 µmol)和甲磺酰氯(311 µL, 4.01 mmol)的吡啶 (18 mL)溶液4 h。加入MeOH，将混合物浓缩并通过Biotage(SNAP二氧化硅110 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(1.27 g, 89%)。
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (192-1；512 mg, 1.20 mmol)和丙烷-2-硫醇钠 (707 mg, 7.20mmol)的DMA (17 mL)混合物5 h。加入水，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅55g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(411 mg, 84%)。
实施例193
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(S)-丙-2-基亚磺酰基]甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (192；714 mg, 1.76 mmol)、mCPBA (741 mg, 75%)和DMA (50 mL)的混合物16h。加入TEA (1mL)，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅55 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(246 mg, 32%)。
实施例194
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在室温下搅拌包含(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (192；714 mg, 1.76 mmol)、mCPBA (741 mg, 75%)和DMA (50 mL)的混合物16h。加入TEA (1mL)，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅55 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(173 mg, 21%)。
实施例195
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (145；60 mg, 123 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (65 µL, 372 µmol)、N-甲基甲胺 (186 µL, 2M，于THF中)和T3P (112 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(36 mg, 54%)。
实施例196
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (145；60 mg, 123 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA (65 µL, 372 µmol)、2-(甲基氨基)乙醇 (30 µL, 372 µmol)和T3P (112 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(49 mg,69%)。
实施例197
(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (146；60 mg, 127 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA(66 µL, 380 µmol)、N-甲基甲胺 (190 µL, 2M，于THF中)和T3P (114 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(43 mg,64%)。
实施例198
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (146；60 mg, 127 µmol)、DMF (2 mL)、DIPEA(66 µL, 380 µmol)、2-(甲基氨基)乙醇 (31 µL, 380 µmol)和T3P (114 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(49mg, 69%)。
实施例199
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在室温下搅拌N-4-[(6RS)-6-(氨基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺 (156；40 mg, 103 µmol)、甲磺酰氯 (16 µL, 205 µmol)的吡啶 (1.2 mL)混合物16h。加入MeOH，将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(36 mg, 70%)。
实施例200
N-{4-[(6RS)-6-(乙酰胺基甲基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在室温下搅拌N-4-[(6RS)-6-(氨基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺 (156；40 mg, 103 µmol)、乙酰氯 (15 µL, 205 µmol)的吡啶 (1.2 mL)混合物16h。加入MeOH，将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(28 mg, 59%)。
实施例202
5-[(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊酸
在室温下在氢气氛下搅拌包含(4E)-5-[(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸 (149；27 mg, 59 µmol)、Pd/C(6.3 mg, 10%)、THF (1 mL)和EtOH (1.3 mL)的混合物16 h。过滤后，将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(9 mg, 32%)。
实施例203
(6RS)-3-苯胺基-N,N-二异丙基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (9；60 mg, 173 µmol)和HATU (66 mg, 173 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至N-异丙基丙-2-胺(73 µL, 518 µmol)和DIPEA (30 µL, 173 µmol)的DMA (1 mL)混合物并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(16 mg, 22%)。
实施例204
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (166；30 mg, 70 µmol)、DMF (1.1 mL)、DIPEA (55 µL, 316 µmol)、N-甲基甲胺 (158 µL, 2M，于THF中)和T3P (95 µL, 50%，于DMF中)的混合物2 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(5 mg, 16%)。
实施例205
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (166；30 mg, 70 µmol)、DMF (0.8 mL)、DIPEA (37 µL, 211 µmol)、2-(甲基氨基)乙醇 (17 µL, 211 µmol)和T3P (63 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(10 mg,29%)。
实施例206
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (165；50 mg, 123 µmol)、DMF (1.8 mL)、DIPEA (64 µL,368 µmol)、N-甲基甲胺 (184 µL, 2M，于THF中)和T3P (114 µL, 50%，于DMF中)的混合物1h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(8 mg, 14%)。
实施例207
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (165；50 mg, 123 µmol)、DMF (1.8 mL)、DIPEA (64 µL,368 µmol)、2-(甲基氨基)乙醇 (30 µL, 368 µmol)和T3P (111 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(12 mg, 19%)。
实施例208
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (158；30 mg, 72 µmol)、DMF (1.1 mL)、DIPEA (38 µL, 216 µmol)、N-甲基甲胺 (108 µL, 2M，于THF中)和T3P (65 µL, 50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(15 mg, 47%)。
实施例209
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (31；150 mg, 398 µmol)和HATU (348 mg, 917 µmol)的DMF (1 mL)溶液加入至(1RS)-2,2-二氟环丙烷甲酸 (112 mg, 917 µmol)和DIPEA (160 µL, 917 µmol)的DMF (1mL)混合物并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅10 g,MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(154 mg, 72%)。
实施例210
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (209；150 mg, 312 µmol)、氢氧化钾(1.25 mL, 4M的水溶液)、THF (1.2 mL)和MeOH (1.2 mL)的混合物10分钟。加入盐酸(1.67 mL, 3M)并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(111 mg,77%)。
实施例211
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
在室温下搅拌包含(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (210；55 mg, 118 µmol)、DMF (1.5mL)、DIPEA (62 µL, 354 µmol)、N-甲基甲胺 (177 µL, 2M，于THF中)和T3P (106 µL,50%，于DMF中)的混合物1 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(24 mg, 39%)。
实施例212
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺
将4-氟-3-甲氧基苯甲酸 (42 mg, 246 µmol)和HATU (94 mg, 246 µmol)的DMA (1.2mL)溶液加入至(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (192；50 mg, 123 µmol)和DIPEA (43 µL, 246 µmol)的DMA(1.2 mL)混合物，并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和从MeOH结晶纯化以得到标题化合物(18 mg, 25%)。
实施例213
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺
将2-氟-2-甲基丙酸 (26 mg, 246 µmol)和HATU (94 mg, 246 µmol)的DMA (1.2 mL)溶液加入至 (6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (192；50 mg, 123 µmol)和DIPEA (43 µL, 246 µmol)的DMA(1.2 mL)混合物，并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和从MeOH结晶纯化以得到标题化合物(17 mg, 27%)。
实施例214
1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-环丙基脲
在室温下搅拌(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (192；60 mg, 148 µmol)、异氰酸根合环丙烷 (25 µL,295 µmol)的吡啶 (1.6 mL)混合物2.5天。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)和从MeOH结晶纯化以得到标题化合物(10 mg, 13%)。
实施例215
1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基磺酰基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-环丙基脲
在室温下搅拌(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (194；30 mg, 68 µmol)、异氰酸根合环丙烷 (11 µL,137 µmol)的吡啶 (0.8 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过从MeOH结晶纯化以得到标题化合物(21 mg, 55%)。
实施例216
N-{[(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基}-L-丙氨酰胺
在室温下搅拌包含[(2S)-1-氧代-1-([(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯 (89；54 mg, 107 µmol)、TFA (124 µL, 1.61 mmol)和DCM (3.5 mL)的混合物16 h。加入氨 (0.5 mL, 25%的水溶液)和DMSO (3 mL)，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(36 mg, 79%)。
实施例217
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,N,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
217-2: (6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸 (373 mg, 3.59 mmol)和HATU (1.36 g, 3.59 mmol)的DMF (13 mL)溶液加入至(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (141-2；700 mg, 1.79 mmol)和DIPEA (625 µL, 3.59mmol)的DMF (13 mL)混合物，并在室温下搅拌反应2.5天。将混合物浓缩并加入EtOAc。将混合物用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，使用标题化合物(578 mg, 64%)而不进行进一步纯化。
217-1: (6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (217-2；574 mg, 1.21 mmol)、氢氧化锂 (7.2 mL, 1M的水溶液)、THF (21 mL)和MeOH (6.7 mL)的混合物16 h并在50℃搅拌3 h。加入柠檬酸 (486 mg)的水 (10 mL)溶液并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(425 mg, 72%)。
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,N,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (217-1；47 mg, 102 µmol)和HATU (77 mg, 203µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至N-甲基甲胺 (152 µL, 2M，于THF中)和DIPEA (53 µL,305 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物，并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(25 mg, 48%)。
实施例218
(6RS)-3-苯胺基-N,N-二乙基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (217-1；47 mg, 102 µmol)和HATU (77 mg, 203µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至N-乙基乙铵氯化物 (33 mg, 305 µmol)和DIPEA (106 µL, 610 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物，并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(22 mg, 40%)。
实施例219
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-N-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (217-1；47 mg, 102 µmol)和HATU (77 mg, 203µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至N-甲基丙-1-胺 (31 µL, 305 µmol)和DIPEA (53 µL,305 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物，并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(16 mg, 29%)。
实施例220
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N-异丁基-N,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (217-1；47 mg, 102 µmol)和HATU (77 mg, 203µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至N,2-二甲基丙-1-胺 (37 µL, 305 µmol)和DIPEA (53 µL, 305 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(16 mg, 27%)。
实施例221
(6RS)-3-苯胺基-N-(环丙基甲基)-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (217-1；47 mg, 102 µmol)和HATU (77 mg, 203µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至环丙基-N-甲基甲铵氯化物 (37 mg, 305 µmol)和DIPEA(106 µL, 610 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物，并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(12 mg, 21%)。
实施例222
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (217-1；47 mg, 102 µmol)和HATU (77 mg, 203µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-铵氯化物 (50 mg, 305 µmol)和DIPEA (106 µL, 610 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物，并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(30 mg, 49%)。
实施例223
(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (217-1；47 mg, 102 µmol)和HATU (77 mg, 203µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至吡咯烷 (25 µL, 305 µmol)和DIPEA (53 µL, 305 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物，并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC(MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(26 mg, 46%)。
实施例224
(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (217-1；47 mg, 102 µmol)和HATU (77 mg, 203µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至 (3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺 (39 µL, 305 µmol)和DIPEA (53 µL, 305 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物，并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(18 mg, 30%)。
实施例225
(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-6-(哌啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (217-1；47 mg, 102 µmol)和HATU (77 mg, 203µmol)的DMA (0.9 mL)溶液加入至哌啶 (30 µL, 305 µmol)和DIPEA (53 µL, 305 µmol)的DMA (0.9 mL)混合物并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(31 mg, 55%)。
实施例226
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-({[2-(二甲基氨基)乙基]硫烷基}甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)和2-(二甲基氨基)乙硫醇钠(122 mg, 960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。加入水，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(7 mg, 9%)。
实施例227
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基磺酰基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺
在室温下搅拌(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (194；30 mg, 68 µmol)和(4-氟苯基)甲基氨基甲酰氯(26 mg, 137 µmol)的吡啶 (0.8 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(9 mg, 21%)。
实施例228
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
228-2: (4RS)-2-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-氧代-N-苯基环己-1-烯-1-硫代甲酰胺
在90-100℃加热(4RS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (30-3；9.9 g, 18.7 mmol)和4-(氨基甲基)吡啶-2-胺 (4.14 g, 33.6 mmol)的DMA (52 mL)溶液10 h。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，将混合物浓缩并通过Biotage(SNAP二氧化硅340 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(6.07 g, 51%)。
228-1: (6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在50℃加热(4RS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-氧代-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-1-烯-1-硫代甲酰胺 (228-2；27.9 g, 43.9 mmol)、过氧化氢 (30%的水溶液, 17.9 mL, 176 mmol)的MeOH (836 mL)混合物16 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340 g, EtOAc:己烷)纯化以得到标题化合物(18.6 g,71%)。
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在50℃搅拌(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (228-1；1.5 g, 2.5 mmol)和TBAF(6.2 mL, 1M，于THF中)的THF (35 mL)混合物16 h。加入EtOAc (100 mL)，将混合物用氢氧化钠 (2.5%的水溶液)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，通过Biotage (SNAP二氧化硅340 g, MeOH:DCM)纯化残留物以得到标题化合物(540 mg, 57%)。
实施例229
N-4-[(6RS)-6-[(2-甲氧基乙基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)和2-甲氧基乙硫醇钠 (110 mg,960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。加入水，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(54 mg, 72%)。
实施例230
N-4-[(6RS)-6-[(1,3-噁唑-2-基硫烷基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)和1,3-噁唑-2-硫醇钠 (118 mg,960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。加入水，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(54 mg, 68%)。
实施例231
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(1,3-噻唑-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)和1,3-噻唑-2-硫醇钠 (134 mg,960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。加入水，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(53 mg, 64%)。
实施例232
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(吡啶-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)和吡啶-2-硫醇钠 (128 mg, 960µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。加入水，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(54 mg, 66%)。
实施例233
N-4-[(6RS)-6-[(4-氟苄基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)和(4-氟苯基)甲硫醇钠 (158mg, 960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。加入水，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(64 mg, 74%)。
实施例234
(1S,2S)-2-氟-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
将(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸 (26 mg, 246 µmol)和HATU (94 mg, 246 µmol)的DMA(1.2 mL)溶液加入至(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (192；50 mg, 123 µmol)和DIPEA (43 µL, 246 µmol)的DMA (1.2 mL)混合物，并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(24 mg, 38%)。
实施例235
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
将1,3-噻唑-5-甲酸 (32 mg, 246 µmol)和HATU (94 mg, 246 µmol)的DMA (1.2 mL)溶液加入至(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (192；50 mg, 123 µmol)和DIPEA (43 µL, 246 µmol)的DMA(1.2 mL)混合物，并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(30 mg, 45%)。
实施例236
4-氟-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺
将4-氟苯甲酸 (34 mg, 246 µmol)和HATU (94 mg, 246 µmol)的DMA (1.2 mL)溶液加入至(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (192；50 mg, 123 µmol)和DIPEA (43 µL, 246 µmol)的DMA (1.2mL)混合物并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC(MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(24 mg, 34%)。
实施例237
4-氯-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺
将4-氯苯甲酸 (39 mg, 246 µmol)和HATU (94 mg, 246 µmol)的DMA (1.2 mL)溶液加入至(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (192；50 mg, 123 µmol)和DIPEA (43 µL, 246 µmol)的DMA (1.2mL)混合物，并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC(MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(26 mg, 37%)。
实施例238
3,4-二氯-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺
将3,4-二氯苯甲酸 (39 mg, 246 µmol)和HATU (94 mg, 246 µmol)的DMA (1.2 mL)溶液加入至(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (192；50 mg, 123 µmol)和DIPEA (43 µL, 246 µmol)的DMA(1.2 mL)混合物，并在50℃搅拌反应16 h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(26 mg, 37%)。
实施例239
N-4-[(6RS)-6-[(乙基磺酰基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在室温下搅拌包含N-4-[(6RS)-6-[(乙基硫烷基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺 (189；37 mg, 85 µmol)、mCPBA (36 mg, 75%)和DMA (2.5 mL)的混合物。16h后，加入第二份mCPBA (9 mg, 75%)。在室温下搅拌混合物4h，加入DMSO (750 µL)，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(23 mg, 58%)。
实施例240
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺
在室温下搅拌包含N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺 (190；36 mg, 80 µmol)、mCPBA (34 mg,75%)和DMA (2.5 mL)的混合物。16h后，加入第二份mCPBA (8 mg, 75%)。在室温下搅拌混合物4 h，加入DMSO (750 µL)，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(23 mg, 57%)。
实施例241
2-氟-2-甲基-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)丙酰胺
在室温下搅拌包含N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺 (213；28 mg, 57 µmol)、mCPBA(30 mg, 75%)和DMA (2 mL)的混合物16h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(18 mg, 58%)。
实施例242
4-氟-3-甲氧基-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺
在室温下搅拌包含N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺 (212；32 mg, 57 µmol)、mCPBA (30 mg, 75%)和DMA (2 mL)的混合物16h。将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(16 mg, 44%)。
实施例243
