CN107894512A - 便携式样品分析盒 - Google Patents
便携式样品分析盒 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107894512A CN107894512A CN201711011147.0A CN201711011147A CN107894512A CN 107894512 A CN107894512 A CN 107894512A CN 201711011147 A CN201711011147 A CN 201711011147A CN 107894512 A CN107894512 A CN 107894512A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sample
- fluid
- box
- flow
- blood
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 279
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 145
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 145
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 104
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 48
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 19
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 6
- 230000005611 electricity Effects 0.000 claims description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 430
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 87
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 description 46
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 45
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 35
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 32
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 28
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 27
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- 230000008859 change Effects 0.000 description 21
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 17
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 17
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 17
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 9
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 238000003491 array Methods 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 3
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001466460 Alveolata Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068052 Mosaicism Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- -1 clinical chemistry Substances 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000004171 remote diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003765 sex chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000005641 tunneling Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
- G01N35/08—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a stream of discrete samples flowing along a tube system, e.g. flow injection analysis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
- G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
- G01N33/49—Blood
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Ecology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本申请涉及便携式样品分析盒。一种涉及样品分析仪、更具体来讲涉及操作简单且减少向使用者提供错误结果的危险的样品分析仪的***。在一些情况下,样品分析仪可以是包含一次性流体盒的便携式样品分析仪。分析仪的操作者不需要经过培训。
Description
本申请是申请日为2006年12月22日、申请号为200680053092.3、名称为″便携式样品分析盒″的发明专利申请的分案申请。
本申请要求2005年12月22日提交的美国临时专利申请60/753,293的权益。
本申请要求2005年12月29日提交的美国临时专利申请60/755,014的权益。
本申请是2005年5月12日提交的美国专利申请号10/908,460的部分继续申请,其要求2004年5月14日提交的美国临时申请60/571,235的权益。
本申请是2005年5月12日提交的美国专利申请号10/908,461的部分继续申请,其要求2004年5月14日提交的美国临时申请60/571,235的权益。
本申请是2005年12月30日提交的美国专利申请号11/306,508的部分继续申请,所述申请是2004年9月27日提交的美国专利申请号10/950,898的部分继续申请案。
本申请是2004年9月9日提交的美国专利申请号10/938,265的部分继续申请。
2005年12月22日提交的美国临时专利申请60/753,293通过引用结合到本文中。2005年12月29日提交的美国临时专利申请60/755,014通过引用结合到本文中。2005年5月12日提交的美国专利申请号10/908,460通过引用结合到本文中。2005年5月12日提交的美国专利申请号10/908,461通过引用结合到本文中。2005年12月30日提交的美国专利申请号11/306,508通过引用结合到本文中。2004年9月27日提交的美国专利申请号10/950,898通过引用结合到本文中。2004年9月9日提交的美国专利申请号10/938,265通过引用结合到本文中。
技术领域本申请总体涉及样品分析仪,更具体来讲涉及操作简单且减少提供错误结果的危险的样品分析仪。
背景技术
化学和/或生物学分析对于生命科学研究、临床诊断及多种环境和过程监测方面都很重要。在一些情况下,用样品分析仪进行和/或辅助进行样品流体的化学和/或生物学分析。根据用途,样品流体可以是液体或气体。
许多样品分析仪是由专业人员在实验室环境使用的相当大的设备。为了使用许多样品分析仪,在将制备样品用于样品分析仪之前,必须首先处理收集的样品,如将样品稀释至所需水平、加入合适试剂、使样品离心完成所需分离等。为了得到准确结果,通常必须由专业人员进行此类样品处理,这可能增加进行样品分析需要的费用和时间。
许多样品分析仪在分析期还需要操作员干预,如需要输入附加信息或另外处理样品。这还可增加进行所需样品分析需要的费用和时间。而且,许多样品分析仪只提供原始的分析数据输出,通常必须由专业人员再进行计算和/或解释才得出合适的临床或其它判断。
2005年12月22日提交的美国临时专利申请60/753,293通过引用结合到本文中。2005年12月29日提交的美国临时专利申请60/755,014通过引用结合到本文中。2005年5月12日提交的美国专利申请号10/908,460通过引用结合到本文中。2005年5月12日提交的美国专利申请号10/908,461通过引用结合到本文中。2005年12月30日提交的美国专利申请号11/306,508通过引用结合到本文中。2004年9月27日提交的美国专利申请号10/950,898的部分继续申请通过引用结合到本文中。2004年9月9日提交的美国专利申请号10/938,265通过引用结合到本文中。
发明内容
本发明总体涉及样品分析仪,更具体来讲涉及操作简单且减少给使用者提供错误结果的危险的样品分析仪。在一些情况下,样品分析仪可以是包含一次性流体盒的便携式样品分析仪。
本发明可以包括以下实施方案:
方案1.一种样品分析盒,所述样品分析盒包含:
至少一个流动通道;且
其中:
流动通道包含一个或多个壁和通道内的体积;
两个或多个电极位于流动通道的一个或多个壁上;且
所述两个或多个电极可与信号源连接。
方案2.方案1的盒,其中:
跨电极的信号源的电压和电流特征指示所述体积的电阻率;
特定范围内的电阻率指示体积中存在合适流体;
不在特定范围内的电阻率指示流体中存在不正确的试剂、存在气泡和/或不可接受的流体特征;且
不在特定范围内的电阻率导致样品分析仪不提供分析结果或指示错误。
方案3.方案1的盒,其中:
跨电极的信号源的电压和电流特征指示所述体积的电阻;
特定范围内的电阻指示体积中存在正确流体;
不在特定范围内的电阻指示流体中存在不正确的流体试剂、体积中存在气泡和/或体积中不可接受的流体特征;且
不在特定范围内的电阻导致样品分析仪不提供分析结果或指示错误。
方案4.方案1的盒,其中:
跨电极的信号源的电压和电流特征指示所述体积的电容;
特定范围内的电容指示体积中存在合适的流体;
不在特定范围内的电容指示流体中存在不正确的试剂、存在气泡、不正确的流体和/或不可接受的流体特征;且
不在特定范围内的电容导致样品分析仪不提供分析结果、指示不正确的流体或指示错误。
方案5.一种样品分析盒,所述样品分析盒包含:
至少一个流动通道;且
其中传感器位于流动通道内。
方案6.方案5的盒,其中:
传感器是PH传感器;
来自PH传感器的信号指示在流动通道内测量的PH;且
测量的PH指示流动通道内是否存在合适流体。
方案7.方案5的盒,其中:
传感器是导热性传感器;
来自导热性传感器的信号指示在流动通道内测量的导热性;且
测量的导热性指示流动通道内是否存在合适流体。
方案8.方案5的盒,其中:
传感器是比热传感器;
来自比热传感器的信号指示在流动通道内测量的比热;且
测量的比热指示流动通道内是否存在合适流体。
方案9.一种盒,所述盒包含:
至少一个流动通道;和
与盒连接的时间指示器;且
其中事件导致时间指示器工作。
方案10.方案9的盒,其中:
盒最初位于密封包装内;且
所述事件是从包装取出所述盒,该事件启动时间指示器对消耗的时间计时。
方案11.方案10的盒,其中如果消耗的时间大于可接受的时间,则将盒***仪器后,卡和仪器组成的样品分析仪可不进行分析、不提供结果和/或将提供错误指示。
方案12.方案9的盒,其中:
时间指示器有条带覆盖;且
所述事件是从时间指示器去除条带,该事件启动时间指示器对消耗的时间计时。
方案13.方案12的盒,其中如果消耗的时间大于可接受的时间,则将盒***仪器后,卡和仪器组成的样品分析仪可不进行分析、不提供结果和/或将提供错误指示。
方案14.方案9的盒,其中:
时间指示器是维持准确时间和日期的时钟芯片;且
所述事件是将盒***仪器内,该事件导致时钟芯片指示盒的年龄。
方案15.方案14的盒,其中如果盒的年龄不可接受,则将盒***仪器后,样品分析仪可不进行分析、不提供结果和/或将提供错误指示。
方案16.方案9的盒,其中时间指示器具有指示时间量的变色带。
方案17.一种盒,所述盒包含:
流动通道;和
弹簧推动式刺血针;且
其中:
刺血针偏向延伸位;
释放装置将刺血针锁在回缩位直至释放;且
血样经过刺血针被运送入盒内。
方案18.方案17的盒,其中刺血针具有刻度,用于调节释放时刺血针的深度。
方案19.一种盒,所述盒包含:
至少一个流动通道;且
其中所述通道包含气泡捕获器。
方案20.方案19的盒,其中所述气泡捕获器包含多孔膜,作为通道壁的一部分,当气泡经过时排出通道内的气泡。
方案21.方案20的盒,其中所述膜是疏水的。
方案22.方案19的盒,其中所述气泡捕获器包含流动通道壁的变形。
附图说明
图1是示例性样品分析仪和盒(cartridge)的透视图;
图2是图1示例性样品分析仪和盒的示意图;
图3是显示图2样品分析仪和盒的流量控制的更详细示意图;
图4是示例性盒某些特征的示意图;
图5是可包含在盒内的多个示例性贮存池的示意图;
图6是显示分析血样的示例性方法的示意流程图;
图7是显示获得多种红细胞参数的示例性方法的流程图;
图8是显示分析血样的另一种示例性方法的示意流程图;
图9a、9b、9c、9d、9e和9f分别显示针-隔界面(needle-septum interface)、轴-膜(shaft-membrane)界面和膜-膜界面。
图9g显示推动流(pusher fluid)、溶解溶液(lysing solution)、球化溶液(sphering solution)和鞘流(sheath fluid)空腔直径的表;
图10是显示建立和操作样品分析仪的示例性方法的示意流程图;
图11a是显示操作样品分析仪的示例性方法的流程图;
图11b是显示操作样品分析仪的另一种示例性方法的流程图;
