CN107899066A

CN107899066A - 阳离子多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法

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Publication number: CN107899066A
Application number: CN201711250873.8A
Authority: CN
Inventors: 张宁; 柳小平; 王鹤明; 黄汉辉
Original assignee: Callisyn Biomedical Suzhou
Current assignee: Callisyn Biomedical Suzhou
Priority date: 2017-12-01
Filing date: 2017-12-01
Publication date: 2018-04-13
Anticipated expiration: 2037-12-01
Also published as: CN107899066B

Abstract

本发明涉及一种阳离子多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法，属于生物医用高分子材料技术领域。其为具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂氨基类化合物、烷基烯酸衍生物和氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐交联聚合而成；其主链上具有1，2‑二醇或1，3‑二醇结构官能团，还具有氨基缩醛或酯类结构，侧链为氨基烷基烯酸衍生物。本发明与现有聚乙烯醇阳离子微球相比，该微球大大简化了原料的种类，降低了原料采购成本，简化了生产工艺，同时有避免了大量分散剂和有机溶剂排放造成的环境污染。

Description

阳离子多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阳离子多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法，属于生物医用高分子材料技术领域。

背景技术

传统的肿瘤治疗方法包括化疗、放疗以及手术治疗。近年来，微创介入疗法因其具有创伤小、选择性高、病人耐受性好和可靶向控制给药等优势而迅速发展成为一种重要的肿瘤治疗手段，在肝癌、肾癌、子宫肌瘤等富血管性实体瘤的治疗中具有显著的效果。介入治疗通过在医学影像设备的辅助下，医生将微导管选择性的导入到肿瘤病灶部位的供血血管，然后再灌注栓塞剂以达到切断肿瘤部位供血的目的，使得肿瘤因为无法得到足够的营养供应而“饿死”。因此对于肿瘤的介入治疗，栓塞剂的选择至关重要。

传统的栓塞剂制备工艺复杂，粒径分布宽，弹性形变较差，继而使得栓塞效果不够理想，存在误栓、飘移以及难以完全阻断目标血管等问题。近年来通过改善制备工艺以及对外观的严格控制筛选，这些问题得到极大的改观。在工艺配方的发展过程中，出现了某些新型的栓塞剂可以将化疗药物与栓塞剂结合使用，极大地提升了介入治疗的效果，同时也降低了化疗药物的全身毒性。

在所有的栓塞剂中，一类药物洗脱微球已实现对很多抗肿瘤化疗药物的包载和释放。这些微球是由生物相容性的单体或者高分子材料通过化学方法合成制得。目前临床使用的大部分抗肿瘤药物如阿霉素，伊立替康，奥沙利铂等是带有电荷的，通过在微球化学结构设计中引入带电荷的官能团，如羧基，氨基，磺酸基等，两者在静电相互作用下实现高效地结合。载药后的微球导入到目标血管中，能够实现在肿瘤原位对药物的缓控释放，降低了全身给药的毒副作用，同时药物在肿瘤部位持续地释放，可以持久地直接对肿瘤细胞发挥作用，结合微球本身的阻断血供的效果，协同抑制了肿瘤细胞的恶性增殖，呈现出较好的治疗效果。

通过对现有专利的搜索，中国专利公开号为CN 101029109A、公开日为2007.09.05的发明专利提出了一种阳离子型交联溶胀功能微球的制备方法。采用过硫酸盐与亚硫酸盐，或过硫酸盐与偶氮二异丁腈(AIBN) 二元复合物为引发剂，添加分散剂和交联剂，在环己烷- 水等混合介质中，引发阳离子单体甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(DMC)与丙烯酰胺(AM)单体进行反相悬浮聚合，制得阳离子型交联溶胀功能微球；所用分散剂为：失水山梨醇单油酸酯与聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯组成的二元复合体系，交联剂为N，N′-亚甲基二丙烯酰胺。该工艺简单方便，但是其制备出颗粒较小，无法满足临床上对不同规格微球的要求。而且该工艺使用了环己烷等刺激性有机溶剂，且丙烯酰胺单体残留具有神经毒性，本身生物相容性有待检验。