N-4-[(6RS)-6-[(叔丁基磺酰基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在室温下搅拌包含N-4-[(6RS)-6-[(叔丁基硫烷基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺 (191；39 mg, 84 µmol)、mCPBA (36 mg,75%)和DMA (2.5 mL)的混合物。16h后，加入第二份mCPBA (9 mg, 75%)。在室温下搅拌混合物4 h，加入DMSO (750 µL)，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(25 mg, 57%)。
实施例244
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,N,6-三甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
244-2: (6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将2-氟-2-甲基丙酸 (340 µL, 3.59 mmol)和HATU (1.36 g, 3.59 mmol)的DMA (13mL)溶液加入至(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (141-2；700 mg, 1.79 mmol)和DIPEA (625 µL, 3.59 mmol)的DMA(13 mL)混合物并在室温下搅拌反应16 h。将混合物浓缩，加入EtOAc，将混合物用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，通过Biotage (SNAP NH 28 g, EtOAc:己烷)纯化混合物以得到标题化合物(603 mg, 67%)。
244-1: (6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
在室温下搅拌(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (244-2；1.600 mg, 1.25 mmol)、氢氧化锂 (7.5 mL, 1M的水溶液)、THF (22 mL)和MeOH (7 mL)的混合物16 h。加入柠檬酸 (506mg)的水 (10 mL)溶液并将混合物浓缩。将沉淀用水洗涤并干燥以得到标题化合物(304mg, 50%)。
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,N,6-三甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (244-1；43 mg, 92 µmol)和HATU (70 mg, 185 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至N-甲基甲胺 (139 µL, 2M，于THF中)和DIPEA (48 µL, 277 µmol)的DMA (1 mL)混合物，并在室温下搅拌反应1 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(19 mg, 40%)。
实施例245
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (244-1；43 mg, 92 µmol)和HATU (70 mg, 185 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至N-甲基丙-1-胺 (28 µL, 277 µmol)和DIPEA (48 µL, 277 µmol)的DMA (1 mL)混合物，并在室温下搅拌反应1 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(19 mg, 37%)。
实施例246
(6RS)-N,N-二乙基-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (244-1；43 mg, 92 µmol)和HATU (70 mg, 185 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至N-乙基乙铵氯化物 (30 mg, 277 µmol)和DIPEA (97 µL, 554 µmol)的DMA (1 mL)混合物，并在室温下搅拌反应1 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(21 mg, 41%)。
实施例247
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (244-1；43 mg, 92 µmol)和HATU (70 mg, 185 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至N,2-二甲基丙-1-胺 (33 µL, 277 µmol)和DIPEA (48 µL, 277 µmol)的DMA (1 mL)混合物，并在室温下搅拌反应1 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(18 mg, 35%)。
实施例248
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (244-1；43 mg, 92 µmol)和HATU (70 mg, 185 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至 3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-铵氯化物 (45 mg, 277 µmol)和DIPEA(97 µL, 554 µmol)的DMA (1 mL)混合物，并在室温下搅拌反应1 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(24 mg, 43%)。
实施例249
(6RS)-N-(环丙基甲基)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (244-1；43 mg, 92 µmol)和HATU (70 mg, 185 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至环丙基-N-甲基甲铵氯化物 (34 mg, 277 µmol)和DIPEA (97 µL,554 µmol)的DMA (1 mL)混合物，并在室温下搅拌反应1 h。将混合物浓缩并通过制备TLC(MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(10 mg, 19%)。
实施例250
2-氟-2-甲基-N-4-[(6RS)-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基丙酰胺
将(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 (244-1；43 mg, 92 µmol)和HATU (70 mg, 185 µmol)的DMA (1 mL)溶液加入至吡咯烷 (23 µL, 277 µmol)和DIPEA (48 µL, 277 µmol)的DMA (1mL)混合物，并在室温下搅拌反应1 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(20 mg, 41%)。
实施例251
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)和4-氟苯硫醇钠 (156 mg, 960µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。加入水，将混合物浓缩并通过制备HPLC (碱性方法)和制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(40 mg, 47%)。
实施例252
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基磺酰基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺
在室温下搅拌(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (194；30 mg, 68 µmol)和吗啉-4-羰基氯 (24 µL, 205µmol)的吡啶 (0.8mL)混合物2天。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(12 mg, 31%)。
实施例253
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3,4-二氯苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)、3,4-二氯苯硫醇钠 (193 mg,960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(59 mg, 66%)。
实施例254
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氯苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)、4-氯苯硫醇钠 (160 mg, 960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(50 mg, 60%)。
实施例255
N-4-[(6RS)-6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)、4-氟-3-甲氧基苯硫醇钠 (173mg, 960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(34 mg, 38%)。
实施例256
N-4-[(6RS)-6-[(3,4-二氟苯基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)、3,4-二氟苯硫醇钠 (161 mg,960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(41 mg, 46%)。
实施例257
N-4-[(6RS)-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)、4-甲氧基苯硫醇钠 (156 mg,960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(54 mg, 60%)。
实施例258
(6RS)-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
258-2: (1RS)-3-羟基-5-氧代-4-(吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯
向(1RS)-3-羟基-5-氧代环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (4.96 g, 29.2 mmol；可商购自FCHGroup Company)和2-异硫氰酸根合吡啶 (3.97 g, 29.2 mmol)的MeCN (100 mL)溶液中加入TEA (1.64 mL, 11.7 mmol)并在回流下搅拌混合物16 h。加入乙酸乙酯，将混合物用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, EtOAc:己烷)纯化残留物以得到标题化合物(1.35 g, 14%)。
258-1: (1RS)-5-氧代-4-(吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在120℃加热(1RS)-3-羟基-5-氧代-4-(吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (258-2；1.35 g, 4.41 mmol)和1-(吡啶-4-基)甲胺 (895 µL, 8.81 mmol)的DMA(5 mL)溶液1.5 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅100 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(280 mg, 14%)。