图12是显示操作样品分析仪的另一种示例性方法的流程图;
图13是示例性光学测量示意图,可用于帮助鉴定流体回路流动通道中何时存在不正确或不需要的流体;
图14是另一种示例性光学测量的示意图,可用于帮助鉴定流体回路流动通道中何时存在不正确或不需要的流体;
图15是电测量示意图,可用于帮助鉴定流体回路流动通道中何时存在不正确或不需要的流体;
图16是另一种测量示意图,可用于帮助鉴定流体回路流动通道中何时存在不正确或不需要的流体;
图17是示例性实例的示意图,可用于鉴定流动通道内样品流体何时出现一个或多个气泡或其它不需要的颗粒;
图18是另一种示例性实例示意图,可用于鉴定流动通道内样品流体何时出现一个或多个气泡或其它不需要的颗粒;
图19是示例性实例示意图,可用于鉴定流动通道内样品流体何时出现一个或多个气泡或其它不需要的特征;
图20显示压力源可将示例性压力脉冲900提供给图19流动通道中的样品流体;
图21是示例性实例示意图,可有助于确定或估计流体回路流动通道中样品流体末端或远端的位置;
图22-23是示例性实例示意图,可用于确定两种或多种流体何时在流体回路下游汇集;
图24是示例性仪器和盒的示意图,其中盒和仪器是匹配的(keyed),只允许盒以正确的方向***仪器内;
图25是示例性盒示意图;
图26是包含弹簧推动式刺血针(spring activated lancet)的示例性盒示意图;
图27是具有清除流动通道中气泡的膜的示例性盒示意图;和
图28是流动通道气泡捕获器的示例性实例示意图。
具体实施方式
本发明涉及样品分析仪,更具体来讲涉及操作简单且减少提供错误结果的危险的样品分析仪,在一些情况下,根据需要,样品分析仪可以是例如血液分析仪如流式细胞仪、血液学分析仪、临床化学分析仪(如葡萄糖分析仪、离子分析仪、电解质分析仪、溶解气体分析仪等)、尿液分析仪或任何其它合适的分析仪。
如果本发明符合某些要求,则其自身或用其进行的测试可免受法规监管。可实施本发明以提供和/或进行可以是实验室检验和规程的测试,所述测试简单且准确,以致提供错误结果的可能性可忽略不计,或者在不正确进行测试时不会产生可推知的伤害患者的风险。一种豁免类型可来自1988年的临床实验室改进修正案(CLIA)。
图1是流式细胞仪透视图。描述流式细胞分析仪只用于举例说明的目的,预期必要时可适用于其它类型样品分析仪。示例性样品分析仪通常如10显示,包括外壳12和活动式或一次性盒14。示例性外壳12包括基板16、盖18和将基板16与盖18连接的铰链20,但这不一定需要。在示例性实例中,基板16包括第一光源22a、第二光源22b和第三光源22c、以及关联的光学器件和操作样品分析仪需要的电子设备。每个光源可以是单光源或多光源,取决于用途。在一些情况下,外壳的整体尺寸小于1立方英尺、小于1/2立方英尺、小于1/4立方英尺或必要时更小。同样,外壳的整体重量可小于10磅、小于5磅、小于1磅或必要时更小。
示例性盖12包括压力源(如具有控制微阀的压力室)、第一光检测器24a、第二光检测器22b和第三光检测器22c,各自具有关联光学器件和电子设备。每个光检测器也可以是单光检测器或多光检测器,取决于用途。如果需要,可根据用途提供偏振器和/或滤片。
示例性活动式盒14适合通过样品收集口接收样品流体,在示例性实例中收集口包括刺血针32。在一些情况下,刺血针32是可缩回的和/或装有弹簧的。当活动式盒14不使用时,帽38可用于保护样品收集口和/或刺血针32。
在示例性实例中,活动式盒14对全血样品进行血液分析。刺血针32可用于刺穿使用者手指得到血液样品,将其通过毛细管作用吸入活动式盒14中的有抗凝剂涂层的毛细管内。活动式盒14可由流体回路构成,其中一些流体回路用具有蚀刻通道的层状结构形成。然而,如果需要,预期可通过任何合适方式包括注塑或任何其它合适的制备过程或方法构成活动式盒14。
使用时,在已将血样吸入活动式盒14后,可将活动式盒14***外壳内。在一些情况下,可在盖18处于开放位置时将活动式盒14***外壳内。然而,在其它情况下,可通过任何合适的方式将活动式盒14***外壳内。例如,外壳可具有槽缝,可将活动式盒14***外壳的槽缝内。
回顾图1的示例性实例,活动式盒14可包括接收基板16中定位插销28a和28b的孔眼26a和26b,可帮助对准和联接仪器的不同部分。活动式盒14还可包括第一透明流动窗30a、第二透明流动窗30b和第三透明窗30c,分别对准第一、第二和第三光源22a、22b和22c以及第一、第二和第三光检测器24a、24b和24c。
当盖移动成关闭位置且***加压时,盖18可分别通过压力供给口36a、36b、36c和36d将控制压力提供至示例性活动式盒14中的压力接收口34a、34b、34c和34d。根据用途,预期可使用更多或更少压力供给和压力接收口。或者或另外,预期可将一个或多个微泵如静电致动微量泵(meso pump)提供在活动式盒14上或其中,为活动式盒14提供操作流体回路的必需压力。一些示例性静电致动微量泵描述于例如美国专利号5,836,750、6,106,245、6179,586、6,729,856和6,767,190,这些专利全部转让给本发明受让人,全部通过引用结合到本文中。
一旦加压,示例性仪器即可对收集的血样进行血液分析。在一些情况下,血液分析可包括全血细胞计数(CBC)分析,但可根据用途进行其它类型分析。
为了对红细胞计数和分类,可将部分全血样品分出并提供至活动式盒14的红细胞测量通道。然后如果需要,可稀释血样,红细胞实时(on the fly)形成球形,所得样品可呈流体动力学集中,形成核心,最终提供至第一细胞计量通道。第一细胞计量通道可沿活动式盒14的第一透明流动窗30a定位,以便流体细胞可被第一光源22a和第一光检测器24a光学询探。在一些情况下,可将第一流量传感器提供于活动式盒14上,测量通过第一细胞计量通道的流速。
在一些情况下,测量参数可包括例如样品流速(FR)、测量时间(T)持续时间、样品稀释系数(DF)、红细胞计数(NRB)、血小板计数(NPlt)、各细胞直径(drbc)和各细胞血红蛋白浓度(CHC)。从这些参数,可计算许多红细胞分析参数,包括如红细胞计数(RBC=NRB/(DF×FR×T))、血小板计数(Plt=Nplt/(DF×FR×T))、平均细胞血红蛋白浓度(MCHC=<CHC>)、平均细胞体积(MCV=(π/6)×<drbc3>)、平均细胞血红蛋白含量(MCH=(π/6)×<drbc3×CHC>)、相对分布宽度(RDW=[(π/6)×drbc3]/MCV的标准差)、红细胞压积参数(Hct=RBC×MCV)和/或血红蛋白浓度(Hb=MCHC×Hct)。
在一些实例中,还将一些血样导向吸收测量通道。吸收测量通道可沿活动式盒14的第三透明窗30c定位,以便血样可被第三光源22c和第三光检测器24c光学询探。可将流量传感器提供在活动式盒14上,测量进入或通过吸收测量通道的流速。吸收测量通道可测量由第三光源22c提供的入射光的吸收。可将测量的吸收水平提供为血样中总体或平均细胞血红蛋白浓度读数。
为了对白细胞计数和分类,可将部分全血样品分出并提供至活动式盒14的白细胞测量通道。然后如果需要,可稀释血样,红细胞可实时溶解,所得样品可呈流体动力学集中,形成核心,最终提供至第二细胞计量通道。第二细胞计量通道可沿活动式盒14的第二透明流动窗30b定位,以便流体细胞可被第二光源22b和第二光检测器24b光学询探。可将流量传感器提供在活动式盒14上以测量通过第二细胞计量通道的流速。在一些情况下,测量的白细胞参数可包括例如三(3)或(5)部份白细胞区分、总白细胞计数和/或正轴(on-axis)白细胞体积。根据用途还可测量或计算其它参数。
图1显示一种示例性样品分析仪和盒组装体。然而,预期可使用其它样品分析仪配置。例如,样品分析仪10和活动式盒可类似于授予Schwichtenberg等的美国专利申请2004/0211077的描述,其通过引用结合到本文中。
在一些情况下,样品分析仪10适合在患者护理点如医师诊所、家居或现场其它地方使用。样品分析仪10只需要很少或不需要专业培训即可在实验室环境外可靠地使用,有了这种样品分析仪10可帮助样品分析过程流线化,减少费用和医务人员负担,增加分析许多患者样品的方便性,包括需要相对频繁监测/分析血液的患者。
操作时,样品分析仪10可接收收集的样品,如收集的全血,一旦启动分析仪,样品分析仪10可自动处理样品,为使用者提供作出临床判断的信息。在一些实例中,样品分析仪10可显示或打印出定量结果(如在预定范围之内和/或之外),以便使用者不需要再计算或解释。
图2是图1示例性样品分析仪和盒的示意图。如上文详述,在示例性实例中,基板16可包括多个光源22、关联的光学器件和操作分析仪必需的控制和处理用电子设备40。基板16还可包括电池42、变压器或其它电源。所示盖12具有压力源/流量控制块44和具有关联光学器件的多个光检测器24。
活动式盒14可通过样品收集口或刺血针32接收样品流体。当压力源/流量控制块44加压时,活动式盒14可对接收血样进行血液分析。在一些实例中,如上文描述,活动式盒14可包括多种试剂49,和使试剂与血样混合制备分析血样的流体回路。而且,在一些情况下,活动式盒14可包括帮助控制和/或检验流体回路是否正确运行的多个流量传感器。
在一些情况下,制备(如溶解、球化、染色、稀释和/或其它处理)血样,然后在一个或多个随带的(on-board)细胞计量通道如细胞计量通道50中流体动力学集中,形成核心。在示例性实例中,细胞计量通道50经过活动式盒14的透明流动窗如第一透明流动窗30a。基板16中一系列光源22和关联光学器件可经由流动窗30a使光通过核心流体。一系列光检测器24和关联光学器件也可经由流动窗30a接收核心的散射和非散射光。控制器或处理器40可接收来自检测器24阵列的输出信号,可对核心流体中存在的所选细胞进行区分和/或计数。
预期活动式盒14可包括流体控制块48,帮助控制活动式盒14中至少一些流体的速度。在示例性实例中,流体控制块48包括可测知各种流体的速度并将速度报告至控制器或处理器40的流量传感器。然后控制器或处理器40可调节一种或多种控制信号,将其提供给压力源/流量控制块44,达到所需压力,从而获得正确操作分析仪的所需流体速度。
因为血液及其它生物学废液可传播疾病,所以活动式盒14可包括废液池52,位于示例性细胞计量通道50下游。废液池52可接收和贮存活动式盒14中的流体。当测试完成时,可取出分析仪的活动式盒14,例如丢弃在与生物学废液相容的容器内。
图3是更详细的示意图,显示图2样品分析仪和盒的流量控制。在示例性实例中,盖18的压力源/流量控制器44提供5种控制压力,包括样品推动(P)压力36a、溶解(L)压力36b、球化(SP)压力36c、鞘流(SH)压力36d和稀释(D)压力36e。这些只用于举例说明,根据用途,预期压力源/流量控制器44可提供更多、更少或不同的压力(如对染色池的染色压力)。而且,预期盖18可根本不包括压力源/流量控制器44。取而代之的是,根据需要,活动式盒14可包括随带的压力源如压缩空气池、一个或多个微泵如上述静电致动微量泵或者任何其它合适的压力源。光源和检测器阵列不在图3显示。
在示例性实例中,压力源36a经过推动流65将压力提供至血样池62,压力源36b提供压力至溶解池64,压力源36c提供压力至球化池66,压力源36d提供压力至鞘流池68,压力源36e提供压力至稀释池70。
在一个示例性实例中,每个压力源可包括接收输入压力的第一压力室,和提供控制压力至活动式盒的第二压力室。第一阀门可位于第一压力室与第二压力室之间,用于将第一压力室的压力可控地释放至第二压力室内。与第二压力室流体相通的第二阀门可将第二压力室的压力可控地释放至大气中。这可允许压力源/流量控制器44将控制压力提供至活动式盒14上每个压力接收口。各阀门可以是可个别操作和控制的静电致动微阀阵列,如描述于如美国专利号6,240,944,其通过引用结合到本文中。或者,各阀门可以是静电致动微阀阵列,所述微阀由控制的工作周期脉冲性调节,实现控制“有效”的流速或漏速(leakrate)。如果需要,也可使用其它阀门。
示例性活动式盒14包括5个压力接收口34a、34b、34c、34d和34e,各自接收来自压力源/流量控制器44的相应的控制压力。在示例性实例中,压力接收口34a、34b、34c、34d和34e分别将控制压力传递至贮血池62、溶解池64、球化池66、鞘流池68和稀释池70。在活动式盒14装配好供使用之前,可填充溶解池64、球化池66、鞘流池68和稀释池70,而通过样品收集口或刺血针32现场填充贮血池62。
如图所示,流量传感器可提供在每种或所选流体线路内。各流量传感器80a-80e可测量相应流体的速度。流量传感器80a-80e可以是热气流速型(thermal anemometer type)流量传感器和微桥型流量传感器。微桥流量传感器描述于如美国专利号4,478,076、美国专利号4,478,077、美国专利号4,501,144、美国专利号4,651,564、美国专利号4,683,159和美国专利号5,050429,通过引用全部结合到本文中。
或者或另外,传感器80a-80e可用于检测流体的一种或多种特征,如导热率、比热、流体密度、电阻率和/或其它流体特征,如帮助鉴定或验证正在穿过流动通道的流体是预期流体或预期流体类型。这可帮助验证具体分析或操作时用于流动通道的确实是预期流体。可用控制器按程序检测预期流体是否确实用于流动通道,在一些情况下,发出警告和/或切断样品分析仪。
可将各流量传感器80a-80e的输出信号提供至控制器或处理器40。如图所示,控制器或处理器40可将控制信号提供至压力源/控制器44。例如,为了控制向血样施加的压力,当血样速度下降至低于第一预定值时,控制器或处理器40可打开压力源/控制器44中第一压力室与第二压力室之间的第一阀门,将第一压力室的压力可控地释放至第二压力室。同样,当血样速度增加至高于第二预定值时,控制器或处理器40可打开第二阀门,放出第二压力室的压力。控制器或处理器40可通过类似方式控制溶解剂、球化剂、鞘流和稀释剂的速度。
在一些情况下,控制器或处理器40可检测穿过流动通道流速的一种或多种改变。流速改变可归因于例如,流动通道中一个或多个气泡、如血样凝固引起的流动通道闭塞或部分闭塞、流动通道中不需要或外来的物体和/或流动通道的其它不良特征。在一些情况下,可使用上升时间、下降时间或流速的一些其它特征。可使控制器或处理器40按程序检测流速的此类特征,在一些情况下,发出警告和/或切断样品分析仪。
热气流速型流量传感器通常包括加热元件(当供能时可在流体中产生一个或多个热脉冲),还包括一个或多个热传感器(位于加热元件上游和/或下游以检测一个或多个热脉冲)。流体穿过流动通道的速度可能与热脉冲从加热元件到达一个间隔热传感器需要的时间相关。
