CN107913435B - 复合型硬脑(脊)膜植入物及其制备方法和用途 - Google Patents

复合型硬脑(脊)膜植入物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107913435B
CN107913435B CN201610884151.7A CN201610884151A CN107913435B CN 107913435 B CN107913435 B CN 107913435B CN 201610884151 A CN201610884151 A CN 201610884151A CN 107913435 B CN107913435 B CN 107913435B
Authority
CN
China
Prior art keywords
spinal
porous
layer
composite
membrane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610884151.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107913435A (zh
Inventor
聂洪涛
张凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Bonsci Technology Co ltd
Original Assignee
Beijing Bonsci Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Bonsci Technology Co ltd filed Critical Beijing Bonsci Technology Co ltd
Priority to CN201610884151.7A priority Critical patent/CN107913435B/zh
Publication of CN107913435A publication Critical patent/CN107913435A/zh
Priority to US16/015,166 priority patent/US10736994B2/en
Priority to US16/907,707 priority patent/US11219704B2/en
Application granted granted Critical
Publication of CN107913435B publication Critical patent/CN107913435B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/0077—Special surfaces of prostheses, e.g. for improving ingrowth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/32—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于植入硬脑(脊)膜缺损部位修复和再生硬脑(脊)膜组织的复合型硬脑(脊)膜植入物及其制备方法，该植入物第一多孔层作为骨传导支架促进骨组织形成，第二多孔层作为再生胶原的细胞支架促进硬脑(脊)膜的修复与再生，中间层防止脑脊液外溢。本发明的复合型硬脑(脊)膜植入物能有效促进硬脑(脊)膜的再生以及与骨的结合。

Description

复合型硬脑(脊)膜植入物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，涉及一种在外科手术中用于修复或再生受损硬脑(脊)膜组织的复合型硬脑(脊)膜植入物。更确切来讲，本发明涉及一种由多孔材料制成的复合型硬脑(脊)膜植入物及其制备方法和使用方法。
背景技术
人的大脑和脊髓被硬脑/脊膜(以下统称硬脑(脊)膜)覆盖，其完整性对中枢神经的正常工作至关重要。如图1所示为人脑结构示意图。硬脑(脊)膜由三层相互重叠的组织构成，从外到内分别是：硬脑膜，蛛网膜和软脑膜。硬脑(脊)膜是指颅骨和大脑之间，以及脊柱和脊髓之间的一层硬膜。当人的硬脑(脊)膜的完整性遭到蓄意或意外损坏时，如果硬脑(脊)膜没有被及时修复，后果将非常严重。
临床上，创伤、炎症、肿瘤手术和先天缺陷都可能导致硬脑(脊)膜受损。神经外科手术对硬脑(脊)膜缝合不完整会导致脑脊液渗漏、感染、脑膜炎和癫痫等并发症。硬脑(脊)膜缺损还会引起脑疝、神经组织与其上覆组织粘连、假性脑膜膨出、皮质疤痕、脑脊液漏、以及可能威胁脑部薄壁组织的伤口感染等各种不可预料的后果。因此，修复硬脑(脊)膜的有效方法有着巨大的临床需求。过去数十年间，多种硬脑(脊)膜替代物(植入物)被开发出来并应用于临床。
硬脑(脊)膜成形术是一种在硬脑(脊)膜上进行的外科整形或重建手术。修复硬脑(脊)膜缺损需要一种硬脑(脊)膜植入物(通常指硬脑(脊)膜补片)，例如外科手术(如肿瘤切除)或创伤导致的硬脑(脊)膜大面积缺损。此外，Arnold Chiari畸形、脊膜膨出、脊柱变形等先天缺陷也需硬脑(脊)膜成形术进行治疗。
目前，修补受损硬脑(脊)膜主要关注的是可植入和/或可吸收的硬脑(脊)膜植入物，它被移植到硬脑(脊)膜受损部位，可取代和/或再生受损组织。硬脑(脊)膜植入物在临床上既被用于再生神经外科手术后引起的硬脑(脊)膜缺损，也被用于防止脑脊液外溢和组织粘连。
硬脑(脊)膜植入物通常由以下几种材料制成：(1)自体或同种异体移植物；(2)合成纤维材料，例如不可降解的膨体聚四氟乙烯(Gore-Tex)或可降解的乳酸/羟基乙酸共聚体(Vicryl)；(3)生物材料，例如来自牛/猪等动物组织的胶原。
目前的硬脑(脊)膜植入物存在不少问题。首先，自体和同种异体移植物供体十分有限。阔筋膜和帽状骨膜组织是临床上修复硬脑(脊)膜缺损常用的自体材料。而取自冻干尸体的硬脑(脊)膜移植物则可能引起库贾氏病(CJD)。由于CJD的传播风险，尸体硬脑(脊)膜产品已被禁用。不可降解的人工合成材料属于生物惰性材料，不能与组织良好结合；而可降解的人工合成材料通常会产生酸性副产物，可能导致炎症反应。此外，可降解材料的降解速率难以控制，存在弊端。由于局部组织反应、疤痕过度形成、脑脊膜炎症或出血风险等原因，不可降解和可降解人工合成材料在临床上都已被拒绝使用。取自猪肠下层粘膜及牛心包的生物材料也被用于制备硬脑(脊)膜植入物。然而，这种异种材料不能被再吸收，因此可能导致感染和免疫排斥等并发症。取自牛肌腱的可降解胶原基质材料也存在一定的问题，例如降解速率难以控制、机械性能低以及必须使用缝线等弊端。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种复合型硬脑(脊)膜植入物，该硬脑(脊)膜植入物既能促进硬脑(脊)膜再生，又能促进与骨组织的结合，其中间层还能防止脑脊液外溢，尤其是在使用缝线和不适用缝线的情况下都能适应该植入物。