(6RS)-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在90℃加热(1RS)-3-羟基-5-氧代-4-(吡啶-2-基硫代氨基甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯 (258-1；275 mg, 693 µmol)、过氧化氢 (34%的水溶液, 121 µL, 1.39 mmol)的MeOH(25 mL)混合物24 h。将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅50 g, MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(35 mg, 14%)。
实施例259
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
259-1: [(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯
在室温下搅拌(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮 (228；6.70 g, 18.5 mmol)、DMAP (452 mg, 3.70 mmol)和甲磺酰氯 (2.15 mL, 27.7 mmol)的吡啶 (100 mL)溶液4 h。加入MeOH，将混合物浓缩并通过Biotage (SNAP二氧化硅340 g, MeOH:DCM)和从MeOH结晶纯化以得到标题化合物(873 mg,9%)。
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
在100℃搅拌[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-4-基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (259-1；100 mg, 227 µmol)、丙烷-2-硫醇钠 (134 mg, 1.36 mmol)的DMA (3.2 mL)混合物5 h。将混合物浓缩并通过制备TLC(MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(8 mg, 8%)。
实施例260
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-6-[(1,3-噻唑-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
在室温下搅拌包含N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(1,3-噻唑-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺 (231；45 mg, 92 µmol)、mCPBA (48mg, 75%)和DMA (2.5 mL)的混合物16 h，加入DMSO，将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(6 mg, 14%)。
实施例261
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟-3-羟基苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在100℃搅拌[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酸酯 (151-1；75 mg, 160 µmol)、4-氟-3-甲氧基苯硫醇钠 (173mg, 960 µmol)的DMA (3 mL)混合物5 h。将混合物浓缩并通过制备TLC (MeOH:DCM)纯化以得到标题化合物(34 mg, 38%)。
实施例262
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在室温下搅拌包含N-4-[(6RS)-6-[(2-甲氧基乙基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺 (229；46 mg, 99 µmol)、mCPBA (52mg, 75%)和DMA (2.5 mL)的混合物16 h，加入DMSO，将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(7 mg, 13%)。
实施例263
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苄基)磺酰基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在室温下搅拌包含N-4-[(6RS)-6-[(4-氟苄基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺 (233；55 mg, 107 µmol)、mCPBA (56 mg,75%)和DMA (2.5 mL)的混合物16 h，加入DMSO，将混合物过滤并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到标题化合物(8 mg, 14%)。
根据方案1-19列出的一般方法并类似于实施例1-263所述的实验制备实施例264-311的化合物：
。
生物学研究
以下测定可以用来说明本发明的化合物的商业用途。
将实施例在所选的生物学测定中测试一次或多次。当测试超过一次时，数据报道为平均值或中值，其中
• 平均值，也称为算术平均值，代表获得的值的总和除以测试的次数，以及
• 中值代表当以升序或降序排列时值的组的中间数。如果数据集中的值的数目为奇数，则中值为中间的值。如果数据集中的值的数目为偶数，则中值为两个中间值的算术平均值。
实施例合成一次或多次。当合成超过一次时，生物学测定的数据表示利用获自一个或多个合成批次的测试的数据集计算的平均值。
生物学测定1.0
Bub1激酶测定
利用时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶测定定量本发明所述的化合物的Bub1-抑制活性，所述时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶测定测量人Bub1的(重组)催化结构域(氨基酸704-1085)对购自例如Biosyntan (Berlin, Germany)的合成肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG (SEQ ID No.1) (C-端为酰胺形式)的磷酸化，所述人Bub1的(重组)催化结构域(氨基酸704-1085)在Hi5昆虫细胞中表达，具有N-端His6-标签，并通过亲和- (Ni-NTA)和尺寸排阻色谱来纯化。
在典型的测定中，在相同的微量滴定板内一式两份测试11个不同浓度的每种化合物(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM和20µM)。为此，事先通过在透明的低容量384-孔源微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)中系列稀释(1:3.4) 2 mM储备液来制备100倍浓化合物溶液(在DMSO中)，从其中将50 nl化合物转移至来自相同供应商的黑色低容量测试微量滴定板。随后，将水性测定缓冲液[50 mM Tris/HCl pH 7.5、10 mM氯化镁(MgCl2)、200 mM氯化钾(KCl)、1.0 mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1 mM原钒酸钠、1% (v/v)甘油、0.01 % (w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.005% (v/v) Trition X-100 (Sigma)、1x完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(Roche)]中的2 µL的Bub1 (根据酶批次的活性调整Bub1的终浓度以在测定的线性动力学范围内：通常使用~ 200 ng/ml)添加至测试平板中的化合物，并且将混合物在22℃下温育15 min以允许推定的酶-抑制剂复合物在激酶反应开始之前预平衡，通过添加3 µl腺苷三磷酸(ATP，10 µM终浓度)和肽底物(1 µM终浓度)的1.67倍浓溶液(在测定缓冲液中)来起始激酶反应。将所得的混合物(5 µl终体积)在22℃下温育60 min，并且通过添加5 µl的EDTA水溶液(50 mM EDTA，在100 mM HEPES pH 7.5和0.2 % (w/v)牛血清白蛋白中)来终止反应，所述EDTA水溶液还包含TR-FRET检测试剂(0.2 µM链霉亲和素-XL665 [CisbioBioassays, Codolet, France]和1 nM抗磷酸-丝氨酸抗体[Merck Millipore, cat. #35-002]和0.4 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品号AD0077，可替换地，可以使用来自Cisbio Bioassays的铽穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体])。将终止的反应混合物在22℃下进一步温育1 h以允许在肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从识别磷酸丝氨酸残基的Eu-螯合物-抗体复合物至结合至肽的生物素部分的链霉亲和素-XL665的共振能量转移来评价产物的量。为此，在TR-FRET读板器如Rubystar或Pherastar (两者均来自BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在330-350 nm处激发之后在620 nm和665 nm处的荧光发射，并且发射比(665 nm/622 nm)用作磷酸化底物的量的指示物。利用高- (=没有抑制剂的酶反应= 0% =最小抑制)和低- (=所有测定组分没有酶= 100 % =最大抑制) Bub1活性的两套对照孔将数据归一化。将归一化的抑制数据拟合至4-参数逻辑方程(最小，最大，IC50，Hill；Y =Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50)Hill))来计算IC50值。
序列表
<110> Bayer Pharma Aktiengesellschaft
<120> 3-氨基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
<130> BHC153014
<150> EP15177393.4
<151> 2015-07-17
<150> EP15172613.0
<151> 2015-06-17
<150> PCT/EP2015/063527
<151> 2015-06-17
<160> 1
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 合成有机体
<400> 1
Val Leu Leu Pro Lys Lys Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10

Claims (16)

1.式(I)的化合物
其中：
R1 代表氢或C1-C6-烷基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被卤素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R3 代表氢或C1-C6-烷基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R4 代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4-烷基-C(O)-NH-、R7R8N-或R7R8N-SO2-；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、R9R10N-、(R13-C(O)-)(R14-C(O)-)N-、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基和4-至6-元杂环烷基；
Q 代表O或N-OH；