在一些情况下,热气流速型流量传感器可用于检测流体导热性和/或比热。流体导热性和/或比热的改变可对应于流体特征的改变,如流体状态的改变(血样凝固)、流体气泡、流体中不需要或外来物体等。或者或另外,热气流速型流量传感器可用于检测一种或多种流体特征如导热性、比热等,以便例如帮助鉴定或验证穿过流动通道的流体是预期流体或预期流体类型。这可帮助验证具体分析或操作时用于流动通道的确实是预期流体。在一些实例中,预期控制器或处理器40可通过监测经过热气流速型流量传感器的流体的导热性和/或比热检测流体特征。可使控制器或处理器40按程序检测例如流体的不良特征(如气泡),和/或预期流体是否确实用于流动通道,在一些情况下,发出警告和/或切断样品分析仪。
在一些情况下,可提供阻抗传感器与流动通道流体相通。可使控制器或处理器40与阻抗传感器联接。流体阻抗的改变可提示流体特征的改变,如流体状态改变(血样凝固)、流体气泡、流体中不需要或外来的物体、正确的流体类型等。因此,在一些实例中,预期控制器或处理器40可通过监测经过阻抗传感器的流体阻抗检测流体特征。
还可提供大体在110显示的下游阀。控制器或处理器40可根据需要开放/关闭下游阀110。例如,下游阀110可保持关闭直至***完全加压。这可帮助防止血液、溶解剂、球化剂、鞘流和稀释剂在***完全加压之前流入流体回路86中。而且,可控制下游阀110帮助进行某些测试,如零流量测试等。在另一个实例中,例如当盖关闭时,可通过机械作用开放下游阀110。
图4是示例性活动式盒某些特征的示意图。示例性活动式盒总体如100显示,可类似于图1-3显示和描述的活动式盒14。应理解活动式盒100只用于举例说明,本实例可适用于许多微流体盒,不管其形式、功能或配置如何。例如,本实例可适用于适合流式细胞术、血液学、临床化学、血液化学分析、尿液分析、血气分析、病毒分析、细菌分析、电解质测量等的活动式盒。还预期可用任何合适材料或材料***(例如玻璃、硅、一种或多种聚合物或任何其它合适材料或材料***)或者材料或材料***组合制备本***的活动式盒如活动式盒100。
示例性活动式盒100包括第一测量通道102和第二测量通道104,但根据需要可使用更多或更少测量通道。在示例性实例中,第一测量通道102是红细胞测量通道,第二测量通道104是白细胞测量通道。活动式盒100通过血液接收口106接收全血样品,通过毛细管作用,将已知量血液吸入有抗凝剂涂层的血样贮存毛细管108内。将样品推动(P)压力,如图3的样品推动(P)压力36a,提供至样品推动流体池,如图3的样品推动流体池65。当施加压力时,迫使样品推动流从样品推动流体池进入血样推动通道110内
在一些示例性实例中,可将阀门112和流量传感器114提供在血样推动通道110线路内。在需要推动血样穿过流体回路时可控制阀门112开放。流量传感器114可测量血样推动流的流速,从而测量穿过有抗凝剂涂层的毛细管108的血样流速。流量传感器114提供的流速可用于帮助控制提供至活动式盒100的样品推动(P)压力。
在示例性实例中,将全血样品分配,通过分支116提供至红细胞测量通道102和白细胞测量通道104。在示例性实例中,在分支线路内提供阀门118,以控制流入红细胞测量通道102的血样,提供阀门120以控制流入白细胞测量通道104的血样。
具体到红细胞测量通道102,将红细胞球化剂压力(SP),如图3的球化压力(SP)36c,提供至球化池,如图3的球化池66。当施加压力时,迫使球化池66的球化剂进入球化剂通道124内。
在一些示例性实例中,还可将阀门126和流量传感器128提供在球化剂通道124线路内。当需要将球化剂推入流体回路时,可控制阀门126开放。流量传感器128可测量球化剂的流速,测量穿过球化剂通道124的球化剂流速。流量传感器128提供的流速可用于帮助控制由压力源/控制器44提供至活动式盒100的球化压力(SP)。
在正常功能性操作示例性活动式盒100时,将球化剂以球化剂流速推入相交区130内,将血样以血样流速推入相交区130内。可通过图3的压力源/控制器44控制血样流速和球化剂流速。
可配置相交区130以便两种流体流动通过相交区130时球化剂围绕血样环绕流动。在一些情况下,球化剂流速可高于血样流速,这可帮助改善下游的实时球化(sphering-on-the-fly)通道132的流动特征,在一些情况下,帮助形成血液细带(thin ribbon),由球化剂完全和均匀地包绕在内。此类带流可帮助球化剂均匀地球化红细胞(当红细胞穿过实时球化通道132时)。而且,可结合球化剂和血样流速设定实时球化通道132的长度,以便使血样暴露于球化剂一段合适的时间。
可将鞘流(SH)压力,如图3的鞘流(SH)压力36d,提供至鞘流池如图3的鞘流池68。当施加压力时,迫使鞘流从鞘流池68进入鞘流通道134内。在一些示例性实例中,可将阀门136和流量传感器138提供在鞘流通道134线路内。当需要将鞘流推入流体回路中时,可控制阀门136开放。流量传感器138可测量鞘流的流速,可测量穿过鞘流通道134的鞘流流速。流量传感器138提供的流速可用于帮助控制向活动式盒100提供的鞘流压力(SH)。
在示例性实例中,将鞘流以鞘流流速提供至相交区140,将球化血样(spheredblood sample)以球化血样流速提供至相交区140。可用压力源/控制器,如图3的压力源/控制器44,控制球化血样流速和鞘流流速。
可配置相交区140,以便当两种流体流动通过相交区140时,鞘流围绕球化血样环绕流动。在一些情况下,鞘流流速明显高于球化血样流速,这可帮助改善下游流式细胞计量通道142中的核心形成。例如,在一些流式细胞术应用中,可配置相交区140,使球化血细胞呈流体动力学集中和排列在单行核心内,以便当每个红细胞经过活动式盒100的光学窗区144时,都可用分析仪逐个光学询探。在一些情况下,穿过细胞计量通道142的流体流向随带的废液池。
具体到白细胞测量通道104,将白细胞溶解剂压力(L),如图3的溶解压力(L)36b,提供至溶解剂池,如图3的溶解池64。当施加压力时,迫使溶解池64的溶解剂进入溶解剂通道154内
在一些示例性实例中,可将阀门156和流量传感器158提供在溶解剂通道154线路内。当需要将溶解剂推入流体回路时,可控制阀门156开放。流量传感器158可测量溶解剂的流速,测量穿过溶解剂通道154的溶解剂流速。流量传感器158提供的流速可用于帮助控制由压力源/控制器44提供至活动式盒100的溶解压力(L)。
在正常功能性操作示例性活动式盒100时,将溶解剂以溶解剂流速提供至相交区160,将血样以血样流速提供至相交区160。可用压力源/控制器,如图3的压力源/控制器44,控制血样流速和溶解剂流速。
可配置相交区160,以便当两种流体流动通过相交区160时,溶解剂围绕血样环绕流动。在一些情况下,溶解剂流速可高于血样流速,这可帮助改善实时溶解(lysing-on-the-fly)通道162的流动特征,在一些情况下,帮助形成血液细带,由溶解剂完全和均匀地包绕在内。此类细带流可帮助溶解剂均匀地溶解红细胞(当红细胞穿过实时溶解通道162时)。而且,可结合溶解剂和血样流速设定实时溶解通道162的长度,以便使血样暴露于溶解剂一段合适的时间。
可将鞘流(SH)压力,如图3的鞘流(SH)压力36d,提供至鞘流池,如图3的鞘流池68。当施加压力时,迫使鞘流从鞘流池68进入鞘流通道164内。在一些示例性实例中,可将阀门166和流量传感器168提供在鞘流通道164线路内。当需要将鞘流推入流体回路时,可控制阀门166开放。流量传感器168可测量鞘流的流速,可测量穿过鞘流通道164的鞘流流速。流量传感器168提供的流速可用于帮助控制提供至活动式盒100的鞘流压力(SH)。在一些情况下,穿过鞘流通道164的鞘流流速与穿过鞘流通道134的流速相同。然而,在其它情况下,穿过鞘流通道164的鞘流流速与穿过鞘流通道134的流速不同。
在示例性实例中,将鞘流以鞘流流速提供至相交区170,将溶解血样以溶解血样流速提供至相交区170。可用压力源/控制器,如图3的压力源/控制器44,控制溶解血样流速和鞘流流速。
可配置相交区170,以便当两种流体流动穿过相交区170时,鞘流围绕溶解血样环绕流动。在一些情况下,鞘流流速明显高于溶解血样流速,这可帮助改善下游流式细胞计量通道172中核心形成。例如,在一些流式细胞术应用中,可配置相交区170使溶解血样中的白细胞呈流体动力学集中和排列在单行核心内,以便当每个白细胞经过活动式盒100中的光学窗区174时,分析仪可逐个进行光学询探。在一些情况下,穿过细胞计量通道172的流体流向随带的废液池。
在一些情况下,还可提供吸收测量通道。在示例性实例中,将部分溶解血样提供至吸收通道180内。可提供阀门182以便选择性允许部分溶解血样穿过吸收通道或区184。分析仪可包括照亮吸收通道或区184的光源,以及检测未被吸收通道或区184中的溶解血样吸收的光的检测器。然后分析仪可测定吸收水平,从中得到以总体吸收(bulk absorption)为基础的血红蛋白测量值,在一些情况下如果需要,如图8显示,吸收通道184可位于细胞计量通道172下游。在其它情况下,可将全血样品直接(如从分支116)提供至吸收通道内。在这种情况下,吸收通道可包括在进行吸收测量前溶解红细胞的机械装置。虽然示例性活动式盒100适合对全血样品进行全血细胞计数(CBC)分析,但预期可根据需要使用其它活动式盒配置和分析类型。
图5是可包含在活动式盒内的多个示例性贮存池示意图。在示例性实例中,活动式盒如图4的活动式盒100可包括例如溶解剂池64、推动流池65、球化剂池66、鞘流池68、稀释流池70、染色池190和废液池52。这些只用于举例说明,预期可将更多、更少或不同贮存池提供在活动式盒上或其中。
各贮存池可具有不同规格,容纳支持活动式盒所需操作的合适量流体和/或试剂。稀释池70可容纳用于稀释新来样品如全血样品的稀释流体。在图4的示例性实例中,球化剂和/或溶解剂可发挥稀释剂功能,因此可能不必须或甚至不需要单独的稀释池70。同样,在一些实例中,可需要用染色池如染色池190将染料加入白细胞通道内以支持白细胞分类。根据用途,预期贮存池内的试剂和/或流体最初可采用液体或冻干形式。
图6是显示用活动式盒分析血样的示例性方法示意流程图。在示例性方法中,首先在步骤200采集血样。接着,将血样提供至活动式盒的抗凝剂涂层毛细管内。然后分配血样,提供至红细胞和血小板(RBC/P)测量通道204和白细胞(WBC)测量通道206中。
在RBC/P测量通道204中,首先如212显示使红细胞球化,然后呈流体动力学集中,并沿活动式盒的RBC/P细胞计量通道214以单行提供。当细胞穿过RBC/P细胞计量通道214的分析区时,光源216,如垂直腔面发射激光器(VCSEL),将光线照在个体细胞上。在一些情况下,提供VCSEL设备阵列,只有对准穿过RBC/P细胞计量通道214分析区的个体细胞的VCSEL被激活。VCSEL提供的一些入射光被散射,检测器218检测散射光。在一些情况下,检测器218可检测前角散射光(FALS)、小角散射光(SALS)和大角散射光(LALS)。
在一些情况下,激光(或其它)源聚焦于RBC/P细胞计量通道214,作为延伸的线源或作为两个单独的点源。RBC/P细胞计量通道214中的RBC和血小板通过聚焦光。高质量的收集光学器件可用于形成细胞的清晰图像,将光照集中在含有一个、两个或多个平行裂缝的不透明屏(screen)上,所述裂缝的纵轴与RBC/P细胞计量通道214内流动方向呈直角正交。裂缝间距离可以是例如RBC/P细胞计量通道214内预期的平均细胞间隔。可将含裂缝的不透明屏置于一个或多个检测器218前方。当细胞图像通过裂缝时,入射在裂缝上的光线模糊不清,减弱到达检测器218的信号,产生宽度与细胞直径成比例的脉冲波形。当提供两个间隔裂缝时,两种波形可允许计算细胞流动速度,从而计算细胞大小。可用该技术获得高信噪比,从而容易计数事件和鉴定多种细胞事件。脉冲宽度和振幅还可区分一些细胞类型。
在一些情况下,使细胞和光源图像都成像在检测器218前的双缝孔上。双缝孔提供轮廓分明的几何孔和高信噪比以计数细胞。如上讨论,来自裂缝的信号可允许准确测量细胞流速,继而可允许计算细胞直径。
在一些情况下,如220显示,可在该分析时测量多种参数,包括如样品流速(FR)、测量时间(T)持续时间和样品稀释系数(DF)。通过监测检测器输出和/或相应的散射信号,可测量红细胞数(NRB)、血小板数(Nplt)、各细胞直径(drbc)和各细胞血红蛋白浓度。
从这些参数中,如282显示,可计算多种红细胞分析参数,包括如红细胞计数(RBC=NRB/(DF×FR×T))、血小板计数(Plt=NPlt/(DF×FR×T))、平均细胞血红蛋白浓度(MCHC=<CHC>)、平均细胞体积(MCV=(π/6)×<drbc3>)、平均细胞血红蛋白含量(MCH=(π/6)×<drbc3×CHC>)、相对分布宽度(RDW=[(π/6)×drbc3]/MCV的标准差)、红细胞压积参数(Hct=RBC×MCV)和/或血红蛋白浓度(Hb=MCHC×Hct)。
在示例性WBC测量通道206中,首先如232显示将红细胞溶解,然后呈流体动力学集中,并沿活动式盒内WBC细胞计量通道234以单行提供。光源236,如垂直腔面发射激光器(VCSEL),将光照在穿过WBC细胞计量通道234分析区的个体细胞上。在一些情况下,提供VCSEL设备阵列,只有对准穿过WBC细胞计量通道234分析区的个体细胞的VCSEL才被激活。由VCSEL提供的一些入射光被散射,检测器238检测散射光。在一些情况下,检测器238检测前角散射光(FALS)、小角散射光(SALS)和大角散射光(LALS)。在一些情况下,如240显示,可在分析时测量多种参数,包括例如正轴细胞体积、总WBC计数和WBC五(5)部份分类。
图7是显示获得多种红细胞参数的示例性方法流程图。在示例性方法中,在步骤260获取血样。接着,将血样稀释至所需稀释系数(DF),如264显示球化。然后使稀释和球化的血细胞呈流体动力学集中,沿活动式盒的RBC/P细胞计量通道以单行提供。光源216如垂直腔面发射激光器(VCSEL)将光照在穿过RBC/P细胞计量通道分析区的个体细胞上。由VCSEL提供的一些入射光被散射,可用检测器检测散射光。在一些情况下,检测器检测每个细胞的前角散射光(FALS)和小角散射光(SALS)。然后处理器等可将各细胞的两种独立散射参数即SALS和FALS对细胞直径参数和细胞血红蛋白浓度参数作图,如下:
{SSALSi,SFALSi}->(drbci,CHCi)
如270显示,如果散射SSALSi+SFALSi强度不大于预定检测阈值,则控制到达步骤268。然而,如果散射SSALSi+SFALSi强度大于预定检测阈值,则控制到达步骤272。步骤272确定SSALSi+SFALSi总数是否大于预定的血小板阈值。如果SSALSi+SFALSi总数不大于预定的血小板阈值,则颗粒“i”是血小板,控制到达步骤274。步骤274使血小板计数(NPlt)增加1,控制返回步骤268。
如果SSALSi+SFALSi总数大于预定的血小板阈值,则细胞是红细胞,控制到达步骤276。步骤276使红细胞计数(NRBC)增加1,控制到达步骤278。步骤278确定是否已经达到预定测量时间。如果没有,则控制返回步骤268。