本发明的另一目的在于提供上述复合型硬脑(脊)膜植入物的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供上述复合型硬脑(脊)膜植入物的应用。
为了实现上述目的，本发明提供一种复合型硬脑(脊)膜植入物，包括一第一多孔层，由合成的非胶原聚合物和骨传导材料组成；一第二多孔层，由合成的非胶原聚合物和胶原组成；一位于第一多孔层和第二多孔层之间的中间层，其孔隙率低于第一多孔层和第二多孔层，或无孔；植入物植入患者硬脑(脊)膜缺损部位时，该第一多孔层与骨组织贴合，该第二多孔层与硬脑(脊)膜贴合；植入物的骨传导材料促进骨组织长入第一多孔层，胶原促进硬脑(脊)膜组织在第二多孔层的修复与再生；中间层减少或防止脑脊液从第二多孔层和硬脑(脊)膜溢出。
当该复合型硬脑(脊)膜植入物植入患者硬脑(脊)膜缺损部位时，第一多孔层与骨组织贴合，第一多孔层的多孔结构有助于植入后材料与骨组织结合，其中的骨传导材料促进骨组织长入第一多孔层；第二多孔层与硬脑(脊)膜贴合，第二多孔层的多孔结构有助于植入后材料与硬脑(脊)膜结合，其中的胶原促进硬脑(脊)膜组织的修复与再生；中间层无孔或低孔隙率的材料则减少或防止脑脊液从第二多孔层和硬脑(脊)膜溢出。
优选地，所述合成的非胶原聚合物为聚芳醚酮(PEAK)、聚乙烯(PE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。
更优选地，聚芳醚酮(PEAK)为聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)。所述聚乙烯(PE)为超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。所述胶原取自牛或猪的组织。
所述第一多孔层由含非胶原聚合物的纤维构成，纤维包含带有骨传导材料的涂层。
所述第二多孔层由含非胶原聚合物的纤维构成，纤维包含带有胶原的涂层。
优选地，所述合成的非胶原聚合物为聚醚酮酮(PEKK)或超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。
优选地，所述第一多孔层和所述第二多孔层的孔隙率为20-90％；更优选地，所述孔隙率为30-80％；更进一步优选地，所述孔隙率为40-70％。
优选地，所述第一多孔层和所述第二多孔层的孔径为10-1000微米；更优选地，所述孔径为20-800微米；更进一步优选地，所述孔径为50-500微米。
优选地，所述中间层的孔隙率为0-10％。
优选地，所述骨传导材料包括类骨磷灰石材料或磷酸钙材料。
优选地，所述中间层的非胶原聚合物在第一多孔层与中间层的界面处渗透入第一多孔层的孔隙。
优选地，所述中间层的非胶原聚合物在第二多孔层与中间层的界面处渗透入第二多孔层的孔隙。
本发明还提供一种复合型硬脑(脊)膜植入物的制备方法，包括以下步骤：
将第一多孔聚合物层与第三聚合物层的一面紧密结合；
将第二多孔聚合物层与第三聚合物层的另一面紧密结合；
该第三聚合物层为无孔或其孔隙率足够低，从而防止脑脊液外溢；和
将第一多孔聚合物层浸渍骨传导材料，第二多孔聚合物层浸渍胶原材料。
其中，所述第一多孔聚合物层与所述第三聚合物层结合的方法为：加热所述第一多孔聚合物层或所述第三聚合物层，并向所述第一多孔聚合物层和所述第三聚合物层施加压力，从而使第三聚合物层的聚合物材料渗透入第一多孔聚合物层的孔隙中。
其中，所述第二多孔聚合物层与所述第三聚合物层结合的方法为：加热所述第二多孔聚合物层或所述第三聚合物层，并向所述第二多孔聚合物层和所述第三聚合物层施加压力，从而使第三聚合物层的聚合物材料渗透入第二多孔聚合物层的孔隙中。
其中，所述第二多孔聚合物层浸渍有胶原溶液或分散液。
具体方法为：将所述第二多孔聚合物层浸渍于胶原溶液或分散液，然后使用真空烘箱干燥所述第二多孔聚合物层。
优选地，所述胶原溶液的胶原含量为0.01-5wt％。
其中，所述第一多孔聚合物层浸渍有含钙离子和磷酸根离子的溶液。
具体方法为：将第一多孔聚合物层浸泡于含钙盐和磷酸盐的溶液，或者先后使用钙盐溶液和磷酸盐溶液浸泡。
其中，所述钙盐为氯化钙、氟化钙、氮化钙中的一种或多种的组合。
优选地，所述钙盐溶液的浓度以钙离子计为0.001-1mol/L。
优选地，所述磷酸盐溶液的浓度以磷酸根计为0.001-1mol/L。
本发明另提供一种复合型硬脑(脊)膜植入物作为制备治疗硬脑脊膜缺损的产品的应用。
本发明提供的复合型硬脑(脊)膜植入物在患者硬脑(脊)膜缺损处植入复合型硬脑(脊)膜植入物的方法：
在患者脑部硬脑(脊)膜缺损处植入复合型硬脑(脊)膜植入物；
硬脑(脊)膜缺损部位与含有合成的非胶原聚合物和胶原的植入物的底部多孔层接触，胶原促进硬脑(脊)膜的修复和底部多孔层内组织再生；
骨组织与含有合成的非胶原聚合物和骨传导磷酸钙材料的植入物的顶部多孔层接触，促进骨组织生长入顶部多孔层，使顶部多孔层和颅骨组织结合为一体，和
介于顶部和底部多孔层之间的含有合成的非胶原聚合物的中间层用于防止脑脊液外溢。
其中，植入物大小适于植入位点。
其中，胶原促进成纤维细胞活动并作为储存新胶原的细胞支架。
植入手术使用或不使用缝线均可将植入物固定于患处。
再生的骨组织或骨传导结构的厚度可达到1mm或以上。
硬脑(脊)膜成形术是指在硬脑(脊)膜上使用硬脑(脊)膜植入物修复硬脑(脊)膜缺损的外科整形或重建手术。硬脑(脊)膜植入物可以是一层薄膜，尺寸刚好覆盖硬脑(脊)膜缺损部位。通过开颅手术将硬脑(脊)膜植入物固定在硬脑(脊)膜缺损部位。硬脑(脊)膜植入物的目的在于修复受损组织，或再生新的组织，或两者皆有。
目前，修复受损硬脑(脊)膜主要关注的是可植入和/或可吸收的硬脑(脊)膜替代物。硬脑(脊)膜植入物在临床上既被用于防止神经外科手术后的脑脊液外溢、组织粘连，又被用于再生受损硬脑(脊)膜。
硬脑(脊)膜植入物有以下几点重要特征：(1)硬脑(脊)膜植入物必须能防止脑脊液外溢。脑脊液是指大脑和脊髓中一种清澈的无色体液。脑脊液充盈整个大脑和脊柱内外的蛛网膜下腔(在蛛网膜和软脑膜之间的孔隙)和脑室***。(2)硬脑(脊)膜植入物必须具备耐久性、坚固性和柔韧性。耐久性是指在术前术后都能有效承受磨损、压力及各种操作。柔韧性或灵活性同样重要，因为植入物须顺应植入物-硬脑膜界面和植入物-颅骨界面的组织表面。(3)硬脑(脊)膜植入物还应在硬脑膜面和颅骨面与组织良好结合。在硬脑膜面，良好结合包含了通过胶原在植入物内外生长从而促进组织再生；在颅骨面，植入物应促进骨组织在植入物内生长。(4)若植入物能随着组织再生而逐渐降解更佳。(5)硬脑(脊)膜植入物应据有良好的生物相容性，例如低感染风险、无免疫反应、无异物反应。(6)硬脑(脊)膜植入物在外科手术操作中应具有多适应性。尤其是在使用缝线和不适用缝线的情况下都能适应。