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4-卤代烷氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R10-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
或者，
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O、NR9和S的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；
其中当两个R12取代基与相同的环碳原子连接时，可以与它们所连接的碳原子一起以使它们共同形成环丁烷，氮杂环丁烷或氧杂环丁烷基的方式相互连接；
所述氮杂环丁烷任选被C1-C3-烷基取代一次，
或者，
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点，
R9 代表氢或C1-C6-烷基；
R10 代表氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；
R11 代表羟基、硝基、氰基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-、R7R8N-SO2-；
其中所述C3-C6-环烷基或4-至6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R12 代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基或R9R10N-；
R13、R14 彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，
其中所述C3-C6-环烷基任选被卤素彼此独立地取代一次或多次；
m 代表0、1或2；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，
其中：
R1 代表氢或C1-C4-烷基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被卤素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R3 代表氢或C1-C4-烷基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R4 代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表卤素、羟基、氰基、R9R10N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C6-环烷基；
Q 代表O或N-OH；
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4-卤代烷氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R10-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O、NR9和S的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；
R9 代表氢或C1-C4-烷基；
R10 代表氢、C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基；
R11 代表羟基、氰基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO-、R6-SO2-；
其中所述C3-C6-环烷基或4-至6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R12 代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基或R9R10N-；
m 代表0、1或2；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，
其中：
R1 代表氢或C1-C2-烷基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R3 代表氢或C1-C4-烷基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R4 代表卤素；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表卤素、R9R10N-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9- 或R7R8N-C(O)-NR9-，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基；
Q 代表O；
R6 彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，
其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷基、叔丁基-O-C(O)-或C1-C4-烷氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C4-环烷基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；
R9 代表氢或C1-C2-烷基；
R10 代表氢或C1-C4-烷基；
R11 代表羟基、6-元杂环烷基、C1-C2-烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；
其中所述6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，
其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，
其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，
R12 代表卤素、羟基、C1-C2-烷基、R9R10N-；
m 代表0或1；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)的化合物，
其中
R1 代表氢或甲基；
R2 代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；
其中所述C2-C4-烯基任选被HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代，其中所述苯基任选被F取代一次、两次或三次，
R3 代表氢、甲基或乙基；
A 代表选自下列的基团：
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或两次；
R4 代表氟或氯；
E 代表基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R5 彼此独立地代表氟、R9R10N-、C1-C2-烷氧基、二氟乙氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，
其中所述C1-C2-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或两次：羟基、甲氧基和环丙基；
Q 代表O；
R6 彼此独立地代表C1-C5-烷基、C3-C4-环烷基、5-至6-元杂环烷基、苯基或5-至6-元杂芳基，
其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次、两次或三次：氟、羟基、甲氧基、环丙基或R7R8N-并且任选被苯基取代一次，所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次、两次或三次，
其中所述C3-C4-环烷基、5-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次、两次或三次：氟、氯、羟基、甲基、叔丁基-O-C(O)-、甲氧基；
R7、R8 彼此独立地代表氢、C1-C5-烷基、环丙基、环丁基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，
其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：氟、羟基、甲氧基、任选被羟基取代一次的C3-C4-环烷基、5-元杂环烷基、5-元杂芳基或R9R10N-，
其中所述苯基任选被氟或氯彼此独立地取代一次或两次；
R7和R8 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或两次；
R9 代表氢或甲基；
R10 代表氢、甲基或叔丁基；
R11 代表羟基、吗啉代、甲氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-或R6-SO2-；
其中所述甲氧基任选被苯基取代；
R12 代表氟、羟基、甲基或R9R10N-；
m 代表0或1；
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其选自：
(6RS)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸叔丁酯,
(6RS)-6-[(苄基氧基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]氨基甲酸叔丁酯,
(6RS)-6-氨基-3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮盐酸盐,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]环丙烷甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-N-苯基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-乙基-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-N-(环丙基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(环丙基甲基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺
(6RS)-N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-叔丁基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-(苯基氨基)-6-(哌啶-1-基羰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-6-(叠氮基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(二甲基氨基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-(羟基甲基)-1-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-1-乙基-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-羟基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-乙烯基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
1-乙基-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,
1-环丙基-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,
1-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-3-丙-2-基脲,
1-(呋喃-2-基甲基)-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸甲酯,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基乙酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酰胺,