一旦在步骤278达到测量时间,则控制到达步骤280。步骤280显示多种测量参数,包括如样品流速(FR)、测量时间(T)持续时间、样品稀释系数(DF)、红细胞计数(NRBC)、血小板计数(NPlt)、各细胞直径(drbci)和各细胞血红蛋白浓度(CHCi)。从这些参数中,如步骤282显示,可计算多种血细胞分析参数,包括如红细胞计数(RBC=NRBC/(DF×FR×T))、血小板计数(Plt=NPlt/(DF×FR×T))、平均细胞血红蛋白浓度(MCHC=<CHCi>、平均细胞体积(MCV=(π/6)×<drbci 3>)、平均细胞血红蛋白含量(MCH=(π/6)×<drbci 3×CHCi>)、相对分布宽度(RDW=[(π/6)×drbci 3]/MCV的标准差)、红细胞压积参数(Hct=RBC×MCV)和/或血红蛋白浓度(Hb=MCHC×Hct),其中符号<Xi>指全部细胞Xi的平均细胞参数。
图8是显示分析血样的另一种示例性方法示意流程图。在这种示例性方法中,获取血样,提供至血样池中,如步骤300显示。接着,将血样提供至活动式盒的抗凝剂涂层毛细管内,稀释。然后将血样分配,提供至红细胞和血小板(RBC/P)测量通道304和白细胞(WBC)测量通道340内。
在RBC/P测量通道304中,将红细胞首先如306所示球化,然后使其呈流体动力学集中,沿活动式盒的RBC/P细胞计量通道308以单行提供。第一光源310如垂直腔面发射激光器(VCSEL)和关联光学器件将聚焦光束提供于穿过RBC/P细胞计量通道308分析区的个体细胞上。在一些情况下,提供VCSEL设备阵列,只有对准穿过RBC/P细胞计量通道308分析区的个体细胞的VCSEL被激活。
当个体细胞/颗粒经过聚焦的入射光束时,一些光被阻断、散射或阻挡,这可用检测器(未显示)检测。当两个或多个光源聚焦在RBC/P细胞计量通道308上不同间隔的点时,可检测各细胞的前缘和/或后源。通过测量细胞经过从一个聚焦点至下一个聚焦点之间距离所用的时间,可测定流速从而测定细胞速度。测定细胞速度之后,可将细胞阻断、散射或阻挡光束的时间长度与细胞大小和/或细胞体积关联。
在一些实例中,分析仪可提供另一光源314和关联光学器件。光源314的关联光学器件可准直光,测量离轴散射如SALS和FALS散射。如上指出,可用SALS和FALS散射测量例如红细胞计数(NRBC)316、血小板计数(NPlt)322、各细胞直径(drbci)、细胞体积318和各细胞血红蛋白浓度320(CHCi)。从这些参数中,如上讨论,可计算多种血细胞分析参数,包括例如红细胞计数(RBC=NRBC/DF×FR×T))、血小板计数(Plt=NPlt/(DF×FR×T))、平均细胞血红蛋白浓度(MCHC=<CHCi>、平均细胞体积(MCV=(π/6)×<drbci 3>)、平均细胞血红蛋白含量(MCH=(π/6)×<drbci 3×CHCi>)、相对分布宽度(RDW=[(π/6)×drbci 3]/MCV的标准差)、红细胞压积参数(Hct=RBC×MCV)和/或血红蛋白浓度(Hb=MCHC×Hct),其中符号<Xi>指全部细胞Xi的平均细胞参数。
在示例性WBC测量通道340中,溶解红细胞,适当注射染料,如342显示。然后使细胞呈流体动力学集中,沿活动式盒的WBC细胞计量通道344以单行提供。光源346如垂直腔面发射激光器(VCSEL)将光照在穿过WBC细胞计量通道344分析区的个体细胞上。在一些情况下,提供VCSEL设备阵列,只有对准穿过WBC细胞计量通道344分析区的个体细胞的VCSEL被激活。
当个体细胞/颗粒经过聚焦的入射光束时,一些光被阻断、散射或阻挡,这可用检测器(未显示)检测。当两个或多个光源聚焦在WBC细胞计量通道344上不同间隔的点时,可检测各细胞的前缘和/或后源。通过测量细胞经过从一个聚焦点至下一个聚焦点之间距离所用的时间,可测定流速从而测定细胞速度。测定细胞速度后,可将细胞阻断、散射或阻挡光束的时间长度与细胞大小和/或细胞体积关联。
在一些实例中,可提供光源350和关联光学器件和/或偏振器。光源350的关联光学器件可准直光,测量离轴散射如SALS、FALS和LALS散射,如354显示。如上指出,可用SALS、FALS和LALS散射测量例如白细胞计数(NWBC)352,并帮助区分白细胞,如356显示。在一些情况下,提供一个或多个偏振器使光源提供的光偏振,检测器检测的偏振消光/旋光水平可用于帮助区分白细胞,但并非所有实例都需要这样。
在示例性实例中,可将离开WBC细胞计量通道344的细胞提供至总吸收通道360。光源362可将光照在吸收通道360中出现的细胞上,检测器364可检测未被固有细胞(residentcell)吸收的光。因此吸收通道360可用于测量固有细胞的总吸收水平。吸收水平可以例如测量血样的总体或平均细胞血红蛋白浓度。血红蛋白通道可具有再调整零点的光学器件,自动聚焦和/或校准。光源362可以是具有接近吸收峰中心的输出信号的LED,因此可以不需要滤片。可用curvette接收和容纳样品,以评估血红蛋白。湿度和温度传感器可位于卡(card)上,以表明测定这些参数当时和历史的卡条件。卡加热或冷却的时间可表明操作初始化之前的温度。监测此类条件可与卡上的材料和溶液有关。掌握这些条件可作为安全措施消除或明显减少卡或盒结构脱层的机会。
通过图9a-9f显示的界面可实现无污染地转移和移动流体。一旦将试剂贮存在仪器的试剂盒中,就存在从试剂池到流体界面的各供应线内流体的压缩性问题。为了达到高保真度流体流量控制,应使该问题降到最小。压缩性可能归因于气泡,气泡来自温度改变时溶液产生的溶解气体或来自通过供应线的气体可渗透壁扩散的空气。解决该问题的一种方法可以是将起泡溶液如试剂从仪器流体界面抽至可进入试剂盒废液罐的阀门中,例如周新鲜流体代替。一旦气泡已被再吸收或冲至废液,则可再调转阀门,使流体/空气液面恢复至流体界面。在液面恢复接近流体界面后,另一个亟待解决的问题可能是仪器被血样污染的潜在可能。可提供几种溶液用于控制血样和试剂的流量,同时不需要接触控制的接触。
在图9a和9b显示的针-隔界面中,针1201可刺穿隔膜1202,将贮存在仪器上的液体递送至通道1203卡1204。流量传感器和控制器可位于仪器上。在测定结束取出针1201时,隔膜1202自行封闭,卡是不漏的,容易处理。虽然该方法可以很好地将仪器贮存的试剂引至卡1204,但样品血液已存在于卡上,一旦针刺穿隔膜1202,就会接触血液。尖端弯曲的针1201可特别设计用于不需取心(coring)即可刺穿隔膜。
操作时,可使针1201的污染降至最小,有几种方法克服。测定时,推动流冲洗针内部。测定结束时,取出针的时候可用隔膜1202擦拭针1201外部。针1201的小尺寸可限制保留在其尖端表面积上的血量。仪器对针尖的热力灭菌过程可以是非常快速的加热/冷却循环,这是因为小尺寸和针与热传递插销的几何相似性。灭菌过程可用实验证明。而且,断电时正常断开的阀门可防止任何流体返流入仪器内。
可提到图9c和9d的轴-膜界面。在该方法中,可用一端用弹性膜1206密封的圆筒形样品贮存室代替长和细的样品环。膜1206可位于塑壳(molded case)1207上,在样品贮存池1208上方。为了调配样品,用由微步电机旋转的丝杠推靠所述膜。这实质上可以是注射泵,使轴1205推靠膜1206而不是推进注射器筒内的活塞。该方法的优点是物理屏障膜1206可消除污染问题。
方法可包括在卡安装在仪器中后找到轴1205的零位移(即只接触膜1206)。样品贮存室的体积改变反应可能与轴位移呈非线性关系,需要校准。轴1205尖端可针对位移效率设计。实际情况可以是,轴完全运作(at full stroke)可递送贮存室中80%样品。膜1206需要足够凹陷以便手指不会意外压到/驱动膜和调配样品。
膜-膜界面可如图9e和9f显示。在该方法中,可将样品仍贮存在一端用弹性膜密封的圆筒形贮存池内。可用具有膜1212封闭其尖端的驱动器1211引起膜1206位移。如果两膜1206和1212已经接触,将驱动液1213泵至驱动器1211尖端可使膜1212和1206都变形,移动样品池1208中的等体积流体。
该方法的一些优点可显而易见。流量传感器技术可用于控制驱动液1213的流速,最终控制样品流速。因为驱动是流体驱动的,所以膜1206和1212自然容易变形以提供高位移效率。该方法还可通过隔离血样于物理膜后消除污染问题。
方法可包括在仪器中安装卡后找到零位移,以便使膜1212和1206恰好接触而不移动任何血样。样品贮存室1208的体积改变反应可能与驱动器膜1212的体积改变稍微偏离线性关系,需要校准。卡上的膜1206必须足够凹陷以便手指不会意外压到/驱动膜1206和调配样品。
图9e和9f的样品环不是狭长通道,而是浅的圆筒形腔室。膜1212与1206初始接触很好(即其间无空气截留),驱动液1213展开的体积可使膜偏斜可重复的量(可校准)。
在膜界面中可能有力度变化。弹性膜引入的顺应性应小,因为典型弹性体如硅酮橡胶和Neoprene的泊松比通常在0.45-0.50范围,几乎不可压缩。基本上,弹性体都可变形,但不可压缩;它们的形状容易改变但其体积不容易改变。因此,其中塑壳和驱动器的硬材料限制弹性体形状改变的膜-膜界面不应出现显著的来自弹性体低顺应性的动力学结果。
膜1206的偏斜不能调配贮存室内容纳的所有样品或试剂。调配比例可用位移效率表征。ε=80%的效率应视为合理的。如果还假定膜偏斜与腔室直径的比率(例如,δ=1/3),则位移体积可以约为
Vdisp=εδ(π/4)d3
可如下估计贮存室的直径
d=((4Vdisp/(εδπ))1/3。
图9g的表列出足够贮存样品推动流和每种试剂的贮存室直径,假定测定将进行4分钟,一半时间测量RBC,一半时间测量WBC。用于球化溶液和鞘溶液的卡上试剂贮存室的大小可基于足够大小的卡考虑。
用包含在仪器内的试剂贮存盒的针-隔界面供应试剂有显著优点。如果在仪器上提供小型的灭菌机械装置,则可通过膜-型界面或针-隔界面控制血样。
图10是显示组装和操作样品分析仪的示例性方法示意流程图。在示例性实例中,可如351显示使用和分析血液分析盒,可如370所示使用和分析用控制盒以帮助验证分析仪的性能,和/或可如380所示使用和分析校准盒以帮助校准分析仪。每次都可安装血液分析盒进行血液分析。可如372所示将控制盒安装在分析仪,如374所示周期性运行如每天1次,以验证分析仪得到的是准确结果。如376所示,仪器可显示测量是否在范围内的标记。该标记可取决于测量是否在正常、低或高范围内。如380所示,可如382所示在校准盒上安装校准器并如384所示运行。仪器可如386所示调节符合校准的校准系数。可将校准卡安装在分析仪中,以低于控制卡的频率,如每3个月1次,以再校准分析仪。校准可包括操作前或操作后使精密珠流(precision bead flow)通过流动通道,从而例如定标脉冲宽度,提供穿过通道的颗粒大小信息。
每个盒可容纳所有必需流体和/或成分以发挥相应功能。这样,不需要多少培训就可操作和/或维护分析仪,而且仍然获得准确结果。提供的具有活动式和/或一次性盒的样品分析仪可以由未经过专业培训的人员在实验室环境之外可靠地使用,可帮助使样品分析过程流线化,减少费用和医务人员负担,增加许多患者样品分析的方便性,包括需要相当频繁的血液监测/分析的患者。***可指出试剂和/或样品流体是否腐坏、不新鲜、受污染、不正确或者不适当或不可接收。***的最终活动可包括不进行分析、不提供结果、提供错误标记等。
当如351所示使用血液分析盒时,可将血样收集和放在血液分析盒内,如353和355显示。可根据需要通过毛细管作用或人工泵将血样吸入血液分析盒内。然后可将血液分析盒装在分析仪仪器中。在示例性实例中,然后分析仪可自行对准血液分析盒和分析仪的相应部分(如光源/光检测器等),如357显示。接着,可按压一个或多个按钮开始血液分析过程。在一些情况下,不按压按钮等,而是仅将盒装至分析仪中即可导致分析仪开始对准和血液分析过程。
卡可如358运行。一旦驱动分析仪,分析仪就可进行多种测试。例如,分析仪可关闭血液分析卡上所有阀门,对卡上各种流体入口施加压力。然后分析仪可测量流过卡上一个或多个流量传感器的流速。流量应当为零,因为所有阀门都关闭。然而,如果流量传感器提示非零点流速,则分析仪可将流量传感器再校准回零点流量。这可帮助增加流量传感器测量的准确性。分析仪可检查和根据需要开始清除气泡。或者或另外,分析仪可检查活动式盒中血液的凝固,例如通过测量所施加压力之下的血样流速(如用流量传感器),如果流速相对于施加的压力而言太低,可判定血样已经凝固。如果发现血液凝固,分析仪可显示表明测量失败的消息。
然后分析仪可实施血液分析盒定时方案。血液分析盒定时方案可类似于2004年9月2日提交的美国专利申请序列号10/932,662显示和描述的方案,其转让给本发明受让人,通过引用结合到本文中。具体的血液分析盒定时方案可取决于血液分析盒的具体设计。分析仪还可验证血液分析盒上任何细胞计量通道中是否有稳定的核心流体,如果存在则鉴定核心流体的位置。
然后血液分析盒可以例如溶解将用于测量白细胞的血样部分的红细胞,使将用于测量红细胞的血样部分的红细胞球化,在血液分析盒上任何细胞计量通道内形成核心流体,和/或发挥任何其它所需功能。分析仪可将光提供至血液分析盒的所选区域如任何细胞计量通道,检测穿过所选区域的光。
这样,分析仪可对样品中的颗粒如白细胞、红细胞、血小板等进行计数和分类,然后显示、打印、发出声音或者为使用者标记血液分析结果。在一些实例中,分析仪显示或打印出定量结果(如在预定范围之内和/或之外),以便使用者不需要再计算或解释。可视为完成测量,如361所示,显示结果。最终,可取出分析仪的血液分析盒,如363所示弃置。
当将如370显示进行控制运行时,可使用控制盒。在一些情况下,可定期进行控制运行,如每天1次或每周1次。控制盒可包括具有已知特征的控制样品。因此,当用分析仪对控制样品进行分析时,应获得已知结果。在示例性方法中,将控制盒装在分析仪内,如372显示。接着,启动分析仪,如374显示,分析仪进行分析和显示结果,如376显示。在一些实例中,分析仪显示或打印出定量结果(如在预定范围之内和/或之外),以便使用者不需要再计算或解释。最终,可取出分析仪的控制盒并弃置。如果控制运行的结果在预定范围之外,可优选进行校准运行,如校准运行380。
当将进行380显示的校准运行时,可使用校准盒。在一些情况下,可定期进行校准运行,如每月1次,或者根据需要。校准盒可包括具有已知特征的校准样品。因此,当用分析仪对校准样品进行分析时,应得到已知结果。在示例性方法中,将校准盒装在分析仪内,如382显示。接着,启动分析仪,如384显示,得到多个结果。通过比较预期结果与校准运行时得到的结果,分析仪可自动调节存储器中的一个或多个校准因子以再校准分析仪,以便在下一次运行时,分析仪将产生预期或所需结果,如386显示。