在中国专利公开号为CN 101143906B，公开日为2010.05.19发明中，提出了一种制备单分散阳离子型聚合物微球的方法。将阳离子单体二甲基二烯丙基氯化铵，乙烯基单体甲基丙烯酸甲酯，分散剂聚乙烯基吡咯烷酮K30，引发剂偶氮二异丁腈，分散介质去离子水和甲醇加入反应器中，不断搅拌下升温至75℃恒温，继续反应4 小时后结束反应；然后将所得乳液用甲醇洗涤、离心，反复三次，再用去离子水洗涤、离心，反复三次，即可获得单分散阳离子型聚合物微球。该法成核速度快，易制得分散均一的聚合物微球。但是在制备过程中使用了大量的分散剂和甲醇，清洗过程繁琐，操作复杂，不适宜规模化生产且产生的环境污染物较多。

在美国专利公开号为US 8673266 B2，公开日为2014.03.18的发明中，提供了一种制备聚乙烯醇阳离子微球的方法。向聚乙烯醇的硫酸-氯化钠水溶液中加入二乙胺基乙基葡聚糖溶液和胶原蛋白溶液，然后再加入戊二醛溶液形成均一的混合溶液。最后将该混合溶液迅速分散在含有去水山梨糖醇单油酸酯的石蜡油中，经过6小时加热交联固化成微球颗粒，最后通过二氯甲烷的清洗，除去未反应的交联剂以及助剂，形成最终的产品微球。该法工艺较为简便，但是所采用的原辅料较为复杂，成本高，反应产率较低。

目前临床使用的抗肿瘤药物，直接使用在杀死癌细胞的同时，也对正常细胞产生同样的杀伤作用，导致副反应较多、生物利用度低，从而限制了其大量运用。在特定条件下，利用很多抗肿瘤药物带有负电荷，通过静电吸附作用包裹在微球载体中，完美地解决了这个难题。本发明的目的是通过在微球化学结构中引入正电荷官能团，制备一种新型阳离子型聚合物栓塞微球，并且通过静电相互作用快速高效包载抗肿瘤药靶向输送至肿瘤部位，大大降低了药物的给药剂量，降低了使用成本，同时提升了药物的生物利用率。通过微球的阻断血供的作用结合药物的抗肿瘤活性，肿瘤的治疗效果显著提升。

现有临床上市的微球产品中，缺乏可载药官能团或者可载药部分在整个微球化学结构中占比较低，普遍存在载药慢、效率低和药物包载不稳定的问题，在植入人体前就有相当一部分药物“突释”，造成持续释放药物时间较短，无法维持肿瘤靶向部位的较高的血药浓度。更重要的一点，目前绝大部分载药微球已经实现对化学药物的包载，一旦无法维持较高的血药浓度，肿瘤长期在低浓度药物的作用下，极易产生耐药性，这将大大增加肿瘤的治疗难度和治疗成本，反而得不到好的治疗效果。

而现有文献报道较多的阳离子型聚合物载药材料，如聚乙烯亚胺，聚丙烯酰胺，均有严重的细胞毒性。为了降低其细胞毒性，往往会在材料设计中降低聚合度，减少阳离子基团的密度，这样又降低了其载药性能，在很大程度上限制了其应用发展。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有良好的生物相容性和结构稳定性、较高的载药效率以及理想的缓释性能的新型阳离子多羟基聚合物栓塞微球的制备方法。

通过该方法制得的聚合物栓塞微球，内部具有带正电荷的交联网状结构，使其对带有负电荷基团的抗肿瘤药物具有极强的亲和力，药物能够极为稳定地包裹在微球内，在植入人体后，可长期稳定的释放，始终保持药物在所需的剂量下，既避免了此类抗肿瘤药物对正常组织的伤害，又提升了药物的治疗效果。

本发明的技术方案，阳离子多羟基聚合物栓塞微球，其为具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂氨基类化合物、烷基烯酸衍生物和氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐交联聚合而成；其主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构官能团，还具有氨基缩醛或酯类结构，侧链为氨基烷基烯酸衍生物；