本发明涉及的一种复合型硬脑(脊)膜植入物具有以上部分或全部优势。尤其是本发明包括了一种复合型硬脑(脊)膜植入物，其与颅骨相邻的多孔材料含有骨传导支架能促进骨组织在植入物内长入，其与硬脑(脊)膜相邻的多孔材料含有能促进胶原再生的支架，其中间层能防止脑脊液外溢。骨传导作用是指骨组织在某一表面生长，例如，在多孔材料的孔隙内表面生长。
本发明的有益效果在于：
本发明提供一种复合型硬脑(脊)膜植入物，该复合型硬脑(脊)膜植入物既能促进硬脑(脊)膜再生，又能促进与骨组织的结合，并且还可以防止脑脊液外溢，尤其是在使用缝线和不适用缝线的情况下都能适应。
附图说明
图1为人脑结构示意图。
图2为本发明提供的植入颅骨与硬脑膜之间的复合型硬脑(脊)膜植入物截面透视示意图。
图3为图2所述的复合型硬脑(脊)膜植入物截面的放大示意图，展示了植入物相邻两层材料的界面层。
具体实施方式
本发明提供一种可植入的硬脑(脊)膜植入物，包含三层材料，其第一多孔层由合成的非胶原聚合物和骨传导材料组成，其第二多孔层由合成的非胶原聚合物和胶原组成，第一多孔层和第二多孔层之间有一中间层。硬脑(脊)膜植入物可以是薄膜也可以是薄片的形态，多层材料结合在一起构成全部或者部分薄膜或者薄片的厚度。
中间层是非多孔结构，或者其孔隙率低于第一多孔层和第二多孔层。在患者硬脑(脊)膜缺损部位进行植入手术时，第一多孔层与骨组织接触或相邻，第二多孔层与硬脑(脊)膜接触或相邻。
图2是本发明提供的复合型硬脑(脊)膜植入物截面透视示意图，其中截面100包括第一多孔层102，第二多孔层104，中间层106。植入后，第一多孔层102的上表面108与颅骨接触，而第二多孔层104的下表面(图中未显示)与硬脑(脊)膜接触。第一多孔层102由含合成的非胶原聚合物的纤维103构成，第二多孔层104由含合成的非胶原聚合物的纤维105构成。纤维103表面为骨传导材料涂层，而纤维105表面为胶原涂层。中间层106为非多孔的合成的非胶原聚合物材料。
第一多孔层102厚度为T1，第二多孔层104厚度为T2，中间层106厚度为T3。T1为0.05-3mm，优选为0.05-1mm，1-1.5mm，1.5-2mm，2-2.5mm，或2.5-3mm。T2为0.05-3mm，优选为0.05-0.5mm，0.5-1mm，1-2mm，或2-3mm。T3为0.001-1mm，优选为0.001-0.01mm，0.01-0.1mm，0.1-0.5mm，或0.5-1mm。
合成的非胶原聚合物占了第一多孔层和第二多孔层的大部分重量和体积。合成的非胶原聚合物可以被当作基质，而胶原或矿物可以在相应多孔层的合成的非胶原聚合物中分散或分布。第二多孔层的胶原重量比例可以是0.1-50％，优选为0.1-1％，1-5％，5-10％，10-20％，20-30％，30-40％，或40-50％。
矿物促进骨组织在第一多孔层孔隙内生长，胶原促进硬脑(脊)膜在第二多孔层孔隙内修复与再生。中间层减少或防止脑脊液从第二多孔层或硬脑(脊)膜外溢。中间层也可以有一定的孔隙，但是孔隙率必须足够低以防止脑脊液外溢。
人工合成聚合物是指人工制备的聚合物材料，包括热塑性塑料，热固性塑料和弹性体等。热塑性塑料指在一定温度下，例如玻璃化温度(Tg)，可以具备柔韧性或可塑性，而冷却后可以固化。热固性聚合物是指预聚物材料在辐照或加热到一定温度后，固化***，且这种变化是不可逆的。弹性体是指具有黏弹性的聚合物，也就是指具有黏性和弹性、分子力非常弱的聚合物，与其他材料比较，通常杨氏模量低，破坏应变力高。
在部分实施例中，合成的非胶原聚合物是聚芳醚酮，指亚苯基环通过氧桥(醚键)和羰基(酮)连接而成的一类塑料。聚芳醚酮聚合物包括聚醚醚酮，聚醚酮酮，聚醚醚酮酮和聚醚酮醚酮酮。
聚醚醚酮是半结晶型的热塑性聚合物，耐高温、抗腐蚀、机械性能好。聚醚醚酮的杨氏模量为3-4GPa，抗张强度90-100MPa。玻璃化温度(Tg's)和熔解温度(Tm's)如表1所示。聚醚酮酮的玻璃化温度(Tg)为162℃。
在部分实施例中，合成的非胶原聚合物是不含氟的聚合物。
在其他实施例中，合成的非胶原聚合物是聚乙烯，超高分子量聚乙烯(例如：
Figure BDA0001127886490000072
)，聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚甲基丙烯酸甲酯，及膨体聚四氟乙烯。
表1.部分适合的聚合物材料的玻璃化温度和熔解温度
Figure BDA0001127886490000071
合成的非胶原聚合物也可以是生物稳定聚合物，例如聚芳醚酮或聚乙烯。在后面的实施例中，合成的非胶原聚合物则是生物降解聚合物，包括但不局限于：聚乳酸、左旋聚乳酸、左右旋混合聚乳酸、聚乙酸醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物。生物降解聚合物是指在接触体液后能发生水解反应或酶促降解反应，或两者反应皆有的聚合物。在此专利说明书中，生物降解聚合物与生物可吸收、可生物在吸收、可生物消化为同义词。而生物稳定聚合物是不能生物降解的聚合物。
矿物成分可以是生物活性磷酸钙化合物，例如类骨磷灰石材料。磷酸钙材料包括但不局限于：磷酸一钙((Ca(H2PO4)2)、二元磷酸钙(含水或不含水)(CaHPO4.2H2O或CaHPO4)、磷酸三钙(三元磷酸钙或磷酸三钙)(Ca3(PO4)2)、羟基磷灰石(Ca5(PO4)3(OH))、磷灰石(Ca10(PO4)6(OH,F,Cl,Br)2O)、磷酸八钙(Ca8H2(PO4)6.5H2O)、双相磷酸钙(磷酸三钙和羟基磷灰石的双相复合物)、磷酸四钙(Ca4(PO4)2O)、无定形磷酸钙，或以上化合物的组合。
胶原可以取自动物体内多种***细胞外基质的结构蛋白。例如，猪或牛组织中提取的胶原。
胶原蛋白是三链螺旋蛋白，通常由两条相同的链(α1)和另一条化学组分稍微不同的链(α2)组成。胶原的氨基酸组分是非典型的蛋白组分，尤其是其高含量的羟基脯氨酸成分。蛋白的氨基酸序列最常见的模体是甘氨酸-脯氨酸-X和甘氨酸-X-羟基脯氨酸，其中X是甘氨酸，脯氨酸或羟基脯氨酸之外的任何氨基酸。
在部分实施例中，第一多孔层，第二多孔层或上下两层皆由合成的非胶原聚合物构成的纤维或纱线制成的织物层组成。织物层通过使用不同的方法编织纱线或纤维制成，例如经纬编，编结，编辫和电纺等。电纺是一种纤维制备方法，使用电在聚合物溶液中拔出带电的纤维，或者将聚合物熔解到直径约10纳米的纤维。电纺具有电雾化和传统的干纺纤维的特点。
医用织物层可以向美国北卡罗来纳州的Atex Technologies公司购买。织物层的多孔结构源于织物纤维间的孔隙，孔的结构可以是开孔结构。
经纬编是指使用两条纱线成直角交织构成的织物。经纬编包括横向的经线和横向的纬线。经纬线可以是相同尺寸的同种纤维，也可以是不通类型和尺寸的纤维。
编结是指使用一根或几根纱线结成一系列的环而构成织物。编辫是由三股或更多股纤维或纱线相互交织构成复杂的结构或花纹。编辫通常长而细，使用Z字型辫法相互重叠编织，每股细线功能上相同。
织物层也可以是无纺布，广义上定义为通过力学、热学、化学方式缠结纤维或细线制成的面料或者网状结构。无纺布可以是平整的多孔面料，通过单独的纤维直接制成，或者通过熔融的塑料或塑料薄膜制成。无纺布可由定向的或随机的纤维构成。
