CN107904267B - 一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法 - Google Patents

一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，所述方法包括以下步骤：1)将悬液光密度OD600值为0.15～0.25的灵芝菌种子液，接种到含有何首乌水提物的培养液中，在24～30℃的条件下，以150～200r/min的转速，摇床培养30～40h，获得含有对羟基苯甲醛的发酵液；2)将步骤1)获得的发酵液采用萃取剂萃取2～4次后，再浓缩结晶，得对羟基苯甲醛粗品，采用有机溶剂溶解粗品，加入凝胶色谱柱中进行提纯，即得对羟基苯甲醛。本发明合成对羟基苯甲醛的效率高、产率高、纯度高，且操作简单；有效降低合成成本及时间。

Description

一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法
技术领域
本发明涉及一种对羟基苯甲醛的制备方法，具体涉及一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法。
背景技术
对羟基苯甲醛(p-HBA)，分子量式为C7H6O2，类白色或淡黄色晶体，具有微弱的、令人愉快的芳香气味。对羟基苯甲醛是一类重要的化工和医药中间体，其可用于开发一系列的染料、香料(如茴香醛)、药物(如抗菌增效剂)、农药(如溴苯腈)、液晶、食品等精细化工产品；此外对羟基苯甲醛还能作为杀菌剂、照相乳化剂及镀锡光亮剂等。由于对羟基苯甲醛广泛的用途使其在国内外市场上供不应求。
目前，对羟基苯甲醛的合成方法有化学合成法和微生物转化法，其中中最主要的是化学合成法。常用的化学合成法有苯酚法、对硝基甲苯法、甲酚间接电氧化法及对甲酚法。从合成对羟基苯甲醛合成角度考虑，化学合成法具有操作复杂，选择性差、产量低、生产成本高、反应条件难控制及环境污染等缺点，
而微生物转化法具有操作条件温和、绿色环保等优点在物质合成中具有一定的优势。对羟基苯甲醛的微生物合成技术尚处于萌芽阶段，有关对羟基苯甲醛生物合成的研究报道少；2004年Sachan等以对羟基肉桂酸为底物，以拟青霉属菌作为转化菌，合成对羟基苯甲醛，但对羟基苯甲醛只是一个中间体，最终转变成了对羟基苯甲酸。王升文等使用p-putideks-0160(FERMP-12879)菌种，在含甘露糖酵母等介质中，控制温度27℃，pH6.8的转化条件下振荡培养5d后加入对甲酚，经3d发酵得到对羟基苯甲醛。从仅有的几篇报道中可以看出对羟基苯甲醛在某些微生物体内不稳定，在相关酶的作用下会进一步转化成对羟基苯甲酸；而微生物成功转化对羟基苯甲醛的案例中没有相关菌种的介绍，不利于此方法的推广和应用，同时该方法转化时间过长生产效率低。并且所采用的霉菌容易向周围环境扩散，存在易导致环境的污染等缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，所述微生物转化法包括以下步骤：
1)将悬液OD600值为0.15～0.25的灵芝菌种子液，接种到含有何首乌水提物的培养液中，在24～30℃的条件下，以150～200r/min的转速，摇床培养30～40h，获得含有对羟基苯甲醛的发酵液；
2)将步骤1)获得的发酵液采用萃取剂萃取2～4次后，再浓缩结晶，得对羟基苯甲醛粗品；采用有机溶剂溶解所述粗品，加入凝胶色谱柱中进行提纯，即得对羟基苯甲醛。
OD600值为悬液的光密度。
本发明以灵芝菌作为转化菌，以含有何首乌水提物活性成分的培养液进行发酵；通过对其转化产物的研究表明，能够解决项现阶段存在的对羟基苯甲醛合成过程中产率低、环境污染严重、合成前体物单一等的问题，突破传统的化学合成方式，改善现阶段微生物转化技术，提供一种新的合成思路，提高对羟基苯甲醛合成效率和产率，简化操作程序，节约生产成本。
本发明所采用的灵芝菌购于广东省微生物菌种保藏中心，编号为GIM5.250。
本发明进一步提出的，所述灵芝菌种子液按培养液体积百分比为5％～6.8％的接种量接种至培养液中。