其中氨基类化合物为氨基醛或缩醛化合物，碳原子数为1-20；烷基烯酸衍生物为烷基烯酸酯、酰胺的缩醛或醛类化合物，碳原子数为1-20；氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐为氨基（铵盐）烷基烯酸酯或酰胺类化合物，碳原子数为1-40。

所述氨基醛或缩醛具体为氨基乙醛二甲基缩醛、氨基乙醛二乙基缩醛、4-氨基丁醛二甲基缩醛、4-氨基丁醛二乙基缩醛等；烷基烯酸衍生物具体为N-丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-2-丙基丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-乙基丙烯酰胺基二甲基丁缩醛等；氨基烷基烯酸衍生物为丙烯酸二甲氨基乙酯、二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯、3-（甲基丙烯酰胺）丙基三甲基氯化铵或N-异丙基丙烯酰胺。

所述功能大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。

所述多糖类大分子以直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素为原料。

所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，步骤如下：

（1）小分子交联剂的合成：于四口烧瓶中加入氢氧化钠和水搅拌形成溶液，然后缓慢加入规定量的氨基类化合物，搅拌均匀后缓慢滴加等当量的丙烯酰氯或丙烯酰氯衍生物，滴加结束后继续搅拌半小时；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到所需小分子交联剂烷基烯酸衍生物；

（2）功能化多羟基聚合物中间体的合成：在功能大分子加入含有纯化水的烧瓶中，加热搅拌溶解，浓度为80-250g/L。待其形成均一的溶液体系后，降温至15-25℃，再分别按功能大分子质量的0.5%-10%加入步骤（1）合成的交联剂烷基烯酸衍生物和增加主链正电荷密度的氨基类化合物，搅拌1-30min，再滴加10%-80%功能大分子质量的盐酸（质量分数36%），滴加结束后保温10-30℃搅拌3-7小时，反应结束后用0.5-10mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值至6.5-8.0，最后浓缩至粘度达到1500cps以上制得所需功能化多羟基聚合物中间体；

（3）阳离子多羟基聚合物栓塞微球的合成：将氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐加水搅拌，再加入过硫酸盐15-25℃搅拌充分溶解，再将此溶液缓慢加入到步骤（2）制备所得功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后调节粘度至250-400cps，得到聚合物单体均相溶液备用；

另在四口烧瓶中加入乙酸丁酯，调节转速200-400rpm，加入醋酸丁酸纤维素和纯化水，开始通入N₂，加热体系温度至40-80℃，然后滴加聚合物单体均相溶液，滴加完毕，1-20min内加入四甲基乙二胺TMEDA，形成油水混合体系，控制体系反应温度50~80℃，保温2-6小时；

反应结束后，收集固体颗粒，依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮清洗，再经过50-70℃真空干燥得到阳离子多羟基聚合物栓塞微球。

在上述油水混合体系中，聚合物单体总浓度控制在50-100g/L，其中功能化多羟基聚合物中间体占聚合物单体总质量的70%-95%，氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐占聚合物单体总质量的5%-30%，过硫酸盐浓度为1-10g/L，四甲基乙二胺的浓度为1-10g/L，醋酸丁酸纤维素的浓度为1-8g/L。

本发明同现有产品相比，除了保留原有药物洗脱微球的弹性好，可载药的优点外，还有几大创新点需要重点提及：

（1）聚合物主链引入了合成交联剂的部分原料氨基缩醛，降低了原料采购成本，而且通过此方法巧妙地增加了最终微球产品的阳离子密度；

（2）本发明合成的多羟基聚合物微球，相比现有技术合成的微球电荷集中分布在交联侧链上，电荷分布更均匀，从而避免了较高的阳离子密度带来的细胞毒性较强的问题，具有较好的生物相容性；