多层织物层可以通过相互结合获得理想的强度、延伸率和其他机械性能。可通过对纤维的不同直径、密度、方向，以及额外的机械加工实现对孔隙率的控制。
在部分实施例中，第一多孔层含有矿物，没有胶原。或者，第一多孔层同时含有矿物和胶原。
矿物可浸渍入顶部织物层中，在纤维的表面形成矿物涂层。矿物可均匀地浸入顶部多孔层达一定厚度。
胶原可浸入底部织物层，或者底部和顶部织物层。使用上述类似的方法，在纤维表面形成胶原涂层。矿物可均匀地浸入底部织物层达一定厚度。当顶部织物层包含矿物和胶原时，矿物涂层可覆盖胶原涂层，胶原涂层也可覆盖矿物涂层，或者形成两者均匀或不均匀混合的涂层。
在其他的实施例中，第一多孔层、第二多孔层或两者皆为含有孔隙、通道或两者都有的多孔聚合物泡沫。可以通过在聚合物液体或固体中捕获气体制备聚合物泡沫。例如，可以在超临界温度和压力下，利用混合致孔剂填充物合成、挤出，随后经水提取出多孔聚醚醚酮。多孔的网络结构可以是开孔结构，通过孔隙相互连接。
矿物或胶原可以浸渍到聚合物泡沫层。在部分实施例中，矿物或胶原可覆于孔的内壁，从而部分填充聚合物泡沫的孔隙。在部分实施例中，第一多孔层的聚合物泡沫可包含胶原和矿物。胶原涂层可覆盖矿物，矿物涂层也可覆盖胶原，或者形成两者均匀或不均匀混合的涂层。
或者，矿物、胶原，或两者皆与构成聚合物泡沫的合成的非胶原聚合物全面混合。甚至在聚合物泡沫形成之前或形成时，矿物或胶原就可以与合成的非胶原聚合物混合。例如，合成的非胶原聚合物和胶原的混合物，或合成的非胶原聚合物与矿物的混合物可通过熔融混炼或溶液沉淀的方式制备。泡沫的孔隙可在制备过程中或之后形成。
复合型硬脑(脊)膜植入物的中间层可也是一层薄片或薄膜，其孔隙率非常低或者无孔。薄片或薄膜可以通过熔融混炼的方法制备，例如挤出成型或注射成型法。或者，中间层是孔隙率非常低的织物层，例如，织物层由紧密编织的纤维构成。薄片或薄膜也可以不通过编织制成，例如无纺纤维。
第一多孔层和第二多孔层都有多孔网状结构。孔隙可遍布整个多孔层。第一多孔层或第二多孔层的孔隙率为20-90％，优选为30-80％，更优选为40-70％，平均孔径为10-1000微米，优选为50-800微米，更优选为50-500微米。中间层可以是无孔结构，或其空隙率极低，低于10％，如0.01-0.1％，0.01％-1％，或1-10％。
治疗患者硬脑(脊)膜缺损方法的实施例包括在患者硬脑(脊)膜缺损部位植入硬脑(脊)膜植入物。在植入之前，需移除硬脑(脊)膜缺损周围一定比例的颅骨组织，使缺损部位暴露出来。植入物覆盖硬脑(脊)膜缺损部位，植入物适于患处周围的组织。合成的非胶原聚合物和胶原构成的第二多孔层与硬脑(脊)膜组织接触，固定植入物可以使用或不使用缝线。
植入物被固定后，可用颅骨组织将其覆盖。颅骨组织与含有合成的非胶原聚合物与骨传导磷酸钙材料构成的第一多孔层接触。
第二多孔层的胶原成分有助于硬脑(脊)膜的修复与组织再生。胶原通过促进成纤维细胞活动修复与再生硬脑(脊)膜组织，充当细胞支架在孔隙中存储新的胶原。骨传导磷酸钙材料诱发骨组织在第一多孔层的孔隙内生长，并将第一多孔层与颅骨组织紧密结合。第一多孔层与第二多孔层之间的中间层同样也是人工非胶原聚合物，能防止脑脊液从患处外溢。
复合型硬脑(脊)膜植入物实施例中应首先制备包括顶部多孔层、中间层和底部多孔层的复合型结构，再将材料如以上描述中的操作方法浸渍矿物和胶原。
复合型硬脑(脊)膜植入物的制备方法有多个实施例，包括将第一多孔聚合物层与第三聚合物层的一面紧密结合，将第二多孔聚合物层与第三聚合物层的另一面紧密结合。第一多孔聚合物层位于植入物的顶层，第二多孔聚合物层位于植入物的底层。
第三聚合物层可以是无孔的或其孔隙率足够低，从而防止脑脊液外溢。制备方法进一步包括将将第一多孔聚合物层浸渍骨传导材料，第二多孔聚合物层浸渍胶原材料。
在部分实施例中，结合可使用热压的方法。例如，将第一多孔聚合物层与第三聚合物层结合，包括加热第一多孔聚合物层或第三聚合物层，并向第一多孔聚合物层和第三聚合物层施加压力，从而使第三聚合物层的聚合物材料渗透入第一多孔聚合物层的孔隙中。使用类似的方法，将第二多孔聚合物层与第三聚合物层结合，包括加热第二多孔聚合物层或第三聚合物层，并向第二多孔聚合物层和第三聚合物层施加压力，从而使第三聚合物层的聚合物材料渗透入第二多孔聚合物层的孔隙中。使得第三聚合物层与第一和第二多孔聚合物层之间各形成一个聚合物相互渗透的界面。
图3是图2中复合型硬脑(脊)膜植入物截面100的放大示意图，展示了植入物相邻两层材料的界面层。图3中，第一多孔层102的上表面108紧贴颅骨，第二多孔层104的下表面110紧贴硬脑(脊)膜，中间层是106。第一多孔层102包括界面层或界面区域102a，第二多孔层包括界面层或界面区域104a，中间层106的聚合物材料分别分散于纤维103和105周围。第一多孔层102和第二多孔层104多孔层的外表面或区域并无聚合物材料。第一多孔层102厚度T1包括102a的厚度T1a和外界面层的厚度T1b；第二多孔层104厚度T2包括104a的厚度T2b和外界面层T2b。
第二多孔层可将所述第二多孔聚合物层浸渍于胶原溶液或分散液，然后使用真空烘箱干燥所述第二多孔聚合物层获得。浸渍是指将聚合物结构充分浸泡胶原溶液，使多孔层的表面形成胶原和矿物涂层。或者，只将第二多孔层浸泡于胶原溶液或分散液，使其表面形成胶原涂层。胶原溶液的胶原含量为0.01-5wt％，0.05-2wt％，0.1-1wt％，或2-10％。
第一多孔层可使用钙盐和磷酸盐溶液浸渍第一多孔聚合物层获得。第一多孔聚合物层的浸渍可使用含有钙和磷酸盐溶液浸泡。或者先后使用含钙盐的溶液和磷酸盐溶液浸泡或冲洗。在暴露于25-110℃的温度时或之后，烘烤复合结构。钙盐为氯化钙、氟化钙、氮化钙或以上化合物的组合。磷酸盐为磷酸铵或磷酸。
钙盐的浓度为0.001-1mol/L，0.001-0.05mol/L或0.002-0.01mol/L。磷酸盐的浓度为0.001-1mol/L，0.001-0.05mol/L或0.001-0.01mol/L。
除非特别说明，以下词汇的定义皆如下所示：
所有数量值都是“约数”，无论是否明示。“约数”是指大约的数值，也就是专业人员认为与目标值等同的数值(例如：功能或结果等同)。在许多情况下，“约数”表示四舍五入得到的与目标值最接近的值。
“约数”也可指在某一数量值上下，包括：±1％，±5％，±10％，±20％。例如：约10mm(±10％)指10mm，从9mm到11mm，从9mm到10mm，或从10mm到11mm。
具体数据区间包括了数据范围两端及区间内的所有值。
虽然披露了属于不同的部件、特征和/或规格适当的维度、区间和/或值，但是专业人员能在上下文的提示下判断所需的维度、区间和/或值与披露的值是否有所偏差。
在本文及权利要求书中使用“或”通常包含了“和、或”两层含义，除非特别指出。
实施例1
一种由三层聚醚酮酮材料构成的复合型硬脑(脊)膜植入物：第一多孔层的聚醚酮酮织物表面有类骨磷灰石涂层，孔隙率为50％，厚度2mm；中间层的聚醚酮酮织物孔隙率为0，厚度0.5mm；第二多孔层的聚醚酮酮织物表面有I型胶原涂层，孔隙率50％，厚度1mm。