(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(4E)-5-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸,
(4Z)-5-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸,
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-6-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-(吗啉-4-基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[甲基(丙-2-基)氨基]甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(1E)-3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(1Z)-3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
1-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-3-(2RS)-(四氢呋喃-2-基甲基)脲,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6S)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6S)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(乙基硫烷基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
4-氟-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基苯磺酰胺,
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯,
[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸2-氟乙基酯,
(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基硫烷基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基环丙烷甲酰胺,
2-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺,
2-甲氧基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基乙酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基环丁烷甲酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙-2-磺酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6S)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(乙基磺酰基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
3-甲氧基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6R)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6S)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
4-氟-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基苯甲酰胺,
[(2S)-1-氧代-1-([(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯,
(2S)-2-([(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯,
(2S)-2-羟基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺,
1-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-(羟基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基呋喃-2-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-叔丁基-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6R)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6S)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-N,N-二乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]乙酰胺,
2-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丙酰胺,
3-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,
3-羟基-3-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,
2-环丙基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]乙酰胺,
(3S)-3-羟基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,
3-羟基-2,2-二甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丙酰胺,
(6RS)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6S)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(3R)-3-羟基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,
(6S)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-L-脯氨酰胺,
甲基(3-氧代-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯,
(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-[2-([(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
3,3-二甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
N3-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]-β-丙氨酰胺 三氟乙酸盐,
(6RS)-N-[(1-羟基环丁基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(4E)-5-[(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸,
(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
N-4-[(6RS)-6-(叠氮基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]羰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-(氨基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸
(6RS)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(1-羟基环丁基)甲基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺,
(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N,N,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二乙基-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2,2-二甲基丙基)-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]羰基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基羰基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(乙基硫烷基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(叔丁基硫烷基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(S)-丙-2-基亚磺酰基]甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-4-基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-6-(乙酰胺基甲基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{[(6RS)-2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基}-4'-甲氧基联苯-4-甲酰胺,
5-[(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊酸,
(6RS)-3-苯胺基-N,N-二异丙基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺,
1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-环丙基脲,
1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基磺酰基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-环丙基脲,
N-{[(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基}-L-丙氨酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,N,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-N,N-二乙基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-N-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N-异丁基-N,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-N-(环丙基甲基)-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟环丙基]羰基}氨基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-氧代-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺,
(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺,