本发明进一步提出的，所述灵芝菌种子液采用如下方式制得：将灵芝菌在固体培养基上活化后，接种至液体培养基中，培养至悬液OD600值为0.15～0.25，备用。本发明进一步提出的，所述何首乌水提物采用如下方式制备：取6～6.5g生首乌，加4～5倍的水煎煮2～3次，每次煎煮25～35min，过滤取滤液，加水定容至22～27mL，备用。
优选地，取6.2～6.3g生首乌，加4.5～4.8倍的水煎煮2～3次，每次煎煮28～32min，过滤取滤液，加水定容至25mL，备用。
其中，所述水优选采用去离子；所述煎煮的时间以微沸开始计时。本发明进一步提出的，所述培养液中包括5.5～6.5/L的马铃薯浸粉和16～24g/L的葡萄糖。
接种了灵芝菌种子液的培养液，其瓶装量为10％～50％。
本发明进一步提出的，所述步骤1)具体为：将悬液OD600值为0.2的灵芝菌种子液，按培养液体积百分比为5％～6.8％的接种量接种至含有何首乌水提物的培养液中，在26～30℃的条件下，以160～200r/min的转速，摇床培养36～40h，获得含有对羟基苯甲醛的发酵液；
所述灵芝菌种子液与所述何首乌水提物的体积比为1:1.8～2.2，优选为1:2。
所述灵芝菌种子液在发酵36h后，对羟基苯甲醛的合成量达到较高值，适于步骤2)的提纯处理。
本发明进一步提出的，所述萃取剂为乙酸乙酯或正丁醇；优选为乙酸乙酯。
本发明进一步提出的，所述有机溶剂为甲醇或氯仿，优选为甲醇。
其中，每毫升有机溶剂溶解0.4～0.5g对羟基苯甲醛粗品。
本发明进一步提出的，所述提纯采用凝胶色谱柱进行提纯，具体为：将预先甲醇溶液浸泡后的凝胶粉加入凝胶柱中；再将溶解后的对羟基苯甲醛粗品溶液经过0.15～0.28μm的微孔滤膜过滤后，加入凝胶柱中；控制每6秒一滴的流速，收集TLC检测有斑点的部位，减压浓缩干燥，即得对羟基苯甲酸。
所述凝胶柱为30mm×1000mm；所述凝胶柱活化，：采用3～4倍柱体积的甲醇冲洗柱子；
其中，可采用试管收集，每20分钟收集一试管；TLC检测出现斑点在收集的第41管到第51管，合并第41～51管即可。
TLC检测条件：展开剂(异丙醇-无水乙醇-氨水7:2:1)，紫外显色；
对羟基苯甲醛与凝胶粉的重量比为1:18～22；
所述微孔滤膜优选为0.20～0.24μm。
作为本发明的优选方案，提供一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将悬液OD600值为0.2的灵芝菌种子液，按培养液体积百分比为5％～6.8％的接种量接种至含有何首乌水提物的培养液中，在26～30℃的条件下，以160～200r/min的转速，摇床培养36～40h，获得含有对羟基苯甲醛的发酵液；
所述灵芝菌种子液与所述何首乌水提物的体积比为1:1.8～2.2；
2)将步骤1)获得的发酵液采用乙酸乙酯萃取2～4次后，合并乙酸乙酯层，再浓缩结晶，得对羟基苯甲醛粗品；
3)将预先甲醇溶液浸泡后的凝胶粉加入凝胶柱中；再将甲醇溶解后的对羟基苯甲醛粗品溶液经过0.20～0.24μm的微孔滤膜过滤后，加入凝胶柱中；控制每6秒一滴的流速，收集TLC检测有斑点的部位，减压浓缩干燥，即得对羟基苯甲醛。
本发明采用灵芝菌为转化菌，其对发酵培养基成分要求比较简单，能有效降低发酵成本；
本发明所采用微生物转化法，其合成对羟基苯甲醛的效率高、产率高、纯度高，且操作简单；
本发明采用灵芝菌为转化菌，其发酵培养基仅需马铃薯浸粉、葡萄糖、何首乌水提物；培养基的配制简单，无需添加其他的物质，可以很大程度地节约发酵成本，同时减少了培养基成分优化步骤，大大节约了时间；发酵液采用凝胶色谱柱进行纯化，大大提高了对羟基苯甲醛的纯度。本发明提供了一种快速、高效合成对羟基苯甲醛的方法。
附图说明
图1为实施例1制得的对羟基苯甲醛的HPLC检测结果；
图2为实施例1制得对羟基苯甲醛1H-NMR；
图3为实施例1制得的对羟基苯甲醛13C-NMR。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中采用的试剂均可市售获得。
所述培养液位马铃薯葡萄糖水，购自海博生物技术有限公司的BR(生化试剂)；
所述乙酸乙酯、甲醇购自国药集团；
悬液OD600值为0.2的灵芝菌种子液采用如下方法制备：将灵芝菌在PDA培养基上培养7天后，在无菌条件下，接种到液体培养基中，28℃条件下摇床培养2天，制得一级种子，结束培养时灵芝菌悬液光密度OD600值达到0.2；