实施例2
一种由三层超高分子量聚乙烯材料构成的复合型硬脑(脊)膜植入物：第一多孔层是DSM公司的
Figure BDA0001127886490000121
织物，其表面为类骨磷灰石涂层，孔隙率60％，厚度2mm；中间层是超高分子量聚乙烯材料，孔隙率为0.1％，厚度0.5mm；第二多孔层是
Figure BDA0001127886490000122
织物，其表面为I型胶原涂层，孔隙率60％，厚度1.5mm。
实施例3
一种由三层聚醚醚酮材料构成的复合型硬脑(脊)膜植入物：第一多孔层是聚醚醚酮织物，其表面为类骨磷灰石涂层，孔隙率50％，厚度1.5mm；中间层是聚醚醚酮材料，孔隙率为0.05％，厚度0.5mm；第二多孔层是聚醚醚酮材料，其表面为I型胶原涂层，孔隙率50％，厚度1mm。
实施例4
一种由三层聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)材料构成的复合型硬脑(脊)膜植入物：第一多孔层是聚甲基丙烯酸甲酯织物，其表面为类骨磷灰石涂层，孔隙率30％，厚度2.5mm；中间层是聚甲基丙烯酸甲酯材料，孔隙率为0.01％，厚度0.1mm；第二多孔层是聚甲基丙烯酸甲酯织物，其表面为I型胶原涂层，孔隙率30％，厚度0.5mm。
实施例5
一种由三层聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)材料构成的复合型硬脑(脊)膜植入物：第一多孔层是PET织物，其表面为类骨磷灰石涂层，孔隙率40％，厚度1.5mm；中间层是PET材料，孔隙率为0.08％，厚度0.5mm；第二多孔层是PET织物，其表面为I型胶原涂层，孔隙率40％，厚度0.5mm。
实施例6复合型硬脑(脊)膜植入物的制备方法
制备实施例3的聚醚醚酮(PEEK)硬脑(脊)膜植入物的方法，包括以下步骤：
步骤1：电纺PEEK纤维制成PEEK织物；
步骤2：在上下两层PEEK织物中间加入一层致密、低孔隙率的PEEK膜
步骤3：使用超声焊接以上三层PEEK材料，确保中间的PEEK膜与上下两层织物紧密结合；
步骤4：将以上紧密结合的三层PEEK材料浸入浓度为80wt％的硫酸溶液1分钟；
步骤5：将PEEK材料的一面浸泡于含有2.0mM的钙离子和1.0mM的磷酸根离子溶液5天；
步骤6：将PEEK材料的另一面浸泡于含有5％的I型胶原的溶液1天；
步骤7：清洗、干燥、包装，并使用环氧乙环消毒以上步骤制备的PEEK材料即得。
实施例7复合型硬脑(脊)膜植入物的制备方法
制备实施例2的超高分子量聚乙烯(UHMWPE)材料的复合型硬脑(脊)膜植入物的方法，包括以下步骤：
步骤1：购买
Figure BDA0001127886490000131
纤维编织的市售UHMWPE织物；
步骤2：在上下两层UHMWPE织物中间加入一层致密、低孔隙率的UHMWPE膜；
步骤3：使用90℃高温结合以上三层UHMWPE材料，确保中间的UHMWPE膜与上下两层织物紧密结合；
步骤4：将以上紧密结合的三层UHMWPE材料浸泡于含有10M氢氧化钠的溶液4小时；
步骤5：使用氧等离子体处理以上UHMWPE材料30分钟；
步骤6：将UHMWPE材料的一面浸泡于含有2.0mM的钙离子和1.0mM的磷酸根离子溶液5天；
步骤7：将UHMWPE材料的另一面浸泡于含有5％的I型胶原的溶液1天；
步骤8：清洗、干燥、包装，并使用环氧乙环消毒以上步奏制备的UHMWPE材料既得。
本发明适用于多种变型、形态及规格，其示例已在图中展示，并将在下文中详细阐述。但是，其目的并不限于以上实施例所描述各个方面。相反，其目的涵盖了本发明的精神及范畴内所有变型、等同物及替代物。

Claims (33)

1.一种复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，包括：
一第一多孔层，由合成的非胶原聚合物和骨传导材料组成；
一第二多孔层，由合成的非胶原聚合物和胶原组成；
一位于第一多孔层和第二多孔层之间的中间层，由合成的非胶原聚合物组成，其孔隙率低于第一多孔层和第二多孔层，或无孔；
植入物植入患者硬脑（脊）膜缺损部位时，该第一多孔层与骨组织贴合，该第二多孔层与硬脑（脊）膜贴合；
植入物的骨传导材料促进骨组织长入第一多孔层，胶原促进硬脑（脊）膜组织在第二多孔层的修复与再生；
中间层减少或防止脑脊液从第二多孔层和硬脑（脊）膜溢出。
2.如权利要求1所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述合成的非胶原聚合物为聚芳醚酮、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚甲基丙烯酸甲酯、膨体聚四氟乙烯、聚乳酸、聚乙醇酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
3.如权利要求2所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述聚芳醚酮为聚醚醚酮或聚醚酮酮。
4.如权利要求2所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述聚乙烯为超高分子量聚乙烯。
5.如权利要求1所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述胶原取自牛或猪的组织。
6.如权利要求1所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述第一多孔层由含非胶原聚合物的纤维构成。
7.如权利要求6所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述纤维包含带有骨传导材料的涂层。
8.如权利要求1所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述第二多孔层由含非胶原聚合物的纤维构成。
9.如权利要求8所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述纤维包含带有胶原的涂层。
10.如权利要求6或8所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述合成的非胶原聚合物为聚醚酮酮。
11.如权利要求6或8所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述合成的非胶原聚合物为超高分子量聚乙烯。
12.如权利要求1所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述第一多孔层和所述第二多孔层的孔隙率为20-90%。
13.如权利要求12所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述孔隙率为30-80%。