图11a是显示操作样品分析仪示例性方法的流程图。示例性方法总体如400显示,在步骤402进入。控制到达步骤404,其中将血样提供至一次性流体盒内。然后控制到达步骤406,其中将一次性流体盒***血样分析仪内。然后控制到达步骤408。步骤408启动血样分析仪,步骤410从血样分析仪得到血液分析结果,而不再需要血样分析仪使用者的任何相互作用。然后控制到达步骤412,退出步骤。
图11b是显示另一种操作样品分析仪的示例性方法流程图。示例性方法总体如500显示,在步骤502开始。控制到达步骤504,其中将血样提供至一次性流体盒。然后控制到达步骤506,其中将一次性流体盒***血样分析仪内。然后控制到达步骤508。步骤508启动血样分析仪,步骤510从血样分析仪得到血液分析结果,而不再需要血样分析仪使用者的任何相互作用。然后控制到达步骤512。步骤512确定血液分析结果是否在预定范围内。如上所述,在一些实例中,分析仪可显示或打印出定量结果(如在预定范围之内和/或之外),以便使用者不需要再计算或解释。然后控制到达步骤514,退出步骤。
图12是显示操作样品分析仪的另一种示例性方法流程图。方法总体如600显示,在步骤602进入。在示例性方法中,可如604所示使用和分析血液分析盒,可如620所示使用并分析控制盒以帮助验证分析仪的性能,和/或可如640所示使用并分析校准盒以帮助校准分析仪。可在每次进行血液分析时安装血液分析盒。可将控制盒定期如每天1次装在分析仪中,以验证分析仪可产生准确结果。可以更低频率如每3个月1次将校准盒装在分析仪中,以再校准分析仪,或者根据需要校准。
每种盒类型都可包含所有必需的流体和/或发挥相应功能的成分。这样,可以不需要很多培训就可操作和/或维护分析仪,获得准确结果。提供的具有活动式和/或一次性盒的样品分析仪可以经过很少或不经过专业培训就可在实验室环境之外可靠地使用,可帮助使样品分析过程流线化,减少费用和医务人员负担,增加许多患者样品分析的方便性,包括需要相当频繁的血液监测/分析的患者。
在图12的示例性方法中,当使用血液分析盒时,控制到达步骤604。在步骤606中,将血样提供至一次性流体盒。然后控制到达步骤608,其中将一次性流体盒***血样分析仪内。然后控制到达步骤610。步骤610启动血样分析仪,步骤612从血样分析仪得到分析结果。
当使用控制盒时,控制到达步骤620。步骤620使控制到达步骤622,其中将控制盒***血样分析仪内。然后控制到达步骤624。步骤624启动血样分析仪,步骤626用控制流体盒得到控制分析结果。然后控制到达步骤628。步骤628确定控制分析结果是否在预期控制范围内。如果控制分析结果不在预期范围内,不应相信血液分析盒得到的结果。在一些情况下,可用校准盒再校准样品分析仪,然后用另一个控制盒验证样品分析仪的操作/校准。
当使用校准盒时,控制到达步骤640。步骤640使控制到达步骤642。步骤642将校准盒***血样分析仪内。然后控制到达步骤644。步骤644启动血样分析仪,步骤646用校准流体盒得到校准分析结果。然后控制到达步骤648。根据校准分析结果,步骤648根据需要调节分析仪。
在一些情况下,样品分析仪可以是完全自动化的仪器、一体式和/或自持的测试仪器。样品分析仪可接收和分析直接未处理的样本如毛细血管血(刺手指)、静脉全血、鼻拭子或尿液等。或者或另外,样品分析仪可只需要基本的非技术依赖性样本操作,包括任何去污染操作。同样,样品分析仪可只需要基本的非技术依赖性试剂操作,如“混合试剂A和试剂B”,在分析步骤时可不需要操作者干预。在一些情况下,样品分析仪可包括或提供说明书(在一些情况下,当确认测试在临床上适当时,样品分析仪可包括或提供获得和运输用于确认测试的样本所用的材料)。
样品分析仪可配备快速参考说明书指南。快速参考指南可提供操作样品分析仪的快速参考。使用时,使用者在对如何操作样品分析仪有任何问题时可参考快速参考指南。
在一些情况下,快速参考指南可包括自解图像或图表,图解举例说明各种操作步骤,有时由样品收集开始直至分析进行说明。在一个示例性实例中,快速参考指南只包括图像或图表,不包括词语或包括最小量词语。这可帮助不精通具体语言(如英语)的使用者有效地操作样品分析仪。在一个示例性实例中,快速参考指南可显示和/或描述步骤:从包装内取出一次性盒;取下盒刺血针的充血帽和/或取下标记物的盖(如带),该标记物在暴露于空气一段预定时间后变色;抽取患者血液;将抽取的血液提供至盒;将盒装在仪器中;运行仪器和接收结果;从仪器取出盒,弃置盒。这只是一个实例。
预期仪器外壳可包括放置快速参考指南的口袋等。使用时,使用者可翻开口袋的快速参考指南进行参考。或者,可用螺旋状夹子等将快速参考指南固定在样品分析仪外壳,这可允许使用者在使用时翻动快速参考指南各页。在另一个示例性实例中,可将快速参考指南固定在活动式盒上,或者可打印在装活动式盒的包装上。在还有另一个示例性实例中,可将快速参考指南打印在传单上,可将传单贴在靠近样品分析仪的墙壁等上。
在一些情况下,为了进一步减少产生错误结果的危险,可提供一种或多种故障报警和/或故障安全机械装置。例如,在一个示例性实例中,样品分析仪可帮助检测使用者是否提供错误的样本类型。例如,如果设定样品分析仪进行全血样品的白细胞计数,则样品分析仪可帮助检测使用者提供的样本是否不是血液。
在一个示例性实例中,样品分析仪可进行分析,如果一种或多种输出参数在预定范围外,则样品分析仪可能不提供结果和/或发出错误消息或错码。例如,如果样品分析仪是用于对全血样品进行白细胞计数的流式细胞仪,样品分析仪未对任何白细胞(或小量白细胞)计数,则样品分析仪可能不提供结果,在一些情况下,提供错误消息或错码。
在一些实例中,一种或多种光学测量可用于帮助鉴定流动通道中是否存在不正确的流体,如当使用者提供不正确的样本时,或者当没有将试剂提供至流体盒的正确流动通道时。图13显示一种此类光学测量。在图13中,样品流体700存在于由例如流体盒的通道壁704限定的通道702内。在示例性实例中,通道壁704具有折射率“nw”,样品流体具有折射率“ns”。光源706提供与通道壁704之一成角的入射光束(有时是准直光束)。放置的检测器708用于检测从通道壁/样品界面反射的光710。从通道/样品界面反射至检测器708的光的量将取决于通道壁“nw”和样品流体“ns”的相对折射率。当所需样品流体700存在于通道702中时,可确定所需反射量或反射信号。当将不正确的样本类型或不正确的试剂或其它不正确的样品流体提供至流动通道700时,不正确样品流体的“nic”折射率可导致检测器708测量到光710的不同反射信号。此类改变可表明流动通道702中存在不正确的样品流体。或者或另外,此类改变可表明存在气泡、血块或其它不需要的颗粒或样品流体的其它特征。当如此检测时,样品分析仪可能不提供结果,在一些情况下,可能向使用者发出错误消息或错码。
图14显示另一种可用于帮助鉴定流动通道中何时存在不正确或不需要的流体的光学测量。在图14中,样品流体720存在于例如流体盒的通道壁724限定的流动通道722内。在示例性实例中,通道壁724具有折射率“nw”,样品流体具有折射率“ns”。光源726提供与通道壁724之一成角的入射光束(有时是准直光束)。放置的检测器728用于检测穿过通道722和样品流体720的光730。
在该示例性实例中,使通道722足够细,以便当样品流体折射率“ns”在所需范围内时允许光学隧穿(optical tunneling)穿过通道722和样品流体720。如果样品流体折射率“ns”低于所需范围,则光将不穿过通道722,而是被反射。如果样品流体折射率“ns”高于所需范围,则光将倾向于穿过通道722和样品流体720,因此该实例可能最适合用于检测折射率“ns”小于所需样品(如血液)的折射率的不正确样品流体。或者或另外,该示例性实例可根据需要用于检测气泡、血块或其它不需要的颗粒或者样品流体其它特征的存在。当这样检测时,样品分析仪可能不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
图15是另一种可用于鉴定例如流体盒的流动通道中何时存在不正确或不需要的流体的示例性实例。在该示例性实例中,将样品流体750提供在由通道壁754限定的流动通道752中。在示例性实例中,将两个或多个电极760提供在一个或多个通道壁754上,在一些实例中,可在一个或多个塑料片上形成两个或多个电极760,其呈层叠状或者固定一起形成流体盒的流体回路。可将两个或多个电极组装延伸入流体盒上的流动通道752内或沿着流体盒上的流动通道752延伸,与所需驱动电路连接。
电源758可在电极760之间提供信号,可测量通过样品流体750的电极之间的电阻。这可测量通道752中样品流体750的电阻率。当不正确的样品流体出现在流动通道752时,不正确样品流体的电阻率可在预期范围之外。电阻率超出预期范围可还提示存在气泡、血块或其它不需要的颗粒或者样品流体的其它特征。当这样检测时,样品分析仪可不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
在一些情况下,电源758可提供低电位AC信号(如小于10V峰-峰、小于5V峰-峰、小于3V峰-峰、小于1V峰-峰、小于0.5V峰-峰或小于0.1V峰-峰),以限制电极760导致样品流体750的电化学反应。电化学反应可以例如将气泡等引入样品流体750中,在一些情况下这可能不希望出现。
除了使用上文描述的电阻率测量之外或取而代之的是,预期可使用电容测量。在该示例性实例中,可通过样品750测量两个或多个电极之间的电容。当将不正确的样品流体提供至流动通道752时,不正确样品流体的电容结果可能超出预期范围。电容超出预期范围还可提示存在气泡、血块或其它不需要的颗粒或者样品流体的其它特征。当这样检测时,样品分析仪可能不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
图16是另一种可用于鉴定例如流体盒的流动通道中何时存在不正确或不需要的流体的示例性实例。在该示例性实例中,将样品流体770提供在由通道壁774限定的流动通道772中。在示例性实例中,提供PH传感器776与样品流体770流体相通。PH传感器776可检测样品流体770的PH,将信号报告至控制器780。当将不正确的样品流体提供至流动通道772时,不正确样品流体的PH可超出预期范围。PH水平超出预期范围还可提示存在气泡、血块或其它不需要的颗粒或者样品770的其它特征。当这样检测时,样品分析仪可不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
图17是可用于鉴定流动通道中样品流体何时出现一个或多个气泡或者其它不需要的颗粒的示例性实例。在该示例性实例中,样品流体800存在于由例如流体盒的通道壁804限定的流动通道802中。光源806提供与通道壁804之一成角的入射光束(有时为准直光束)。放置的检测器808用于检测被流动通道802中样品流体800内存在的气泡或其它不需要的颗粒散射的光730。如果,例如样品流体800没有任何气泡,则光将无散射地穿过样品流体,检测器808将检测不到信号(或低信号)。当检测器808发现高于某一阈值的光散射信号时,表明流动通道802中的样品流体800具有一个或多个气泡或其它不需要的颗粒,样品分析仪可能不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
图18是可用于鉴定流动通道中的样品流体何时出现一个或多个气泡或者其它不需要的颗粒的示例性实例。在该示例性实例中,样品流体820存在于由例如流体盒的通道壁824限定的流动通道822中。提供超声换能器826和超声接收器828邻近流动通道822。在一些情况下,提供的超声换能器826位于流动通道822一侧,提供的超声接收器828位于对侧。在其它情况下,提供的超声换能器826和超声接收器828位于流动通道822同侧。在任何一种情况下,超声接收器828都可用于检测由流体样品820中的气泡或其它不需要的颗粒引起超声换能器826发出的超声信号的散射。当这样检测时,样品分析仪可能不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
图19是另一种可用于鉴定流动通道中的样品流体何时出现一个或多个气泡或者其它不需要的特征的示例性实例。在该示例性实例中,样品流体850位于由例如流体盒的通道壁854限定的流动通道852内。提供的流量传感器856与流动通道852流体相通,用于检测样品流体850的流速。流量传感器可以是例如热气流速型流量传感器和/或微桥型流量传感器。微桥流量传感器描述于例如,美国专利号4,478,076、美国专利号4,478,077、美国专利号4,501,144、美国专利号4,651,564、美国专利号4,683,159和美国专利号5,050,429,全部通过引用结合到本文中。
压力源860可将可变压力提供给流动通道852中的样品流体850。控制器862可接收来自流量传感器856的流速信号,在一些情况下,可控制压力源860。在一个示例性实例中,为了检测样品流体的气泡,控制器862可导致压力源860突然改变施加在样品流体850的压力。然后可用流量传感器856监测样品流体850所产生的流速改变。
图20是显示可由压力源860提供至图19流动通道852内样品流体850的示例性压力脉冲900的图。样品流体850中很少或没有气泡时,可得到902显示的流速。当压力脉冲900突然增加时,流速902更迅速地从较低流速值904增加至较高流速值906,当压力脉冲900突然降低时,则迅速从较高流速值906降低至较低流速值904。然而,当样品流体850出现气泡时,当压力脉冲900突然增加,所得流速908(虚线显示)可能更缓和地从较低流速值904增加至较高流速值906,当压力脉冲900突然降低,所得流速908可能更缓和地从较高流速值906降低至较低流速值904。气泡内的空气可以例如增加样品流体850的压缩性,所以导致流速更缓和地增加和降低。通过监测施加压力改变时流速的改变,可发现样品流体850中存在气泡。如果发现流速改变充分减少,样品分析仪可能不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
预期压力源860可以是合适的压力源,包括常规泵、压缩空气源或需要的任何其它合适压力源。在一些情况下,压力源860可以是高频压力源如压电振动器、超声换能器或任何其它类型高频压力源。在一些情况下,高频压力源可与常规泵或其它压力源联合使用,可以并行操作。也就是说,在分析样品流体时,常规泵或其它压力源860可用于使样品流体实际移动通过流体盒的流动通道852。高频压力源不可以用于使样品流体沿流动通道明显移动,但可用于对样品流体产生高频压力脉冲以检测样品流体的某些参数,包括例如气泡的存在、样品流体的压缩性等。样品流体的压缩性可用于帮助确定流动通道852中的样品流体850是否是预期样品流体类型,如果不是,则样品分析仪可能不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