（3）本发明采用氨基烷基烯酸衍生物为单体交联合成阳离子多羟基聚合物微球，可以高效地包载很多带负电荷的活性抗肿瘤药物，如化学药物甲氨蝶呤、培美曲塞以及生物药类的某些单抗、小分子干扰RNA等，适用面极其广泛。药物和微球联合使用时能够在肿瘤部位产生较高的药物浓度，避免肿瘤多药耐药性的产生，大大提升现有介入治疗的效果。

（4）本发明的合成工艺相对简单方便，避免了传统阳离子聚合物微球乳液聚合工艺需要大量的乳化剂、分散剂并且产生大量有毒有刺激性的有机溶剂污染物的缺点，能够降低对环境的污染和对操作人员身体的伤害。

本发明以来源广泛，结构稳定可靠，对人体无任何毒副和刺激作用的多羟基聚合物为主要原料，首选聚乙烯醇。以含有丙烯酸或其衍生物的缩醛结构作为交联剂，多个交联剂分子与聚乙烯醇链结构中的1, 2-二醇或者1, 3-二醇结构以共价键的形式相连，再与氨基丙烯酸酯类或其铵盐共同发生自由基聚合形成具有交联网状的水凝胶聚合物。此外，聚乙烯醇主链上剩余的1, 2-二醇或者1, 3-二醇结构可以选择性地与氨基类缩醛结构以共价键的形式相连，进一步增加聚合物微球内部的正电荷密度，提升载药效果。该体系通过反相悬浮自由基聚合制备而成的微球型栓塞剂具有较完美的圆球形状，内部带有含正电荷结构的氨基或者铵盐结构，并且创造性地将正电荷均匀分布在主链和侧链上，既提升了正电荷密度，又不至于局部密度过高引起严重的细胞毒性，对生物活性物质具有良好的吸附能力，且载药后的微球非常稳定，具有持久缓控释放的能力。

本发明的有益效果：与现有药物洗脱微球相比，该微球所带电荷在主链和交联侧链均有分布，电荷密度更加均匀，载药速度和效率大大提升，提升了肿瘤靶向部位的药物浓度。此外，它还能包载多种带负电的化疗药物和生物药，药物适用范围广，有效避免化疗药物易产生耐药性的问题；

与现有的阳离子型聚合物微球相比，该微球大大降低了细胞毒性，解决了阳离子微球易导致毒性的问题；

与现有聚乙烯醇阳离子微球相比，该微球大大简化了原料的种类，降低了原料采购成本，简化了生产工艺，同时有避免了大量分散剂和有机溶剂排放造成的环境污染。

具体实施方式

小分子交联剂的合成

实施例1

将40g NaOH溶于300 mL纯化水中，以250 rpm搅拌溶解后，用冰盐浴降温至1 ℃。然后缓慢加入147.3 g氨基乙醛二乙基缩醛。待体系均匀后，缓慢滴加99.5 g丙烯酰氯，滴加完毕后5℃保温反应30 min。然后向上述溶液加入150 mL饱和氯化钠溶液，搅拌完全后加入甲基叔丁基醚萃取。收集上层油状液体，浓缩后得到的粗产品经柱层析纯化得到无色透明油状产品N-丙烯酰胺基二乙氧基乙缩醛（95.7g）。

实施例2

将30g NaOH溶于300 mL纯化水中，以280 rpm搅拌溶解后，用冰盐浴降温至10℃。然后缓慢加入100.2g 4-氨基丁醛二甲基缩醛。待体系均匀后，缓慢滴加67.5g丙烯酰氯，滴加完毕后10℃保温反应30 min。然后向上述溶液加入100 mL饱和氯化钠溶液，搅拌完全后加入甲基叔丁基醚萃取。收集上层油状液体，浓缩后得到的粗产品经柱层析纯化得到无色透明油状产品N-丙烯酰胺基二甲氧基丁缩醛（64.2g）。