14.如权利要求12所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述孔隙率为40-70%。
15.如权利要求1所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述第一多孔层和所述第二多孔层的孔径为10-1000微米。
16.如权利要求15所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述孔径为20-800微米。
17.如权利要求15所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述孔径为50-500微米。
18.如权利要求1所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述中间层的孔隙率为0-10%。
19.如权利要求1所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述骨传导材料包括类骨磷灰石材料或磷酸钙材料。
20.如权利要求1所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述中间层的非胶原聚合物在第一多孔层与中间层的界面处渗透入第一多孔层的孔隙。
21.如权利要求1所述的复合型硬脑（脊）膜植入物，其特征在于，所述中间层的非胶原聚合物在第二多孔层与中间层的界面处渗透入第二多孔层的孔隙。
22.一种复合型硬脑（脊）膜植入物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将第一多孔聚合物层与第三聚合物层的一面紧密结合；
将第二多孔聚合物层与第三聚合物层的另一面紧密结合；
该第三聚合物层为无孔或其孔隙率足够低，从而防止脑脊液外溢；和
将第一多孔聚合物层浸渍骨传导材料，第二多孔聚合物层浸渍胶原材料。
23.如权利要求22所述的复合型硬脑（脊）膜植入物的制备方法，其特征在于，所述第一多孔聚合物层与所述第三聚合物层结合的方法为：加热所述第一多孔聚合物层或所述第三聚合物层，并向所述第一多孔聚合物层和所述第三聚合物层施加压力，从而使第三聚合物层的聚合物材料渗透入第一多孔聚合物层的孔隙中。
24.如权利要求22所述的复合型硬脑（脊）膜植入物的制备方法，其特征在于，所述第二多孔聚合物层与所述第三聚合物层结合的方法为：加热所述第二多孔聚合物层或所述第三聚合物层，并向所述第二多孔聚合物层和所述第三聚合物层施加压力，从而使第三聚合物层的聚合物材料渗透入第二多孔聚合物层的孔隙中。
25.如权利要求22所述的复合型硬脑（脊）膜植入物的制备方法，其特征在于，所述第二多孔聚合物层浸渍有胶原溶液或分散液。
26.如权利要求25所述的复合型硬脑（脊）膜植入物的制备方法，其特征在于，将所述第二多孔聚合物层浸渍于胶原溶液或分散液，然后使用真空烘箱干燥所述第二多孔聚合物层。
27. 如权利要求25所述的复合型硬脑（脊）膜植入物的制备方法，其特征在于，所述胶原溶液的胶原含量为0.01-5 wt%。
28.如利要求22所述的复合型硬脑（脊）膜植入物的制备方法，其特征在于，所述第一多孔聚合物层浸渍有含钙离子和磷酸根离子的溶液。
29.如权利要求28所述的复合型硬脑（脊）膜植入物的制备方法，其特征在于，将第一多孔聚合物层浸泡于含钙盐和磷酸盐的溶液，或者先后使用钙盐溶液和磷酸盐溶液浸泡。
30.如权利要求29所述的复合型硬脑（脊）膜植入物的制备方法，其特征在于，所述钙盐为氯化钙、氟化钙、氮化钙中的一种或多种的组合。
31. 如权利要求29所述的复合型硬脑（脊）膜植入物的制备方法，其特征在于，所述钙盐溶液的浓度以钙离子计为0.001-1 mol/L。
32. 如权利要求29所述的复合型硬脑（脊）膜植入物的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐溶液的浓度以磷酸根计为0.001-1 mol/L。
33.一种如权利要求1至21任一项所述的复合型硬脑（脊）膜植入物或采用如权利要求22至32任一项所述的制备方法制备的复合型硬脑（脊）膜植入物作为制备治疗硬脑（脊）膜缺损的产品的应用。
CN201610884151.7A 2016-10-10 2016-10-10 复合型硬脑(脊)膜植入物及其制备方法和用途 Active CN107913435B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610884151.7A CN107913435B (zh) 2016-10-10 2016-10-10 复合型硬脑(脊)膜植入物及其制备方法和用途
US16/015,166 US10736994B2 (en) 2016-10-10 2018-06-21 Composite dura substitute implant
US16/907,707 US11219704B2 (en) 2016-10-10 2020-06-22 Composite dura substitute implant

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610884151.7A CN107913435B (zh) 2016-10-10 2016-10-10 复合型硬脑(脊)膜植入物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107913435A CN107913435A (zh) 2018-04-17
CN107913435B true CN107913435B (zh) 2022-09-09

Family

ID=61892582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610884151.7A Active CN107913435B (zh) 2016-10-10 2016-10-10 复合型硬脑(脊)膜植入物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107913435B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021015975A (es) * 2019-06-20 2022-05-24 Datum Biotech Ltd Un implante que comprende una membrana de colágeno.
CN111330079B (zh) * 2020-03-31 2021-12-03 江苏白衣缘生物工程有限公司 一种人工硬脑膜复合补片
CN111265722B (zh) * 2020-04-03 2021-08-03 东华大学 一种用于糖尿病骨修复的双层结构骨膜及其制备方法