在任何事件中,在一些情况下,当高频压力源与常规泵或其它压力源同时或并行运行时,可在流体回路处理样品时原位监测样品流体。
在一些情况下,压力脉冲可用于确定或估计流体回路的流动通道中样品流体末端或远端的位置。图21显示一种此类示例性实例。在图21中,显示两个流动通道1000和1002。样品流体1004存在于流动通道1000中,样品流体1006存在于流动通道1002中。显示压力换能器(如压力源)1008和压力接收器(如压力传感器)1010在相对于流动通道1000的已知位置与样品流体1004流动连接。压力换能器1008可在样品流体1004中产生压力脉冲。压力脉冲沿样品流体1004传播至末端1012。压力脉冲的一些能量将被样品流体1004的末端1012反射回压力接收器1010。末端1012当前的位置与压力换能器1008和/或压力接收器1010的距离与压力脉冲沿样品流体1004传播至末端1012并返回压力接收器1010需要的时间相关。因此,通过测量压力脉冲传播至末端1012并返回压力接收器1010需要的时间,可测定末端1012沿流动通道1000的位置。
流动通道1002类似于流动通道1000,但末端位于沿流动通道更远的距离。因此,假定样品流体1006与样品流体1004相同,压力脉冲传播至末端1014并返回压力接收器1018需要的时间将大于流动通道1000需要的时间。而且,压力接收器1018接收的反射压力脉冲的振幅可能比压力接收器1010接收的压力脉冲的振幅弱。因此,监测振幅可提供另一种分别估计或确定末端1012和1014沿着流动通道1000和1002的位置。
图22-23显示确定两种流体何时在流体回路汇集的示例性方法。在许多样品分析仪中,最初是将不同流体提供在不同的流动通道。然而,在流体回路中,各种流体通常混合。例如,虽然最初可以将血样和球化剂提供在单独的流动通道中,但接着在流体回路下游某处混合一起。各种流体何时和如何集中可能对样品分析仪的整体功能很重要,如美国专利申请序列号10/932,662所公开,其转让给本发明受让人,通过引用结合到本文中。
为了帮助确定两种或多种流体何时在流体回路下游汇集,可用压力换能器在至少一种流体样品中产生压力脉冲。例如,参考图22,压力换能器1030(如泵、压电振动器、超声换能器或任何其它类型压力换能器)可在第一流动通道1034中的样品流体1032中产生压力脉冲。压力接收器1036(如压力传感器、超声接收器等)可与第二流动通道1042的样品流体1040流体相通。第一流动通道1034和第二流动通道1042可集中在流动通道1044,最好如图23显示。
再参考图22,由压力换能器1030在第一种样品流体1032中产生的压力脉冲可沿第一种样品流体1032传播,但可能不明显延伸至第一种样品流体1032的末端或远端1046。在示例性实例中,最初用空气或其它气体填充图22显示的流动通道1044,然后当样品流体1032和1040被沿其各自的流动通道1034和1042推动时被样品流体1032和1040代替。在样品流体1032和1040集中之前,压力接收器1036不可能接收来自压力换能器1030的显著的压力脉冲或者明显衰减的压力脉冲。
可启动一个或多个压力源(未显示)如泵等,使样品流体1032和1040沿其各自的流动通道1034和1042移动,直至样品流体1032和1040汇集,如图23更好的显示。当出现这种情况时,压力换能器1030产生的压力脉冲现在可以更自由地传播至压力接收器1036。因此,通过监测压力接收器1036何时开始接收或者接收到来自压力换能器1030的较少衰减的压力脉冲,可确定样品流体1032和1040何时汇集。
在一些情况下,压力换能器1030可在样品流体中产生压力脉冲序列(有时相当高频率),可与实际使样品流体1032和1040沿流体回路的流动通道1034、1042和1044移动的泵或其它压力源同时或并行操作。因此,压力换能器1030可用于原位监测流体回路的样品流体,更具体来讲监测样品流体1032和1040何时在下游汇集。
在一些情况下,当分析时样品分析仪未处于水平面,可影响样品分析仪的运行。为了检测这种情况,预期样品分析仪可包括水平传感器。在一个示例性实例中,水平传感器可以是购自Omron Corporation的Micro Tilt传感器(D6B)。其它水平传感器可包括具有电输出的球传感器。使用水平传感器,样品分析仪可确定样品分析仪是否足够水平以进行分析。如果样品分析仪不够水平,则样品分析仪可能不进行分析和/或不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
另一种检查样品分析仪是否足够水平的方法包括使容纳流体的一条或多条流动通道降压,测量流体在一条或多条流动通道中的流速。如果样品分析仪不够水平,重力可导致一条或多条流动通道的流速超出预期范围。如果流速超出预期范围,可将样品分析仪视为不够水平,样品分析仪可能不进行分析和/或不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
在一些情况下,分析时碰撞或移动样品分析仪可能影响样品分析仪运行。为了发现这种情况,预期样品分析仪可包括震动和/或摆动传感器。在一个示例性实例中,震动和/或摆动传感器可以是购自Omron Corporation的Shock/Vibration传感器(D7E-2)。使用震动和/或摆动传感器,样品分析仪可确定样品分析仪是否被碰撞或移动。如果样品分析仪已被充分碰撞,则样品分析仪可能需要使用者在开始之前运行控制卡或校准卡,以验证样品分析仪正确运行。在一些情况下,样品分析仪可确定分析时样品分析仪是否被碰撞或移动。如果在分析时样品分析仪已被充分碰撞,则样品分析仪可能不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
在一些情况下,样品分析仪可包括仪器和活动式和/或一次性盒。因为使用者的行为有时不可预期,所以可能需要在开始分析之前确认将盒正确***仪器内。一种实施方法是将盒和仪器设计成只有方向正确才可将盒***仪器内。例如,图24显示由仪器1102的槽缝接收(箭头1104)的盒1100。示例性盒1100包括位于盒1100上表面的凹槽1106。仪器包括相应的凸件1108,当以相对于仪器1102方向正确地***盒1100时,该凸件适合延伸入凹槽1106中。如果上下颠倒***盒1100,则凹槽1106和凸件1108将不对口,将防止盒1100完全***仪器1102的槽缝内。同样,如果盒1100的一端1112***仪器1102的槽缝内,则凹槽1106和凸件1108将不对口,将防止盒1100完全***仪器1102的槽缝内。这只是将盒1100锁定仪器1102以便盒1100只能以正确的方向***仪器1102内的一种实例。
可通过任何方法确认盒相对于仪器的方向,特别是如果盒没有锁定相关仪器时。例如,在一些实例中,当盒正确地***仪器时,一个或多个压力口可在仪器与盒之间延伸。仪器可对一个或多个压力口施加压力,检查是否发现所需流体。如果仪器压力口与盒压力口不对接,则不可发现所需流体。如果没发现所需流速,则样品分析仪可能不进行分析和/或不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
在另一个实例中,盒可包括一个或多个光学窗口或其它光学结构。如果将盒正确地装入仪器中,仪器可以光学询探包括一个或多个光学窗口或其它光学结构的位置。如果检测不到预期光学反应,则可能没有方向正确地安装盒,样品分析仪可能不进行分析和/或不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
在一些情况下,样品分析仪可能需要一种或多种试剂进行所需样品分析。可能需要确定是否存在正确试剂和试剂是否性能良好。在一个示例性实例中,可将试剂在容器中递送,该容器可包括鉴别试剂各种参数的条码或其它代码。各种参数可以例如,鉴定试剂类型、生产日期、试剂有效期及其它参数。样品分析仪可包括条码读码器或其它读码器,可读取各种参数。然后样品分析仪可确定例如试剂是否是所需样品分析的正确试剂、试剂是否超过指定有效期等。如果试剂不是所需分析的正确试剂或者性能不好,则样品分析仪可能不进行分析和/或不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
在一些情况下,可将试剂贮存在活动式和/或一次性盒上。图25显示的一次性盒1120包括三个室1122a、1122b和1122c,每个室用于贮存将用盒1120进行的分析所需的特定试剂。显示使条形码1124附着于盒1120。一旦将盒正确地***相应仪器内,仪器即可读取条形码,确定试剂是否是所需样品分析的正确试剂、试剂是否超过其指定有效期等。
条形码1124还可鉴定与盒1120有关的多种参数。例如,条形码1124可鉴定盒、盒支持的分析类型、盒特异性校准参数(如果有的话)、分析的定时参数、分析的输入压力和/或流速等。在一些情况下,条形码1124还可提供用盒进行分析时仪器使用的软件。不提供条形码1124或者除了提供条形码1124之外,还可提供RFID标签,仪器可包括读取RFID标签的机械装置。RFID标签可包括上述关于条形码1124的类似信息。
温度也可影响一些试剂的性能,在一些情况下,可提供最高温度指示剂1126和/或最低温度指示剂1128。最低温度指示剂1128可类似于购自JP Labs的冷冻指示剂。由JPlabs提供的冷冻指示剂采用可以很容易附着盒或其它容器的签条形式。当冷冻指示剂的温度低于水的冰点以下时,其产生不可逆的颜色改变,如蓝色变红色。仪器可包括检测冷冻指示剂1128颜色的光学询探器,如果试剂已暴露于低于最低温度的温度,则样品分析仪可能不进行分析和/或不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
同样,最高温度指示剂1126可类似于购自JP Labs的温度指示剂。当达到某个预定温度(或温度范围、通常高于室温)时,这些指示剂出现颜色改变。当加热时,它们从无色变成红色、从无色变成绿色、从蓝色变成红色等。可以很容易将这些指示剂加入市售获得的油墨工具如凸版(flexo)和凹版(gravure)中。仪器可包括检测温度指示剂1126颜色的光学询探器,如果试剂已暴露于高于最高温度的温度,则样品分析仪可能不进行分析和/或不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
还可提供湿度和/或湿气指示器。湿度和/或湿气指示器可类似于购自JP Labs的那些。全部暴露于湿气之后湿度和/或湿气指示器可发生颜色改变。在正常环境湿度下,颜色改变需要的时间可从几分钟到几周不等。
示例性盒1120还可包括时间指示器1130。在一些实例中,可将盒1120在密封包装中运输给使用者。密封包装可在盒1120周围提供控制的环境。使用前,使用者必须从包装中取出盒1120,从而使盒1120暴露于环境。当打开包装时可启动时间指示器1130,在到达预定时间段后可变色或提供可检测的条件。时间指示器1130可类似于购自JP Labs的时间指示器。
仪器可包括检测时间指示器1130颜色的光学询探器,如果时间段到期后,样品分析仪可能不进行分析和/或不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。这可为使用者指定打开盒包装、将血液或其它样品装在盒1120和周仪器进行分析的预定时间。这可帮助减少使用者将样品装在盒1120、然后在进行分析前等待太久从而让样品凝固、变干或改变特征的机会。
从包装取出盒1120时,可以不启动时间指示器,而是将一条带1132或其它材料提供在盒1120的样品输入口1134之上。可用一条带1132或其它材料盖在时间指示器1136之上。将样品装入盒之前,使用者必须移去条带1132或其它材料,然后使时间指示器暴露于环境并启动时间指示器。经过预定时间段后,时间指示器1136可变色或提供可检测的条件。
仪器可包括检测时间指示器1136颜色的光学询探器,如果时间已到,样品分析仪可能不进行分析和/或不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。这可为使用者指定从样品输入口移去条带1132或其它材料、将血液或其它样品装在盒1120和用仪器进行分析的预定时间。这可帮助减少使用者将样品装在盒1120、然后在进行分析前等待太久从而让样品凝固、变干或改变特征的机会。
在一些情况下,盒可包括帮助将血样收集在盒内的弹簧推动式刺血针。例如,图26显示包括弹簧推动式刺血针1152的示例性盒1150。弹簧推动式刺血针1152可包括使刺血针偏向延伸位1154的弹簧或其它偏压元件1153。可使释放机械装置1156与弹簧推动式刺血针1152连接以将刺血针锁在收缩位1158。当使用者启动释放按钮或手柄1160时,释放机械装置1156可释放弹簧推动式刺血针1152,刺血针可突然从收缩位1158移动至延伸位1154。如果启动释放按钮或手柄1160时使用者手指顶住盒1150,则弹簧推动式刺血针1152可刺穿使用者皮肤,吸出适当量血液。弹簧推动式刺血针1152可与盒1150中的样品收集毛细管(未显示)流体相通,因此在一些实例中,可将血样直接递送至盒1150的样品收集毛细管内。弹簧推动式刺血针1152、释放机械装置1156和释放按钮或手柄1160可类似于购自Becton,Dickinson and Company的BDTM Lancet Device。
或者,可将样品从例如刺穿的手指经过移液管(可能用抗凝剂涂层)递送至盒的样品输入或毛细管内。可用注射器将样品转移和引入盒中。在刺、割或切手指之前可周酒精棉片擦拭手指准备。可使用刻有设定深度的刺血针,如图26中盒1150的刺血针1152。
在一些情况下,参考图27,活动式和/或一次性盒1200可包括除去流体中气泡的机械装置。在一些情况下,当气泡从形成部分流动通道壁的多孔膜下经过时,可除去流动通道中液流中的气泡。在图27中,显示有气泡的液体正沿流动通道1170流动。膜1172使流动通道1170与通风室1174分开。通风室1174的压力保持低于流动通道1170的压力。在一些情况下,膜是疏水膜,如购自Millipore Corporation,Billerica,Mass的FluoroporeTM、MitexTM或DuraporeTM膜。MitexTM膜用PTFE制备,孔径为5或10微米。FluoroporeTM膜用具有HDPE载体的PTFE制备,孔径为1或3微米。DuraporeTM膜用聚偏氟乙烯制备,孔径为0.1、0.22和0.45微米。疏水膜通常可以维持较高压力差而不使流体通过输水膜泄漏。
流动通道1170与通风室1174之间的压力差迫使气泡1180的气体穿过膜1172和外排气口1182,导致膜1172下游液体中的气泡明显减少(优选无气泡)。然后无气泡的液体可向下流,如1184显示,由活动式和/或一次性盒上的流体回路进一步处理。