功能化多羟基聚合物中间体的合成

实施例3

量取聚乙烯醇180 g，1000 mL纯化水加入2 L反应烧瓶中，以温度90℃、转速200 rpm转速搅拌溶解。待固体完全溶解后，体系冷却至室温后，向其中加入2.93g小分子交联剂N-丙烯酰胺基二乙氧基乙缩醛和13.3 g氨基乙醛二乙基缩醛，搅拌10min 后，再滴加100mL 36%质量分数的盐酸。滴加完后15℃保温反应6小时。反应结束后用浓度为1.5 mol/L的氢氧化钠溶液调节体系至pH值为7.0，并稳定10分钟。然后收集粗产物，经抽滤除杂、浓缩后得到所需功能化多羟基聚合物中间体，粘度控制在1500 cps。

实施例4

量取聚乙烯醇100 g，850 mL纯化水加入1 L反应烧瓶中，以温度96 ℃、转速250 rpm转速搅拌溶解。待固体完全溶解后，体系冷却至室温后，向其中加入1.95g 小分子交联剂 N-丙烯酰胺基二甲氧基丁缩醛和8.87g 4-氨基丁醛二甲基缩醛，搅拌10min 后，再滴加66mL36%质量分数的盐酸。滴加完后30℃保温反应3小时。反应结束后用浓度为2.0 mol/L的氢氧化钠溶液调节体系至pH值为7.8，并稳定15分钟。然后收集粗产物，经抽滤除杂、浓缩后得到所需功能化多羟基聚合物中间体，粘度控制在1600 cps。

实施例5

量取聚乙烯醇180 g，1000 mL纯化水加入1 L反应烧瓶中，以温度90℃、转速250 rpm转速搅拌溶解。待固体完全溶解后，体系冷却至室温后，向其中加入3.2g 小分子交联剂 N-丙烯酰胺基二甲氧基丁缩醛和11.1g 4-氨基丁醛二甲基缩醛，搅拌10min 后，再滴加100mL36%质量分数的盐酸。滴加完后20℃保温反应5小时。反应结束后用浓度为2.0mol/L的氢氧化钠溶液调节体系至pH值为7.2，并稳定30分钟。然后收集粗产物，经抽滤除杂、浓缩后得到所需功能化多羟基聚合物中间体，粘度控制在1700 cps。

阳离子多羟基聚合物栓塞微球的合成

实施例6

（1）于烧杯中依次加入32.89g 二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯，185g 纯化水和14.9g 过硫酸钾并在15℃条件下搅拌溶解。待过硫酸钾完全溶解之后，将此溶液加入至500g实施例3制备的功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后调节粘度至280 cps得到聚合物单体均相液，备用；

（2）于5L四口烧瓶中加入3000mL乙酸丁酯做为溶剂，开动搅拌，调节搅拌转速250rpm。称取50g 醋酸丁酸纤维素均相溶液做为稳定剂，25 g纯化水做为分散相；通入氮气，体系温度升至60℃之后滴加步(1)制备所得聚合物单体均相液，和10mL四甲基乙二胺，由此形成油包水的反相悬浮聚合反应体系，体系在60℃条件下继续搅拌反应4小时;

（3）反应结束后，将反应溶剂过滤并收集微球，然后依次用1000mL乙酸丁酯，1000mL乙酸乙酯和1000mL丙酮洗涤，再经过56℃真空干燥，得到阳离子多羟基聚合物栓塞微球粗品。

实施例7

（1）于烧杯中依次加入44.94g 丙烯酸二甲氨基乙酯，278g 纯化水和19.7g 过硫酸钾并在25℃条件下搅拌溶解。待过硫酸钾完全溶解之后，将此溶液加入至760g实施例3制备的功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后调节粘度至320 cps得到聚合物单体均相液，备用；

（2）于10L四口烧瓶中加入4500mL乙酸丁酯做为溶剂，开动搅拌，调节搅拌转速300rpm。称取76.5g 醋酸丁酸纤维素均相溶液做为稳定剂，38.5g 纯化水做为分散相；通入氮气，体系温度升至70℃之后滴加步(1)制备所得聚合物单体均相液，和30mL四甲基乙二胺，由此形成油包水的反相悬浮聚合反应体系，体系在65℃条件下继续搅拌反应3小时;