CN111359018B (zh) * 2020-05-06 2023-11-14 北京潞康科技有限公司 一种双层防渗漏硬脑膜修补片及其制备方法
CN113144294B (zh) * 2021-02-20 2023-01-24 北京邦塞科技有限公司 三维多孔胶原支架的制备方法及三维多孔胶原支架、双层胶原支架及制备方法和应用

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5320844A (en) * 1992-03-12 1994-06-14 Liu Sung Tsuen Composite materials for hard tissue replacement
GB9721585D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Geistlich Soehne Ag Chemical product
WO1999020320A1 (fr) * 1997-10-22 1999-04-29 Gunze Limited Durra synthetique
CN1832773A (zh) * 2003-06-05 2006-09-13 巴克斯特国际有限公司 用于修复和再生人硬膜的组合物
CN101019785A (zh) * 2007-03-06 2007-08-22 赵亚群 颅骨补片及其制备方法
CN101692986A (zh) * 2009-03-10 2010-04-14 广州迈普再生医学科技有限公司 一种具有生物活性的人工硬脑膜及其制备方法
CN202682096U (zh) * 2012-05-17 2013-01-23 天津市康尔医疗器械有限公司 一种可吸收硬脑膜修复补片
CN103263694A (zh) * 2013-05-14 2013-08-28 北京华信佳音医疗科技发展有限责任公司 一种胶原基硬脑膜及其制备方法
CN103418031A (zh) * 2012-05-17 2013-12-04 天津市康尔医疗器械有限公司 一种可吸收硬脑膜修复补片及其制备方法
CN103566409A (zh) * 2012-07-27 2014-02-12 高广田 一种保持生物活性医用胶原的制备方法及其应用
CN104415402A (zh) * 2013-08-19 2015-03-18 冯淑芹 一种用于神经再生与硬膜修复的三维补片
CN104474589A (zh) * 2014-12-23 2015-04-01 山东国际生物科技园发展有限公司 一种引导组织再生膜及其制备方法与应用
WO2015092797A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Nurami Medical Ltd A tissue substitute multilayer matrix and uses thereof
CN104771787A (zh) * 2015-03-16 2015-07-15 绍兴振德医用敷料有限公司 一种含pga加强网的复合型支架、制备方法及应用
CN105194737A (zh) * 2014-05-30 2015-12-30 广州迈普再生医学科技有限公司 一种组织修复支架及其制备方法和用途
CN105311679A (zh) * 2015-11-24 2016-02-10 无锡中科光远生物材料有限公司 一种复合疝补片及其制备方法和应用
CN105339018A (zh) * 2013-06-28 2016-02-17 广州迈普再生医学科技有限公司 组织修复支架及其制备方法和用途
CN105979976A (zh) * 2013-12-10 2016-09-28 法国国家健康医学研究院 用于粘合组织表面和材料的方法及其生物医药用途
CN206587207U (zh) * 2016-10-10 2017-10-27 北京邦塞科技有限公司 复合型硬脑或脊膜植入物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7641958B2 (en) * 2002-04-25 2010-01-05 Gore Enterprise Holdings, Inc. Membrane for use in sutured or sutureless surgical procedures
US8389588B2 (en) * 2003-12-04 2013-03-05 Kensey Nash Corporation Bi-phasic compressed porous reinforcement materials suitable for implant
JP4772669B2 (ja) * 2004-04-19 2011-09-14 川澄化学工業株式会社 人工硬膜及びその製造方法
US7919112B2 (en) * 2004-08-26 2011-04-05 Pathak Holdings, Llc Implantable tissue compositions and method
US20080161927A1 (en) * 2006-10-18 2008-07-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Intervertebral Implant with Porous Portions
EP2403550A2 (en) * 2008-11-24 2012-01-11 BioE LLC Implantable compositions for repairing osteochondral defects
JP5658175B2 (ja) * 2009-03-10 2015-01-21 メドプリン リジェネラティブ メディカル テクノロジーズ カンパニーリミテッド 人工硬膜及びその製造方法
US11109975B2 (en) * 2014-09-23 2021-09-07 Cytex Therapeutics, Inc. Articular cartilage repair

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5320844A (en) * 1992-03-12 1994-06-14 Liu Sung Tsuen Composite materials for hard tissue replacement
GB9721585D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Geistlich Soehne Ag Chemical product
WO1999020320A1 (fr) * 1997-10-22 1999-04-29 Gunze Limited Durra synthetique