虽然为了获得相同的来自捕获的气泡1180的气体流速,较大孔径比较小孔径需要更小压力差,但较大孔径不能够既维持大的压力差而又不允许液体通过。估计具有1微米孔的膜应当能够维持1PSI的压力差,取决于液体和膜的表面能和孔几何特征。
图28是在流动通道1185侧壁上气泡捕获器1191的示例性实例示意图。气泡1187可沿着流体1193移动入一个或多个捕获器1191内,与已经在捕获器中的气泡1189聚集和融合;或者气泡1191可变成捕获器中的起始气泡1189。捕获器可以在流动通道壁中变形如三角钩形,当气泡通过时可被截留且不能够从捕获器流回流体内。除了显示的三角形之外,捕获器形状还可以是矩形、半球形等。
在一些实例中,样品分析仪可具有控制样品分析仪各部件的电子设备和/或软件。在一些情况下,虽然样品分析仪可由线路电压供电,但在断电情况下可具有后备电池。电子设备还可包括时钟芯片(有时具有后备电池),以维持准确的时间和日期。准确的时间和日期可用于例如比较可从试剂包装或盒上的条形码等读取的试剂有效期,以确定试剂是否仍然可以使用。
如果分析时断电,而且没有提供后备电池,则电子设备和/或软件可终止分析,不发出结果,在一些情况下,向使用者发出错误消息或错码。
可将电子设备和/或软件与样品分析仪的各种光源和检测器连接。在一些实例中,电子设备和/或软件可在样品分析之前、之后和/或定期或全程检查光源和光检测器的运行。例如,电子设备和/或软件可在样品分析之前、之后和/或定期或全程验证一个或多个检测器是否正在检测相应光源提供的光。
或者或另外,可以在盒***仪器之后但在分析程序开始之前鉴定盒的不规则性(irregularities),如光学窗口的裂缝或者光学窗口的灰尘或碎屑。这可以通过例如启动一个或多个光源使光穿过光学窗口并用一个或多个检测器检测光学特征(反射、散射、FALS、SALS、LALS等)完成。如果光学窗口包含裂缝、灰尘或碎屑在光学窗口上或有其它不规则特征,则这些不规则特征可在检测器上产生预期之外的光学特征。如果电子设备和/或软件发现此类不规则特征,则样品分析仪可能不进行分析和/或不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。可用棉片清洁不干净的光学器件。
如果样品分析仪中存在流量传感器,则某一电子设备和/或软件可在分析之前、之后或分析时监测流量传感器输出,以证明提示的流速在所需范围内或符合所需分布图。如果电子设备和/或软件发现提示的流速不在所需范围内或不符合所需分布图,则样品分析仪可能不进行分析和/或不提供结果,在一些情况下,可能提供错误消息或错码。
在一些情况下,样品分析仪可包括一定内建自测(BIST)水平。例如,在测试模式下,可将电子设备中的一些或全部贮存元件(如寄存器)一起选择性连接在系列扫描链中,其中可将测试向量连续扫描在链式寄存器内。在一些情况下,电子设备的输入和输出可包括只在测试模式中逻辑***的测试寄存器。可开始功能性时钟周期,其中将测试向量比特(bits)释放通过寄存器之间的逻辑电路(logic),由寄存器获取结果。然后结果可被连续扫描出寄存器,与预期结果比较。这可全面测试样品分析仪的电子设备。
可实施许多此类测试向量以实现所需故障覆盖率。在一些情况下,故障覆盖率可根据需要大于50%逻辑电路、大于60%逻辑电路、大于80%逻辑电路、大于90%逻辑电路、大于95%逻辑电路或大于99%逻辑电路。一旦测试后,可将电子设备转回功能模式,可重新开始样品分析仪的正常功能性运行。样品分析仪可以定期间隔如每小时1次、每天1次、每周1次、每月1次或根据需要以任何其它所需间隔自动进入测试模式。
在一些情况下,根据用途,将电子设备和/或软件设计和/或测试,提供平均故障间隔时间(MTBF)为大于5,000小时、大于8,000小时、大于10,000小时、大于50,000小时、大于100,000小时或以上。
在一些实例中,可将样品分析仪通过互联网连接至远距离一处或多处。当这样提供时,可将测试结果递送至远地用于长期贮存和/或进一步分析(如果需要)。此外,预期远地可包括能够进行样品分析仪的远程诊断和/或维护的诊断软件。在一些情况下,远地可自动升级样品分析仪的硬件或软件。
分析仪可通过无线通讯联系与其它位置或场所连接。无线联系可提供与互联网或其它网络相似的功能和特征。无线通讯联系可符合相关通讯社区或工业的协议标准。
本分析仪可以是血液学分析仪和免疫测定装置。
可将卡拒绝及其它错误发送至远地。远地可确定具体样品分析仪是否出现异常高错误。异常高错误可提示样品分析仪存在失效或边缘性(marginal)硬件部件,远地可派出维修人员在使用者发现问题之前维修/更换该部件。在具***置的异常高错误还可提示在该位置的使用者可能需要更多培训。此类培训可以是从远地派送至实验室人员。可将盒和仪器设计成未受培训的人员也可操作。
远地还可统计分析来自多个样品分析仪的错误和/或BIST结果,鉴定在样品分析仪后续版本中可增强的样品分析仪部件、软件或其它区域。
根据需要,可将样品分析仪中或周围的温度、湿度及其它环境参数,以及冲击、倾斜及其它传感器数据定期检测和发送至远地。
在本说明书中,一些情况可以是假定或预言性质的,但以另一种方式或时态声明。
虽然已经关于至少一个示例性实例描述本发明,但本领域技术人员在阅读本说明书后将清楚许多变更和修饰。因此尽可能广泛地用现有技术解释的附属权利要求意欲包括所有此类变更和修饰。
Claims (10)
1.一种样品分析仪,所述样品分析仪包含:
外壳;
设置在该外壳内并且可从该外壳除去的盒,该盒包含:
至少一个流动通道,该至少一个流动通道包含至少第一壁、第二壁和所述通道内的体积,其中所述第二壁与第一壁相对设置并与第一壁间隔一定距离;和
位于所述第一壁上并延伸进入所述至少一个流动通道的第一电极,从而该第一电极与流过该至少一个流动通道的流体接触;和
位于所述第二壁上并延伸进入所述至少一个流动通道的第二电极,从而该第二电极与流过该至少一个流动通道的流体接触;和连接到该第一电极和该第二电极的信号源,该信号源与所述第一和第二电极联合能够测量跨所述至少一个流动通道的信号的电压和电流特征;和
设置在所述外壳内的控制器,该控制器配置为接收来自与所述第一和第二电极联合的所述信号源的输出信号,该输出信号指示跨所述至少一个流动通道的所述信号的电压和电流特征,当由所述第一和第二电极和所述信号源测量的所述电压和电流特征在所述流体的特定范围之外时,该控制器不提供结果、提供错误消息或提供错码。
2.权利要求1的样品分析仪,其中:
跨所述电极的所述信号源的电压和电流特征指示所述体积的电阻率;
所述特定范围内的电阻率指示所述体积中存在合适流体;
不在所述特定范围内的电阻率指示所述流体中存在不正确的试剂、存在气泡和/或不可接受的流体特征;且
不在所述特定范围内的电阻率导致所述样品分析仪不提供分析结果或指示错误。
3.权利要求1的样品分析仪,其中:
跨所述电极的所述信号源的电压和电流特征指示所述体积的电阻;
所述特定范围内的电阻指示所述体积中存在正确流体;
不在所述特定范围内的电阻指示流体中存在不正确的流体试剂、存在气泡、和/或体积中的流体的不可接受的特征;且
不在所述特定范围内的电阻导致所述样品分析仪不提供分析结果或指示错误。
4.权利要求1的样品分析仪,其中:
跨所述电极的所述信号源的电压和电流特征指示所述体积的电容;
所述特定范围内的电容指示所述体积中存在合适的流体;
不在所述特定范围内的电容指示流体中存在不正确的试剂、存在气泡、不正确的流体、和/或不可接受的流体特征;且
不在所述特定范围内的电容导致样品分析仪不提供分析结果、指示不正确的流体或指示错误。
5.权利要求1的样品分析仪,进一步包含与所述盒相关联的时间指示器,其中事件导致时间指示器工作。
6.权利要求5的样品分析仪,其中:
所述盒最初位于密封包装内;且
所述事件是从所述包装取出所述盒,该事件启动时间指示器对消耗的时间计时。
7.权利要求6的样品分析仪,其中如果消耗的时间大于可接受的时间,则将所述盒***仪器后,卡和仪器组成样品分析仪,该样品分析仪可不进行分析、不提供结果和/或将提供错误指示。
8.权利要求1的样品分析仪,进一步包含弹簧推动式刺血针,其配置为将血样运送进所述盒内,其中所述刺血针偏向延伸位并且释放装置将刺血针锁在回缩位直至释放。
9.权利要求1的样品分析仪,进一步包含在所述至少一个流动通道中的气泡捕获器。
10.权利要求9的样品分析仪,其中所述气泡捕获器包含多孔膜作为所述至少一个流动通道的壁的一部分,以当气泡经过时从通道排出气泡。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75329305P | 2005-12-22 | 2005-12-22 | |
US60/753293 | 2005-12-22 | ||
US75501405P | 2005-12-29 | 2005-12-29 | |
US60/755014 | 2005-12-29 | ||
CNA2006800530923A CN101379385A (zh) | 2005-12-22 | 2006-12-22 | 便携式样品分析盒 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800530923A Division CN101379385A (zh) | 2005-12-22 | 2006-12-22 | 便携式样品分析盒 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107894512A true CN107894512A (zh) | 2018-04-10 |
Family
ID=40422007
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200680053149XA Active CN101379386B (zh) | 2005-12-22 | 2006-12-22 | 便携式样品分析仪*** |
CN201711011147.0A Pending CN107894512A (zh) | 2005-12-22 | 2006-12-22 | 便携式样品分析盒 |
CNA2006800531108A Pending CN101379404A (zh) | 2005-12-22 | 2006-12-22 | 具有活动式盒的血液学分析仪*** |
CNA2006800530923A Pending CN101379385A (zh) | 2005-12-22 | 2006-12-22 | 便携式样品分析盒 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200680053149XA Active CN101379386B (zh) | 2005-12-22 | 2006-12-22 | 便携式样品分析仪*** |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800531108A Pending CN101379404A (zh) | 2005-12-22 | 2006-12-22 | 具有活动式盒的血液学分析仪*** |
CNA2006800530923A Pending CN101379385A (zh) | 2005-12-22 | 2006-12-22 | 便携式样品分析盒 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (4) | CN101379386B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109116034A (zh) * | 2018-08-30 | 2019-01-01 | 南京澳林生物科技有限公司 | 一种抗干扰性强的同型半胱氨酸检测试剂盒 |
CN110940823A (zh) * | 2018-09-25 | 2020-03-31 | 株式会社日立高新技术 | 自动分析装置 |
CN111562237A (zh) * | 2020-05-26 | 2020-08-21 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 基于双光束腔增强光谱技术的co2、n2o稳定同位素同时探测装置及方法 |
WO2020174273A1 (en) * | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Diasys Diagnostics India Pvt. Ltd. | A modular all in one cartridge for testing electrolytes in a sample of body fluid |
CN114867558A (zh) * | 2019-12-24 | 2022-08-05 | 恒利医学科技有限责任公司 | 分析物感测***及其卡匣 |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2205968T3 (en) | 2007-10-02 | 2014-02-17 | Theranos Inc | Modular POC (point of care) Devices and uses thereof |
JP2010230570A (ja) * | 2009-03-27 | 2010-10-14 | Sysmex Corp | 試薬調製装置および検体分析装置 |
KR101044556B1 (ko) * | 2009-09-03 | 2011-06-28 | 주식회사 인포피아 | 카메라를 이용한 검체 정량 측정 기기, 방법 및 시스템 |
JP2011196790A (ja) * | 2010-03-18 | 2011-10-06 | Sysmex Corp | 生体成分分析装置及び校正用カートリッジ |
CN107102156B (zh) | 2010-04-16 | 2020-06-16 | 欧普科诊断有限责任公司 | 用于样本分析的***和装置 |
EP2643679A4 (en) * | 2010-11-23 | 2017-10-11 | Biomerieux, Inc | Improved sample test cards |
WO2012100235A2 (en) | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Theranos, Inc. | Systems and methods for sample use maximization |
GB2494653A (en) * | 2011-09-13 | 2013-03-20 | Orreco Ltd | Apparatus for blood analysis |