（3）反应结束后，将反应溶剂过滤并收集微球，然后依次用2000mL乙酸丁酯，2000mL乙酸乙酯和2000mL丙酮洗涤，再经过56℃真空干燥，得到阳离子多羟基聚合物栓塞微球粗品。

实施例8

（1）于烧杯中依次加入69.3g 丙烯酸二甲氨基乙酯，370g 纯化水和26.6g 过硫酸钾并在20℃条件下搅拌溶解。待过硫酸钾完全溶解之后，将此溶液加入至1000g实施例3制备的功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后调节粘度至300 cps得到聚合物单体均相液，备用；

（2）于10L四口烧瓶中加入4500mL乙酸丁酯做为溶剂，开动搅拌，调节搅拌转速300rpm。称取100.0g 醋酸丁酸纤维素均相溶液做为稳定剂，48.0g 纯化水做为分散相；通入氮气，体系温度升至65℃之后滴加步(1)制备所得聚合物单体均相液，和32.5 mL四甲基乙二胺，由此形成油包水的反相悬浮聚合反应体系，体系在60℃条件下继续搅拌反应4小时;

Claims

1.阳离子多羟基聚合物栓塞微球，其特征是：其为具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂氨基类化合物、烷基烯酸衍生物和氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐交联聚合而成；其主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构官能团，还具有氨基缩醛或酯类结构，侧链为氨基烷基烯酸衍生物；

其中氨基类化合物为氨基醛或缩醛化合物，碳原子数为1-20；烷基烯酸衍生物为烷基烯酸酯、酰胺的缩醛或醛类化合物，碳原子数为1-20；氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐为氨基/铵盐烷基烯酸酯或酰胺类化合物，碳原子数为1-40。

2.如权利要求1所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球，其特征是：所述氨基醛或缩醛具体为氨基乙醛二甲基缩醛、氨基乙醛二乙基缩醛、4-氨基丁醛二甲基缩醛或4-氨基丁醛二乙基缩醛；烷基烯酸衍生物具体为N-丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-2-丙基丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-乙基丙烯酰胺基二甲基丁缩醛；氨基烷基烯酸衍生物或其铵盐具体为丙烯酸二甲氨基乙酯、二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯、3-（甲基丙烯酰胺）丙基三甲基氯化铵或N-异丙基丙烯酰胺。

3.如权利要求1所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球，其特征是：所述功能大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。

4.如权利要求3所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球，其特征是：所述多糖类大分子以直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素为原料。

5.权利要求1-3之一所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是步骤如下：

（2）功能化多羟基聚合物中间体的合成：把功能大分子加入含有纯化水的烧瓶中，加热搅拌溶解，至功能大分子的浓度为80-250g/L，待其形成均一的溶液体系后，降温至15-25℃，再分别按功能大分子质量的0.5%-10%加入步骤（1）合成的交联剂烷基烯酸衍生物和增加主链正电荷密度的氨基类化合物，搅拌1-30min，再按功能大分子质量10%-80%滴加盐酸，其中盐酸的质量浓度为36%，滴加结束后10-30℃保温搅拌3-7小时，反应结束后用0.5-10mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值至6.5-8.0，最后浓缩至粘度达到1500cps以上，即制得所需功能化多羟基聚合物中间体；

另在四口烧瓶中加入乙酸丁酯，调节转速200-400rpm，加入醋酸丁酸纤维素和纯化水，开始通入N₂，加热体系温度至40-80℃，然后滴加聚合物单体均相溶液，滴加完毕，1-20min内加入四甲基乙二胺TMEDA，形成油水混合体系，控制体系反应温度50-80℃，保温2-6小时；

6.如权利要求5所述阳离子多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：在上述油水混合体系中，聚合物单体总浓度为50-100g/L，其中功能化多羟基聚合物中间体占聚合物单体总质量的70%-95%，氨基烷基烯酸衍生物占聚合物单体总质量的5%-30%，过硫酸盐浓度为1-10g/L，四甲基乙二胺的浓度为1-10g/L，醋酸丁酸纤维素的浓度为1-8g/L。