实施例1
本实施例提供一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，包括以下步骤：
1)将悬液OD600值为0.2的灵芝菌种子液，按培养液体积百分比为6％的接种量接种至含有何首乌水提物培养液中，在26～30℃的条件下，以160～200r/min的转速，摇床培养36h，获得含有对羟基苯甲醛的发酵液；
所述灵芝菌种子液与所述何首乌水提物的体积比为1:2；
2)将步骤1)获得的发酵液采用乙酸乙酯萃取2～4次后，合并乙酸乙酯层，再浓缩结晶，采用甲醇溶解结晶，得对羟基苯甲醛粗品；
3)将预先甲醇溶液浸泡后的凝胶粉加入凝胶柱中；再将甲醇溶解后的对羟基苯甲醛粗品溶液经过0.20～0.24μm的微孔滤膜过滤后，加入凝胶柱中；控制每6秒一滴的流速，收集TLC检测有斑点的部位，减压浓缩干燥，即得对羟基苯甲醛；
其中每毫升甲醇溶解0.4g对羟基苯甲醛粗品。
实施例2
本实施例提供一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，与实施例1的区别仅为摇床培养30h。
实施例3
本实施例提供一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，与实施例1的区别仅为摇床培养36h。
实施例4
本实施例提供一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，与实施例1的区别仅为摇床培养40h。
实施例2
本实施例提供一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，与实施例1的区别仅为摇床培养30h。
实施例5
本实施例提供一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，与实施例1的区别仅为灵芝菌种子液与所述何首乌水提物的体积比为1:1.5。
实施例6
本实施例提供一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，与实施例1的区别仅为灵芝菌种子液与所述何首乌水提物的体积比为1:2.5。
实施例7
本实施例提供一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，与实施例1的区别仅为每毫升有机溶剂溶解0.5g对羟基苯甲醛粗品。
对比例1
本实施例提供一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，与实施例1的区别仅为每毫升有机溶剂溶解1g对羟基苯甲醛粗品。
试验例
1、采用核磁共振方法检测实施例1所制得产物；
核磁共振仪型号：BRUKER AV-400型核磁共振光谱仪(德国Bruker公司)
如图2所示，对羟基苯甲醛1H-NMR：
1H-NMR(CD3OD,600MHz)δ:10.58(1H,s,OH)，δ:9.78(1H,s,CHO),7.74(2H,d,J＝9.0Hz,H-2,6),6.91(2H,d,J＝9.0Hz,H-3,5)
如图3所示，对羟基苯甲醛13C-NMR：
13C-NMR(CD3OD,150MHz)δ:130.3(C-1),133.2(C-2，6),116.9(C-3,5),162.8(C-4),192.7(CHO)
2、采用HPLC检测方法检测上述实施例1～6制得的对羟基苯甲醛峰面积百分比(产率)变化情况；
HPLC型号：Agilent 1260infinity(安捷伦科技有限公司)；
色谱柱型号：Agilent 5HC-C18(250×4.6mm)；
HPLC检测条件：0～50min 10～80％(流动相：乙腈-水)，流速1ml/min进样15μL，柱温25℃、波长210nm。
检测结果如下表1所示：
表1
Figure BDA0001460142060000071
Figure BDA0001460142060000081
由上述表可知，摇床培养至36h后，对羟基苯甲醛的产率达到高位。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (12)