US8741235B2 (en) * | 2011-12-27 | 2014-06-03 | Honeywell International Inc. | Two step sample loading of a fluid analysis cartridge |
US8663583B2 (en) * | 2011-12-27 | 2014-03-04 | Honeywell International Inc. | Disposable cartridge for fluid analysis |
US8741233B2 (en) * | 2011-12-27 | 2014-06-03 | Honeywell International Inc. | Disposable cartridge for fluid analysis |
CN102600918B (zh) * | 2012-03-09 | 2014-06-18 | 深圳联合医学科技有限公司 | 用于血液分析的微流体芯片及其使用方法 |
SG11201503592TA (en) * | 2012-11-07 | 2015-06-29 | Life Technologies Corp | Case for containing biological samples and corresponding method of use |
CN103543280B (zh) * | 2012-12-06 | 2015-10-14 | 理邦(美国)诊断有限公司 | 一种体外医疗诊断装置和*** |
CN104956212B (zh) | 2012-12-17 | 2017-10-27 | 雅培医护站股份有限公司 | 便携式临床测试装置的空间方位和运动的自校正 |
EP2932260B1 (en) | 2012-12-17 | 2019-05-01 | Abbott Point Of Care Inc | Operation and verification of a portable clinical analysis system |
WO2014099420A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Abbott Point Of Care Inc | A portable clinical analysis system for immunometric measurement |
CN105008920B (zh) | 2012-12-17 | 2019-03-29 | 雅培医护站股份有限公司 | 便携式临床分析***中的空间方位确定 |
WO2014099419A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Abbott Point Of Care Inc | A portable clinical analysis system for hematocrit measurement |
KR102102123B1 (ko) * | 2012-12-21 | 2020-04-20 | 퍼킨엘머 헬스 사이언시즈, 아이엔씨. | 유체 공학 회로 및 관련 제조 방법 |
CN107015013B (zh) * | 2013-01-31 | 2018-12-21 | 卢米耐克斯公司 | 准备测定的***和方法 |
CN103399161B (zh) * | 2013-07-17 | 2014-11-05 | 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司 | 一种便捷式全自动化学发光免疫分析***及其分析方法 |
CN103792344B (zh) * | 2014-01-24 | 2016-08-17 | 深圳市理邦精密仪器股份有限公司 | 一种血气生化分析***的识别校正方法及装置 |
CN103785491B (zh) * | 2014-01-28 | 2015-08-12 | 桂林优利特医疗电子有限公司 | 一次性样品杯、血液分析仪及使用方法 |
CN106164652B (zh) * | 2014-03-27 | 2018-11-09 | 泰尔茂株式会社 | 成分测定装置 |
JP6367649B2 (ja) * | 2014-08-21 | 2018-08-01 | ヤマシンフィルタ株式会社 | 測定装置 |
WO2017171194A1 (ko) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | 주식회사 인포피아 | 체크 카세트, 측정 장치, 측정 장치용 광원의 광량 보정 시스템, 측정 장치용 광원의 광량 보정 방법 및 기록매체 |
WO2017214760A1 (zh) * | 2016-06-12 | 2017-12-21 | 彭鹏 | 一种可以用于计时和远程管理的试剂盒 |
CN106236108A (zh) * | 2016-08-30 | 2016-12-21 | 张胜国 | 智能微创血糖连续监测*** |
US20190388889A1 (en) * | 2016-10-07 | 2019-12-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method for controlling an analysis device and analysis system |
CN107884563A (zh) * | 2017-11-26 | 2018-04-06 | 张延艳 | 一种用于血液分析的医疗装置及其使用方法 |
CN108279304A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-07-13 | 华南农业大学 | 一种病毒检测装置及其使用方法 |
CN111918721A (zh) * | 2018-04-06 | 2020-11-10 | 勃林格殷格翰维特梅迪卡有限公司 | 用于测试样品的分析设备、盒、分析***和方法 |
US11867708B2 (en) * | 2018-08-10 | 2024-01-09 | Beckman Coulter, Inc. | Automatic quality check for laboratory instruments |
CN109799181A (zh) * | 2019-01-29 | 2019-05-24 | 桂林优利特医疗电子有限公司 | 一种基于额定数量的血细胞计数装置和方法 |
CN113495087B (zh) * | 2020-04-03 | 2023-04-07 | 深圳市帝迈生物技术有限公司 | Poct血细胞分析仪及其检测方法 |
CN111647498B (zh) * | 2020-05-25 | 2022-03-22 | 杭州梓晶生物有限公司 | 一种一体化自助式核酸检测装置及其使用方法 |
CN114334120B (zh) * | 2021-12-30 | 2024-01-30 | 河南省生殖健康科学技术研究院(河南省出生缺陷干预工程技术研究中心) | 一种医学检验质量控制*** |
CN116930541A (zh) * | 2023-09-14 | 2023-10-24 | 深圳希克生物医疗科技有限公司 | 生物体液样品的检测方法、控制装置、检测仪器及介质 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3334804A1 (de) * | 1983-09-26 | 1985-04-11 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Verfahren und vorrichtung zur blasenerkennung in einer stroemenden fluessigkeit |
JP2000266712A (ja) * | 1999-03-16 | 2000-09-29 | Honda Motor Co Ltd | 冷却用管路の目詰り検出装置 |
JP2000296614A (ja) * | 1999-04-16 | 2000-10-24 | Fuji Xerox Co Ltd | インクジェット記録ヘッド、インクジェット記録方法及びインクジェット記録装置 |
US20050255600A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Honeywell International Inc. | Portable sample analyzer cartridge |
-
2006
- 2006-12-22 CN CN200680053149XA patent/CN101379386B/zh active Active
- 2006-12-22 CN CN201711011147.0A patent/CN107894512A/zh active Pending
- 2006-12-22 CN CNA2006800531108A patent/CN101379404A/zh active Pending
- 2006-12-22 CN CNA2006800530923A patent/CN101379385A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3334804A1 (de) * | 1983-09-26 | 1985-04-11 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Verfahren und vorrichtung zur blasenerkennung in einer stroemenden fluessigkeit |
JP2000266712A (ja) * | 1999-03-16 | 2000-09-29 | Honda Motor Co Ltd | 冷却用管路の目詰り検出装置 |
JP2000296614A (ja) * | 1999-04-16 | 2000-10-24 | Fuji Xerox Co Ltd | インクジェット記録ヘッド、インクジェット記録方法及びインクジェット記録装置 |
US20050255600A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Honeywell International Inc. | Portable sample analyzer cartridge |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109116034A (zh) * | 2018-08-30 | 2019-01-01 | 南京澳林生物科技有限公司 | 一种抗干扰性强的同型半胱氨酸检测试剂盒 |
CN110940823A (zh) * | 2018-09-25 | 2020-03-31 | 株式会社日立高新技术 | 自动分析装置 |
WO2020174273A1 (en) * | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Diasys Diagnostics India Pvt. Ltd. | A modular all in one cartridge for testing electrolytes in a sample of body fluid |
CN114867558A (zh) * | 2019-12-24 | 2022-08-05 | 恒利医学科技有限责任公司 | 分析物感测***及其卡匣 |
CN114867558B (zh) * | 2019-12-24 | 2023-12-08 | 恒利医学科技有限责任公司 | 分析物感测***及其卡匣 |
CN111562237A (zh) * | 2020-05-26 | 2020-08-21 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 基于双光束腔增强光谱技术的co2、n2o稳定同位素同时探测装置及方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101379386B (zh) | 2013-09-25 |
CN101379404A (zh) | 2009-03-04 |
CN101379385A (zh) | 2009-03-04 |
CN101379386A (zh) | 2009-03-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107894512A (zh) | 便携式样品分析盒 | |
JP5175213B2 (ja) | 携帯用サンプル分析システム | |
EP1963866B1 (en) | Hematological analyzer system with removable cartridge | |
US8828320B2 (en) | Portable sample analyzer cartridge | |
EP1745275B1 (en) | Portable sample analyzer cartridge | |
EP1745285B1 (en) | Portable sample analyzer with removable cartridge | |
CN1985168B (zh) | 具有可拆卸盒的便携式样本分析仪 | |
EP1760472A1 (en) | Method and apparatus for monitoring sample aspiration. | |
US20130164854A1 (en) | Disposable cartridge for fluid analysis | |
EP3529594B1 (en) | Cartridge, apparatus and method for analysing a sample containing microorganisms | |
KR20210003176A (ko) | 적혈구 침강 속도 및 다른 연결된 파라미터를 결정하기 위한 장치 및 방법 | |
CN117109990A (zh) | 获得定量样品混合物的装置及方法 | |
AU2021325375A1 (en) | System for analysis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180410 |