(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-氧代-6-(哌啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟环丙烷甲酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-({[2-(二甲基氨基)乙基]硫烷基}甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基磺酰基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
N-4-[(6RS)-6-[(2-甲氧基乙基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(1,3-噁唑-2-基硫烷基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(1,3-噻唑-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺,
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(吡啶-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(4-氟苄基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(1S,2S)-2-氟-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺,
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺,
4-氟-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
4-氯-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
3,4-二氯-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺
N-4-[(6RS)-6-[(乙基磺酰基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙酰胺,
2-氟-2-甲基-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)丙酰胺,
4-氟-3-甲氧基-N-(4-(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(叔丁基磺酰基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,N,6-三甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N,N-二乙基-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(环丙基甲基)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙酰基)氨基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
2-氟-2-甲基-N-4-[(6RS)-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基丙酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(异丙基磺酰基)甲基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3,4-二氯苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氯苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(3,4-二氟苯基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
N-4-[(6RS)-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,
(6RS)-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-[(异丙基硫烷基)甲基]-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-4-氧代-6-[(1,3-噻唑-2-基磺酰基)甲基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟-3-羟基苯基)硫烷基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苄基)磺酰基]甲基}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
(6RS)-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯,
(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-环丁基-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,
(6RS)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6R)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6S)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
N-{4-[(6RS)-6-(2-羟基丙-2-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
N-{4-[(6RS)-6-(2-羟基丙-2-基)-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺,
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-烯-1-基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-烯-1-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-(苯基氨基)-6-(丙-2-烯-1-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-(羟基甲基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
4-氟-N-{4-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-{[(RS)-丙-2-基亚磺酰基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺,
N-{4-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-{[(RS)-丙-2-基亚磺酰基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺,
(1S,2S)-2-氟-N-{4-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-{[(RS)-丙-2-基亚磺酰基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺,
4-氯-N-{4-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-{[(RS)-丙-2-基亚磺酰基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺,
3,4-二氯-N-{4-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-6-{[(RS)-丙-2-基亚磺酰基]甲基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺,
(6RS)-6-(氨基甲基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
(6RS)-N-({3-[(3-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基}甲基)乙酰胺,
(6S)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6R)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,
(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6S)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6S)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸 盐酸盐,
(6R)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,
(6R)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸盐酸盐，和
(6RS)-3-[(3-氟苯基)氨基]-6-(羟基甲基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
6.制备根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(17)的中间体化合物:
其中R1、R2、A和E如对权利要求1-5中任一项的式(I)的化合物所定义的，
与碱和/或氧化剂，优选氧化剂，例如过氧化氢反应的步骤
由此得到通式(I)的化合物:
其中R1、R2、A和B如对权利要求1-5中任一项的式(I)的化合物所定义的。
7.制备根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(20)的中间体化合物:
其中R1、R2和E如对权利要求1-5中任一项的式(I)的化合物所定义的，
与式的胺反应的步骤
其中A如对权利要求1-5中任一项的式(I)的化合物所定义的，
由此得到通式(I)的化合物:
其中R1、R2、A和E如对权利要求1-5中任一项的式(I)的化合物所定义的。
8.根据权利要求1-5中任一项的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述疾病是过度增殖性疾病和/或对诱导细胞死亡应答的病症。
10.根据权利要求9的用途，其中所述过度增殖性疾病和/或对诱导细胞死亡应答的病症是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
11.根据权利要求10的用途，其中所述肿瘤是***、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、***肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤和/或它们的转移。
12.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-5中任一项的化合物以及至少一种药学上可接受的助剂。
13.根据权利要求12的组合物，其用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
14.组合产品，其包含选自根据权利要求1-5中任一项的化合物的一种或多种第一活性成分和选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的一种或多种第二活性成分。
15.化合物，其选自:
其中R1、R2、A和E具有根据权利要求1-5中任一项的含义；
和
其中R1、R2、E具有根据权利要求1-5中任一项的含义。
16.根据权利要求15的化合物用于制备根据权利要求1-5中任一项的式(I)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐的用途。
CN201680046760.3A 2015-06-17 2016-06-14 3‑氨基‑1,5,6,7‑四氢‑4h‑吲哚‑4‑酮 Pending CN107922389A (zh)

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