1.一种采用微生物转化合成对羟基苯甲醛的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将悬液OD600值为0.15～0.25的灵芝菌种子液，接种到含有何首乌水提物的培养液中，在24～30℃的条件下，以150～200r/min的转速，摇床培养30～40h，获得含有对羟基苯甲醛的发酵液；
2)将步骤1)获得的发酵液采用萃取剂萃取2～4次后，再浓缩结晶，得对羟基苯甲醛粗品；采用有机溶剂溶解所述粗品，加入凝胶色谱柱中进行提纯，即得对羟基苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述灵芝菌种子液按培养液体积百分比为5％～6.8％的接种量接种至培养液中；
所述灵芝菌种子液与所述何首乌水提物的体积比为1:1.5～2.5。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述灵芝菌种子液采用如下方式制得：将灵芝菌在固体培养基上活化后，接种至液体培养基中，培养至悬液OD600值为0.15～0.25，备用。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述何首乌水提物采用如下方式制得：取6～6.5g生首乌，加4～5倍的水煎煮2～3次，每次煎煮25～35min，过滤取滤液，加水定容至22～27mL，备用。
5.根据权利要求3所述的方法，所述何首乌水提物采用如下方式制得：取6～6.5g生首乌，加4～5倍的水煎煮2～3次，每次煎煮25～35min，过滤取滤液，加水定容至22～27mL，备用。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述培养液中包括5.5～6.5g/L的马铃薯浸粉和16～24g/L的葡萄糖。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)具体为：将悬液OD600值为0.2的灵芝菌种子液，按培养液体积百分比为5％～6.8％的接种量接种至含有何首乌水提物的培养液中，在26～30℃的条件下，以160～200r/min的转速，摇床培养36～40h，获得含有对羟基苯甲醛的发酵液；
所述灵芝菌种子液与所述何首乌水提物的体积比为1:1.8～2.2。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯或正丁醇。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇或氯仿。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，每毫升有机溶剂溶解0.4～0.5g对羟基苯甲醛粗品。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述提纯具体为：将预先甲醇溶液浸泡后的凝胶粉加入凝胶柱中；再将溶解后的对羟基苯甲醛粗品溶液经过0.15～0.28μm的微孔滤膜过滤后，加入凝胶柱中；控制每6秒一滴的流速，收集TLC检测有斑点的部位，减压浓缩干燥，即得对羟基苯甲酸。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将悬液OD600值为0.2的灵芝菌种子液，按培养液体积百分比为5％～6.8％的接种量接种至含有何首乌水提物的培养液中，在26～30℃的条件下，以160～200r/min的转速，摇床培养36～40h，获得含有对羟基苯甲醛的发酵液；
所述灵芝菌种子液与所述何首乌水提物的体积比为1:1.8～2.2；
2)将步骤1)获得的发酵液采用乙酸乙酯萃取2～4次后，合并乙酸乙酯层，再浓缩结晶，采用甲醇溶解结晶，得对羟基苯甲醛粗品；
3)将预先甲醇溶液浸泡后的凝胶粉加入凝胶柱中；再将甲醇溶解后的对羟基苯甲醛粗品溶液经过0.20～0.24μm的微孔滤膜过滤后，加入凝胶柱中；控制每6秒一滴的流速，收集TLC检测有斑点的部位，减压浓缩干燥，即得对羟基苯甲醛。
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Application publication date: 20180413

Assignee: Hunan DIYing Kangxiang medical incubator management Co.,Ltd.

Assignor: Hunan University of Chinese Medicine

Contract record no.: X2022980019026

Denomination of invention: A Method for the Synthesis of p-Hydroxybenzaldehyde by Microbial Transformation

Granted publication date: 20210219

License type: Common License

Record date: 20221027