CN1832773A (zh) * 2003-06-05 2006-09-13 巴克斯特国际有限公司 用于修复和再生人硬膜的组合物
CN101019785A (zh) * 2007-03-06 2007-08-22 赵亚群 颅骨补片及其制备方法
CN101692986A (zh) * 2009-03-10 2010-04-14 广州迈普再生医学科技有限公司 一种具有生物活性的人工硬脑膜及其制备方法
CN103418031A (zh) * 2012-05-17 2013-12-04 天津市康尔医疗器械有限公司 一种可吸收硬脑膜修复补片及其制备方法
CN202682096U (zh) * 2012-05-17 2013-01-23 天津市康尔医疗器械有限公司 一种可吸收硬脑膜修复补片
CN103566409A (zh) * 2012-07-27 2014-02-12 高广田 一种保持生物活性医用胶原的制备方法及其应用
CN103263694A (zh) * 2013-05-14 2013-08-28 北京华信佳音医疗科技发展有限责任公司 一种胶原基硬脑膜及其制备方法
CN105339018A (zh) * 2013-06-28 2016-02-17 广州迈普再生医学科技有限公司 组织修复支架及其制备方法和用途
CN104415402A (zh) * 2013-08-19 2015-03-18 冯淑芹 一种用于神经再生与硬膜修复的三维补片
CN105979976A (zh) * 2013-12-10 2016-09-28 法国国家健康医学研究院 用于粘合组织表面和材料的方法及其生物医药用途
WO2015092797A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Nurami Medical Ltd A tissue substitute multilayer matrix and uses thereof
CN105194737A (zh) * 2014-05-30 2015-12-30 广州迈普再生医学科技有限公司 一种组织修复支架及其制备方法和用途
CN104474589A (zh) * 2014-12-23 2015-04-01 山东国际生物科技园发展有限公司 一种引导组织再生膜及其制备方法与应用
CN104771787A (zh) * 2015-03-16 2015-07-15 绍兴振德医用敷料有限公司 一种含pga加强网的复合型支架、制备方法及应用
CN105311679A (zh) * 2015-11-24 2016-02-10 无锡中科光远生物材料有限公司 一种复合疝补片及其制备方法和应用
CN206587207U (zh) * 2016-10-10 2017-10-27 北京邦塞科技有限公司 复合型硬脑或脊膜植入物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
multilayer sacffold of electrospun PLA-PCL-collagen nanofibers as a dural substitute;yufei wang et al;《society for biomaterials》;20130517;第1-8页 *
复层电纺膜用于硬脑膜替代材料的研究;王宇飞;《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20131115;E080-7 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107913435A (zh) 2018-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107913435B (zh) 复合型硬脑(脊)膜植入物及其制备方法和用途
US6398814B1 (en) Bioabsorbable two-dimensional multi-layer composite device and a method of manufacturing same
US8932619B2 (en) Dural repair material
EP1925325B1 (en) Implantable biodegradable devices for musculoskeletal repair or regeneration
JP3243679B2 (ja) インプラント材料
US7964206B2 (en) Porous medical device and method for its manufacture
US8790699B2 (en) Foam-formed collagen strand
US10736994B2 (en) Composite dura substitute implant
WO2007098234A2 (en) Graft material for prostheses
JP2011515162A (ja) 水和ポリマーインプラントを骨に接着するための方法、デバイスおよび組成物
US8460691B2 (en) Fenestrated wound repair scaffold
CA3005604C (en) Methods to produce perforated collagen coated surgical meshes
CN206587207U (zh) 复合型硬脑或脊膜植入物
JP2000093497A (ja) 医療用コラーゲン膜
US11219704B2 (en) Composite dura substitute implant
JP5242271B2 (ja) 生体内分解吸収性ばね
US20220125998A1 (en) Membrane
WO2019157583A1 (en) Method for preparing barrier membranes for tissue regeneration
CN110650709A (zh) 合成植入式支架
JP5268140B2 (ja) 骨欠損部への固定信頼性を備えたインプラント材料
JP2019526337A (ja) 繊維強化生体吸収性インプラント及びその製造方法
RAJENDRAN et al. Recent advances in the application of biopolymer scaffolds for 3D culture of cells
CN117529293A (zh) ***重建植入物
CN117202943A (zh) 吸收机械振动的混合型人造骨组织植入物，其构架结构模仿骨小梁，使骨髓、血液和营养物饱和，支持自体再生，可与钛结构配合使用
CZ2018375A3 (cs) Kompozitní cévní náhrada a způsob její výroby

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant