CN107847646A - 一种输尿管支架、方法和其用途 - Google Patents

Abstract

本公开涉及输尿管支架、特别涉及一种用于输尿管支架的组合物，该支架用于确保通道即输尿管的通畅性，该通道例如可能通过***、瘤形成或外科手术而受损。现在公开的解决方案涉及一种用于生物可降解支架的组合物、特别涉及输尿管支架和用于获得这种支架的方法。本公开克服了在可用的支架、特别是输尿管支架中遇到的问题，因为它，即：避免了需要二次手术来去除支架；降低了接受外科手术的患者的发病率；降低或消除输尿管支架植入后的感染风险。

Description

一种输尿管支架、方法和其用途

技术领域

本公开涉及输尿管支架、特别涉及一种用于输尿管支架的组合物，所述支架用于确保通道(即输尿管)的通畅性，所述通道例如可能被***、瘤形成或外科手术损伤。

背景技术

目前开发的基于天然来源聚合物的第一代生物可降解输尿管支架，即使现有技术(描述于Barros AA,Rita A,Duarte C,Pires RA,Sampaio-Marques B,Ludovico P,LimaE,Mano JF,Reis RL.2015.Bioresorbable ureteral stents from natural originpolymers；J Biomed Mater Res Part B 2015:103B:608-617中)已证明其是传统支架的感兴趣的替代品，但是，然而已经证明该支架在猪模型中的首次体内验证时失败。

在第一代生物可降解输尿管支架中，使用海藻酸盐、结冷胶和它们与明胶的共混物制备这些支架(描述于Barros AA,Rita A,Duarte C,Pires RA,Sampaio-Marques B,Ludovico P,Lima E,Mano JF,Reis RL.2015.Bioresorbable ureteral stents fromnatural origin polymers；J Biomed Mater Res Part B 2015:103B:608-617中)。评估了革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细菌粘附，并与商业化支架进行比较(duo,Porges,Coloplast)并且显示粘附的下降。观察到生物可降解曲线高度依赖于支架的组合物，基于海藻酸盐的支架在14天内完全溶解，而基于结冷胶的支架的完全溶解高达60天[16]。已经证明先前开发的基于天然来源聚合物的第一代生物可降解输尿管支架是感兴趣的替代品，但是，然而由于它的机械性能较差(图6D)，它在首次体内验证时失败。

经历输尿管支架植入术的患者报告的最常见的副作用是尿路疼痛和困难[1]。这些问题可能显著影响患者的生活质量，损失工作日、漏尿和性困难[2]。在过去的几年中，已测试了使用新型聚合物、涂层和掺入活性化合物的新的输尿管支架设计，以尝试显著减少最常见的问题，如细菌感染和结壳[2-4]。Lange等人[1]在最近的一篇综述中总结认为，未来的支架将是以受控的方式可降解的，并可能涂覆或洗脱活性化合物。目前市场上尚无生物可降解输尿管支架，尽管在过去的一年里，这一领域已经受到了新的关注[1]。聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)和基于海藻酸盐的材料已用于开发生物可降解输尿管支架[5-9]。Lumiaho,J等人报道了使用基于聚乳酸和聚(乳酸-共-乙醇酸)的支架、在猪模型中的体内研究，其显示出良好的性质如抗反流性能和有利的引流性，但生物相容性和降解曲线被证明不足以用于临床应用[5,10,11]。相同的输尿管支架在犬模型中表现出不同的行为，表现出良好的生物相容性和在12周内发生的降解[12]。使用基于聚(乳酸-共-乙醇酸)的输尿管支架的其他研究报道了有利的不透射线性能和引流性能，但根据在文献中的报道，生物相容性受到损害[5,13-15]。输尿管支架的降解必须是均一的(uniform)和均匀的(homogenous)，防止在降解过程期间形成可能阻塞输尿管的碎片[1,6,16]。Uriprene支架(Poly-Med,USA)是一种不透射线的基于乙醇酸-乳酸的支架，已被设计用于按照膀胱线圈到肾线圈的方向降解，从而防止继发于降解支架碎片的输尿管梗阻[1]。Uriprene的体内猪模型研究报告了良好的稳定性和生物相容性，在2-4周期间具有可预测的降解，同时保持引流。在先前的研究中，有报道通过使用二氧化碳的临界点干燥处理的用天然基聚合物生产的输尿管支架[16]。然而，这项研究并不是文献首次报告基于海藻酸盐-聚合物的临时性输尿管支架。Lingeman等人[9,17]在I期和II期临床试验中证实这些输尿管支架被设计为在降解前至少48小时内是完整的，具有促进的尿引流、有利的耐受性和安全曲线。这些基于海藻酸盐的支架的问题在于这样的事实：它呈现出不均匀的溶解曲线和碎片化，导致需要二次程序以去除一些患者中的碎片。

发明内容

本公开的输尿管支架克服了现有技术中遇到的低机械性能。出乎意料的是，特定浓度的作为基质的明胶和海藻酸盐结合涂覆所述聚合物基质的聚合物生物可降解树脂，使得支架具有较高的机械性能。这种新的输尿管支架组合物出乎意料地并不在哺乳动物的体内治疗中失败(参见图6D、图7和图8)，并且同时允许形成新的组织并避免二次外科手术介入。

在一个实施方式中，本公开的生物可降解输尿管支架涂覆有生物可降解聚合物。通过扫描电子显微镜进行支架表面的形态学分析。X射线扫描示出本公开的生物可降解支架的放射容量(radiocapacity)。在人工尿液溶液中评估生物可降解输尿管支架的降解，并且观察到在体外在9至15天之间发生材料的降解。降解之后是样品的重量减轻，并通过电感耦合等离子体(ICP)和凝胶渗透色谱(GPC)二者对溶液进行化学分析。当与商业支架(duo,Porges,Coloplast)相比时，具有最高量的明胶的制剂在拉伸性能方面显示出良好的机械性能，并且已证实交联浓度不会对支架的机械性能有大的影响。

在一个实施方式中，在此验证本公开的输尿管支架的体内表现。按照正常手术程序将生物可降解输尿管支架放置在雌性猪的输尿管中。动物保持无症状，尿流正常，支架在前3天内保持完整，并且在10天后本公开的输尿管支架完全降解。这种新的制剂与新的生产工艺结合克服了用第一代天然基生物可降解支架验证的问题(描述于Barros AA,Rita A,Duarte C,Pires RA,Sampaio-Marques B,Ludovico P,Lima E,Mano JF,ReisRL.2015.Bioresorbable ureteral stents from natural origin polymers；J BiomedMater Res Part B 2015:103B:608-617中)。

现在公开的解决方案涉及一种用于生物可降解支架的组合物、特别涉及输尿管支架。本公开克服了在可用的支架、特别是输尿管支架中遇到的问题，因为它，即：

避免了对用于去除支架的二次外科手术的需要；

降低了接受外科手术程序的患者的发病率；

降低或消除植入输尿管支架后的感染风险。

令人惊讶地通过提供支架的本主题的组合物解决现有技术中提到的问题：

其不被哺乳动物身体排斥，

该支架具有改进的机械性能并且允许将器械体内植入到哺乳动物模型中，

被接受外科手术的哺乳动物患者***，和

在生物体中足够的时间从进行的外科手术中恢复。

此外，本主题的组合物可以进一步包含用于局部释放的活性剂/治疗剂，特别是抗炎剂、抗微生物剂、抗癌剂或它们的混合物。获得的令人惊讶的结果是将治疗药物掺入聚合物基质中。

本公开特别地涉及一种新的组合物以及涉及一种注射成型和干燥以制造支架、特别是输尿管支架的新方法。此外，可降解输尿管支架涂覆有生物可降解聚合物。具体地，本公开使得由源聚合物(origin polymer)制成的可降解输尿管支架在体内获得成功，测试了具有不同浓度的明胶和海藻酸盐以及不同浓度的交联剂的四种制剂以获得更高的机械性能。

本主题的组合物是哺乳动物的生物体可降解的，并且与获得所述支架的方法的组合避免了当与流体接触，即在哺乳动物生物体中时支架被其自身阻塞。

本公开涉及一种支架，即输尿管支架，其包含聚合物基质，其中聚合物基质包含10-50％(w/w)的海藻酸盐和45-85％(w/w)的明胶；和用于涂覆所述聚合物基质的聚合物生物可降解树脂。

在一个实施方式中，为了更好的结果，聚合物基质可以包含20-40％(w/w)的海藻酸盐和55-70％(w/w)的明胶。

在一个实施方式中，为了更好的结果，将3-50％(w/v)的树脂的溶液加入到所述支架中；优选地，将5-20％(w/v)的树脂的溶液加入到所述支架中，更优选地将5-10％(w/v)的树脂的溶液加入到所述支架中。

在一个实施方式中，为了更好的结果，支架可以进一步包含造影剂，即X射线造影剂。在一个实施方式中，添加铋以赋予支架不透射线性质。

在一个实施方式中，为了更好的结果，现在公开的支架可以包括：

2-5％(w/w)的造影剂，优选5％(w/w)的造影剂，即碳酸铋(III)；

聚合物基质可以包含20-40％(w/w)的海藻酸盐和55-70％(w/w)的明胶，优选地聚合物基质可以包含30％(w/w)的海藻酸盐和65％(w/w)的明胶。

在一个实施方式中，为了更好的结果，用于涂覆聚合物基质的聚合物生物可降解树脂可以选自以下列表：聚己内酯树脂、聚乙交酯和其共聚物：聚(乳酸-共-乙醇酸与乳酸)、聚(乙交酯-共-己内酯)与ε-己内酯和聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)与三亚甲基碳酸酯，或它们的混合物。

在一个实施方式中，为了更好的结果，造影剂可选自以下列表：钡盐、铋盐、尖晶石颜料，或它们的混合物，特别是碳酸铋(III)。

在一个实施方式中，为了更好的结果，支架可以进一步包含交联剂，其中所述交联剂是包含能够与明胶胺反应的官能团的化学交联剂，优选地交联剂选自以下列表：离子交联剂包括一价或二价离子，其中阳离子为钙、镁、钡、锶、硼、铍、铝、铁、铜、钴、铅或银；阴离子选自氯化物、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或草酸盐，或它们的混合物。

在一个实施方式中，为了更好的结果，交联剂可选自由以下各项组成的组：氯化钙、京尼平、戊二醛(glutaraldeyhyde)、碳二亚胺和它们的混合物。

在一个实施方式中，为了更好的结果，支架可以进一步包含治疗剂，即抗炎剂、抗微生物剂、抗癌剂、抗病毒剂或它们的混合物。

在一个实施方式中，为了更好的结果，支架可以进一步包含选自以下列表的抗炎剂：***龙、甲基***龙、氟米龙、***、倍他米松、氢化可的松、甲羟松、氯替泼诺、利美索龙、氟羟***龙、双氯芬酸、酮咯酸、氟比洛芬、吲哚美辛、舒洛芬、布洛芬、酮咯酸氨丁三醇、依美斯汀、左卡巴斯汀、氮卓斯汀、奥洛他定、酮替芬、酮洛芬、色甘酸、洛度沙胺或它们的混合物。

在一个实施方式中，为了更好的结果，支架可以进一步包含选自以下列表的抗微生物剂：阿莫西林、双氯西林、奥格门汀、头孢菌素、庆大霉素、妥布霉素、新霉素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星或它们的混合物。

在一个实施方式中，为了更好的结果，支架可以进一步包含选自以下列表的抗癌剂：甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂、粒细胞集落刺激因子、吉西他滨、卡铂、5-氟尿嘧啶、异环磷酰胺、培美曲塞、紫杉醇、表柔比星、丝裂霉素C、卡培他滨、卡介苗(BCG)或它们的混合物。

在一个实施方式中，为了更好的结果，支架可以进一步包含选自以下列表的抗病毒剂：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦或它们的混合物。

在一个实施方式中，为了更好的结果，可将治疗剂掺入到聚合物基质中。

在一个实施方式中，为了更好的结果，可将治疗剂掺入到聚合物基质的涂层中。

在一个实施方式中，为了更好的结果，支架现在可用于人类或兽医学，特别地支架可用于再生医学或组织工程。

在一个实施方式中，为了更好的结果，支架可用于预防或治疗泌尿科疾病。

在一个实施方式中，为了更好的结果，现在公开的支架可以是输尿管支架。

本公开还涉及一种用于制造支架、特别是输尿管支架的方法，包括以下步骤：

在40-90℃，优选70℃下，将海藻酸盐、明胶溶解在水中；

以300-1500rpm搅拌30分钟-3小时，优选以600rpm并且持续1小时以获得聚合物基质；

可选地，将化学交联剂添加至聚合物基质中；

将聚合物基质注入到模具中以获得支架；

将支架置于醇溶液中30分钟-3小时，优选1小时；

在20-25℃下，在连续搅拌1-24小时，优选2小时下将支架置于0.05-2M的交联剂溶液中；

将支架置于醇溶液中；

以连续模式，在35-60℃、71-200巴和60-360分钟下，使用超临界流体、特别是二氧化碳在高压容器中干燥支架；

将支架浸入在水中持续15-90分钟，优选30分钟；

将支架浸入在乙醇中持续1-5小时，优选1小时；

将支架在20-25℃下干燥1天；

将支架浸入在5-20％的树脂，优选10％的聚己内酯的溶液中持续5-30秒，优选10秒；

在15-35℃，优选20℃下干燥12-24小时，优选15小时。

在一个实施方式中，为了更好的结果，溶解海藻酸盐和明胶的步骤可以进一步包括溶解碳酸铋(III)。

在一个实施方式中，为了更好的结果，通过在35-50℃、100巴和持续2小时的超临界流体浸渍或通过向聚合物基质添加治疗剂来进行添加交联剂的步骤。

在一个实施方式中，为了更好的结果，交联剂，优选离子交联剂的浓度可以为5-50mM之间，优选5-20mM。

在一个实施方式中，为了更好的结果，交联剂溶液的浓度可以是0.24M、0.48M、1M。

在一个实施方式中，为了更好的结果，可以在40℃、100巴和90分钟下进行在使用二氧化碳的高压容器中的干燥步骤。

本公开还涉及一种在用于预防或治疗泌尿科疾病的方法中使用的组合物，该组合物包含海藻酸盐、明胶和聚合物生物可降解树脂，

其中在生物可降解支架中施用所述组合物，

其中所述支架包含10-50％(w/w)的海藻酸盐和45-85％(w/w)的明胶作为基质，以及聚合物生物可降解树脂作为基质涂层。

在整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和该词语的变化不意图排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。本发明的另外的目的、优点和特征对于本领域的技术人员来说在通过检查说明书或通过实施本发明可了解时将变得显而易见。通过说明的方式提供以下实施例和附图，并且它们不意图限制本发明。此外，本发明涵盖了本文的特定和优选实施方式的所有可能的组合。

附图说明

以下附图提供了本公开的优选实施方式，并且不应被视为限制本公开的范围。

图1.生物可降解输尿管支架(6Fr，制剂2，0.48M)的SEM显微照片a)涂覆前，b)涂覆后，c)一层水凝胶的较高的放大倍数，d)两层涂层和水凝胶的较高的放大倍数。

图2.(a)商业输尿管支架(duo,Porges,Coloplast)和b)开发的生物可降解输尿管支架(制剂2，0.48M)的腹部模式的射线照片。

图3.已开发的生物可降解输尿管支架的重量减轻a)不同的制剂测试和b)具有不同交联浓度的制剂2。

图4.在第1、3、6和9天的时间点，支架原料(海藻酸盐和明胶)和可浸出物的GPC色谱图。

图5.通过72小时后测量的细胞活力的细胞毒性研究。

图6.在PCL涂覆之前和之后，生物可降解支架(0.48M的交联浓度)在以下方面的机械性能：a)最大负荷(N)、b)最大拉伸应变(％)和c)杨氏模量(MPa)。d)浸泡在AUS(比例尺2mm)中的在干燥状态和潮湿状态涂覆之前和之后的生物可降解支架的图像。ctr-(duo,Porges,Coloplast)。数值表示为平均值±SD,n＝3。使用单因素方差分析(one way-ANOVA)，随后是Tukey后测试(Tukey post-test)的统计学差异(*p<0.05,**p<0.01)。

图7.在PCL涂覆之前和之后，使用具有不同浓度的交联剂的制剂2制备的生物可降解支架在以下方面的机械性能：a)最大负荷(N)、b)最大拉伸应变(％)、c)杨氏模量(MPa)和d)在降解时间期间的输尿管支架制剂2的最大拉伸应变(％)。数值表示为平均值±SD,n＝3。使用单因素方差分析，随后Tukey后测试的统计学差异(*p<0.05,**p<0.01)。

图8.猪模型中体内置放支架的输尿管的常规输尿管镜检查术：a)生物可降解输尿管支架放置，b)在放置时在右口山猪输尿管内的生物可降解输尿管支架，c)在右口猪(right ostium pig)输尿管的入口处在3天后的生物可降解输尿管支架，d)具有生物可降解输尿管支架3天后，e)生物可降解输尿管支架10天后，f)在第10天降解后的右口猪输尿管。

图9.在放置4天后，与右口猪输尿管内的京尼平交联的生物可降解输尿管支架。

具体实施方式

材料和方法

材料-在一个实施方式中，海藻酸钠盐、明胶、尿素、来自Canavalia ensiformis(Jack Bean)的IX型脲酶、氯化钙、氯仿、乙醇、碱式碳酸铋(III)、磷酸氢二钠和叠氮化钠购自Sigma-Aldrich(Germany)。磷酸二氢钾正磷酸盐和六水合氯化镁从Riedel-de Haen(Germany)获得。

用于ICP的铋标准品从Sigma-Aldrich(Germany)获得。以TONE^TM聚合物形式商购的聚己内酯树脂PCL 787从Union Carbide Chemicals和Plastics Division,Bound Brook,New Jersey获得。二氧化碳(99.998mol％)由Air Liquide(Portugal)提供。所有试剂都按原样使用，无需任何进一步纯化。

第二代生物可降解输尿管支架的制备-在一个实施方式中，将聚合物以如表1记载的不同浓度溶解于热蒸馏水(70℃)中。将溶液搅拌1小时，并将聚合物溶液注入模具中以获得管状结构。1小时后，将工件(piece)从模具中取出并置于醇溶液(100％乙醇)中1小时。然后，将支架在室温下转移到具有不同浓度(表1)的氯化钙(CaCl₂)的交联溶液中。交联后，将支架重新置于醇溶液(100％乙醇)中以获得醇凝胶，该醇凝胶可以在高压容器中用超临界二氧化碳(scCO₂)在受控压力(100巴)和温度(40℃)下并且在90分钟期间连续的scCO₂流干燥。最后，将干燥的支架浸渍在蒸馏水中30分钟，并在100％乙醇中1小时以除去模板。在室温条件下将支架在1天期间最终干燥。通过浸渍在溶解在氯仿中的10％的聚己内酯(PCL)树脂787中进行支架的涂覆。将支架在环境条件下干燥过夜。还示出了在本研究中用作对照的商业duo,Porges,Coloplast。

表1.制备不同的生物可降解输尿管支架的测试的制剂的总结。

扫描电子显微镜-在一个实施方式中，在JEOL SEM，型号JSM-6010LV上分析生物可降解支架的形态。用相互导电(mutual conductive)胶带将样品固定在铝短线(stub)上，并用溅射涂布机覆盖金/钯。

术后X射线-在一个实施方式中，在位于de Braga,Portugal.的影像医院部(Department of Imaging Hospital de Braga，Portugal)在术后X射线设备中评估所开发的生物可降解输尿管支架的不透射线特征。以腹部模式拍摄射线照片，放大倍数为0.27x。

降解研究-在一个实施方式中，测量作为样品重量损失的函数的生物可降解支架的降解。将样品(10mg)浸渍在根据Khandwekar等人[18]制备的人工尿液(AUS)中，其组成如表2所示。将浸渍的样品干燥并称重以测定重量损失，其根据以下公式计算：

％重量损失＝(W_f-W_i)/W_i*100(1)

其中W_f是样品的最终重量(浸渍后干燥的)而W_i是样品的初始重量。一式三份地测试每种制剂。

表2.人工尿液(AUS)的组成.

凝胶渗透色谱法(GPC)-在一个实施方式中，将5mg的海藻酸盐、明胶和铋溶解于5ml的含有0.1M的叠氮化钠(pH 6.6)的磷酸氢二钠0.01M的水溶液中并用作对照，同时将在特定时间点(1、3、6和9天)通过支架制剂2的降解测试获得的浸渍溶液冻干，然后溶解在5ml的相同的洗脱液中。将溶液通过0.22μm的过滤器过滤，并在具有在一组四个柱上的示差折光检测、直角光散射和粘度计检测器的凝胶渗透色谱仪(Malvern,Viscotek TDA 305)上分析：前置柱Suprema 5μm 8×50S/N 3111265，Suprema 5μm 8×300S/N 3112751，Suprema 5μm 8×300S/N 3112851 PL和Aquagel-OH混合的8μm 7.5×300S/N 8M-AOHMIX-46-51，具有折射率检测(RI-检测器8110，Bischoff)。使用1ml min^-1的流速在30℃下进行洗脱。用来自Varian的包含10个具有窄多分散性和180Da至708kDa范围内的Mp(最大峰处的分子量)的支链淀粉校准物的商业校准多糖套装校准洗脱时间和RI检测器信号。

电感耦合等离子体(ICP)-在一个实施方式中，将来自支架(制剂2)的降解测试的浸渍溶液过滤并且通过电感耦合等离子体(ICP)分析以在不同降解期间跟踪铋(Bi)浓度。测量特定波长(对于Bi为k＝206.17nm)处的样品吸收，并使用先前用针对ICP(Sigma)的铋标准(R²＝0.96)获得的校准曲线测定铋浓度。

可浸出物的细胞毒性评估-在一个实施方式中，根据ISO/10993[19]评估AUS中的输尿管支架降解期间的可滤出物材料的细胞毒性。使用购自欧洲细胞培养物保藏中心(European Collection of Cell Cultures)的永生化鼠肺成纤维细胞系(L929)评估样品的细胞毒性。首先，将在支架制剂2的特定时间点(第1、3、6和9天)通过降解测试获得的浸渍溶液冻干。将可浸出物溶于基础培养基DMEM(达尔伯克氏改良伊格尔培养基；Sigma-Aldrich,Germany)10％的FBS(热灭活胎牛血清，Biochrom AG,Germany)和1％的抗生素-抗真菌剂(Gibco,UK)中。在37℃，在5％的CO₂气氛下的潮湿孵育器中培养细胞。使用标准MTS(Cell Titer Aqueous Solution Cell Proliferation Assay,Promega,USA)存活力测试进行可浸出物对细胞代谢的影响。使用胶乳橡胶提取物作为细胞死亡的阳性对照；而细胞培养基用作代表细胞增殖的理想情况的阴性对照。72小时后通过MTS测定评估细胞活力。这通过紫外光谱定量，在酶标仪(Synergy HT,Bio-Tek Instruments,USA)上读取490nm处的甲臢吸光度。用12次重复测试每个样品制剂和对照。

拉伸机械分析-在一个实施方式中，使用具有1kN的测力传感器(load cell)的INSTRON 5540(Instron Int.Ltd,High Wycombe,Uk)万能试验机来评估生物可降解支架的拉伸机械分析。在AUS中测试之前，将湿样品水合4小时。所用的样品的尺寸为5mm长，2mm宽和0.5mm厚。将负荷放置在跨度(L)为3mm的支架的中间。十字头速度为1:5mm min^-1。对于每种情况，将样品加负荷直到芯断裂。所呈现的结果是至少三个样品的平均值，并且结果以平均值±标准偏差表示。

外科手术和体内降解验证-在一个实施方式中，在机构审查委员会正式批准之后并根据其针对动物实验的内部道德协议，在Minho University,Braga,Portugal进行初步体内验证研究。使用体重≈30kg的雌性家猪来验证程序和支架降解。手术前12小时，猪没有给予食物或水。在如前面详细描述[20]的全身麻醉和机械通气下进行所有手术。在排空膀胱后，将半刚性7Fr输尿管镜(Karl Storz,Tuttlingen,Germany)***尿道，然后将它滴注血清。完整的手术是根据输尿管镜检查术的标准技术的。然后，将0.035英寸的柔性尖端导丝(Hydrophilic Nitinol,Johnson&Johnson)***到输尿管中。通过导丝来引导生物可降解输尿管支架直到放置在右侧输尿管和左侧输尿管中，每次一个。最后，进行传统输尿管镜检查术以验证降解和任何碎片的存在以及输尿管的形态。

统计分析。在一个实施方式中，以平均值±标准差(SD)形式表示所有数据值。使用Graph Pad Prism 6.00软件(San Diego,USA)进行统计分析。使用单因素方差分析(ANOVA)测定平均3至12次重复的统计学显著性(*p<0.05,**p<0.01和***p<0.001)，然后是用于所有成对平均比较的事后Tukey检验。

为了制备由源聚合物制备的第二代生物可降解输尿管支架，测试新制剂，并优化注射成型和干燥的方法。还用聚己内酯树脂PCL 787测试目的是增强支架机械性能的用另一种生物可降解材料涂覆水凝胶的想法。选择聚己酸内酯树脂，因为它是一种安全材料，并且与其他生物可降解聚合物相比具有快速的降解。由海藻酸盐-明胶的初始水溶液制备生物可降解输尿管支架，通过降低温度接着是用CaCl₂溶液的离子交联从其中诱导胶凝。选择明胶和海藻酸盐，因为它们具有形成凝胶的多功能性(versatility)，并且在先前的研究[16]中将明胶与其他多糖结合所获得的结果表明有可能引起水吸收、降解曲线的改变，并且特别地关于细菌粘附是有利的。在本公开中，将铋添加到制剂中。由于该化合物的固有的不透射线特性，在新制剂中使用铋为输尿管支架提供了不透射线性质。这种材料已被使用，并且证明是安全的，并且它已得到FDA批准[21]。交联后，进一步采用在乙醇和超临界二氧化碳中的步骤的组合以干燥生物可降解输尿管支架。如在第一版本的该支架中那样保持超临界干燥工艺参数，因为它们已被优化，使用的超临界流体干燥工艺是其中基质不发生任何相变并且因此支架的腔的完整性不受损的工艺[22]。测试了不同的其他干燥方法，即空气干燥，但与当使用超临界流体CO₂时观察到的那些不同，支架的腔的完整性受损。

形态学。图1呈现了根据制剂2开发的生物可降解输尿管支架的横截面的SEM图像。在图1a中示出未涂覆的支架，而在图1b中示出具有PCL涂层的支架。图1c和图1d是支架壁的放大。有可能区分两层，来自PCL涂层的外层和海藻酸盐-明胶加铋基质的内层。内径，即支架的腔为2mm。支架的内径和外径以及长度仅取决于用于制备它们的注塑模具，而不取决于所测试的制剂。与第一代生物可降解输尿管支架一样，获得的没有涂层的表面也是相似的[16]。

X射线验证。输尿管支架的一个重要特征是其射线不透性。通过术后X线评估将支架定位在体内并跟踪随时间的降解的可能性是非常重要的，为此使用标准化的产品，即碱式碳酸铋(III)，然而可以使用其他。在图2中，可以确认与商业支架(图2a)相比，开发的生物可降解输尿管支架(图2b)在潮湿状态下的射线不透性。在本公开中，与Lingeman等人[21]相比，在制剂中使用较低浓度的该化合物，这表明出乎意料地低量适合将该特征提供给支架。

体外降解研究-测量样品的重量损失评估具有不同制剂和不同浓度的交联剂的生物可降解输尿管支架的体外降解。在图3中示出重量损失，其是当浸渍在AUS中持续预定的时间段时损失的质量百分比的形式测量的。测试的所有条件表明在体外在浸渍的前3天期间不发生降解。9天后，显示支架完全降解。比较测试的不同制剂，结果表明较高浓度的海藻酸盐(制剂4和5，图3a)增加了降解时间。比较不同浓度的交联剂(图3b)，结果显示较强的交联降低是降解，即使这不是统计学显著的。这可能是合理的，因为存在更多的钙与古罗糖醛酸(G)嵌段交联，增加了它们的共价交联网络[23]。离子交联剂的二价阳离子排他地结合至相邻海藻酸盐链的G-嵌段，因为L-古罗糖醛酸的结构提供比D-甘露糖醛酸链更大的灵活性。通过产生离子链间桥，二价离子取代了D-甘露糖醛酸的羧基与随后的L-古罗糖醛酸的2-OH和3-OH基团之间的氢键，引起海藻酸盐水溶液的胶凝[24,25]。因此，G嵌段长度、聚合物浓度和分子量是影响海藻酸盐的物理性质和其生成物的降解的关键因素。另一方面，明胶可以通过增加和降低温度形成水凝胶，这只是一种物理交联现象。明胶分子交联背后的机制是从无规卷曲到三股螺旋的构象变化。然后，发生降解，因为在高于30-35℃的温度下——因此在体温下——非共价缔合容易被破坏[26]。这有助于理解在制剂中含有更高量的明胶时会发生更快的降解。在我们先前的研究中，出于同样的原因，基于海藻酸盐的输尿管支架显示出比本工作更慢的降解[16]。然而，含有海藻酸盐的聚合物共混物是未知的，因此与现在公开的制剂相比难以建立工作相关性。

凝胶渗透色谱法(GPC)-在第1、3、6和9天首先将来自输尿管支架降解的聚合物可提取物冻干，然后溶解在合适的洗脱液中以通过GPC分析。作为对照，注入原料海藻酸盐和明胶。海藻酸盐和明胶的GPC图谱显示了18ml至21ml的保留体积之间的洗脱峰的重叠，因此不容易区分两者。可提取物主要由存在于生物可降解输尿管支架制剂中的海藻酸盐和明胶的混合物组成。原料的重叠使得难以分别鉴别海藻酸盐和明胶的存在。然而，有可能看到随着降解时间的强度增加的洗脱曲线的峰值。考虑到不同洗脱曲线上的峰的保留体积，观察到明胶而不是海藻酸盐的主要贡献。这是预料之中的，因为该制剂(制剂2)是由65％的明胶和30％的海藻酸盐组成的。

电感耦合等离子体(ICP)-来自制剂2的不同时间点的浸渍溶液中的铋浓度的ICP分析示于表3中。结果显示在从支架到人工尿液的降解过程期间铋的逐渐释放。根据在浸渍溶液中测量的输尿管支架、制剂2和铋的降解曲线(图3a)，显示铋的释放与降解相关，并且它不会发生由于支架的膨胀或从支架扩散到AUS。为了支持这一观察结果并考虑支架中铋的均匀分布，预期在降解曲线和溶液中的铋的量之间具有相关性。在第3天，使用制剂2的输尿管支架呈现约5％的降解，相应地，溶液中的铋的值为0.271g/L，为支架中存在的总铋的约5％。在时间点第6天观察到相同的结果，其中值1.285g/L是总铋的20％，并且再次接近在图3a中观察到的降解值。

表3.在降解期间，在浸渍溶液(AUS)中通过ICP获得的铋浓度

可浸出物细胞毒性-根据在ISO/EN 10.993[19]中描述的方案评估从支架降解获得的可浸出物的细胞毒性。作为在达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)培养基中培养的细胞的函数，测定在可浸出物存在下在组织培养板中培养的细胞的存活力。图5示出与溶解在培养基中的物质接触72小时后的细胞活力。与用作阳性对照的胶乳相比，在可浸出物存在下观察到细胞活力的显著差异。结果表明，第1天至第9天的可浸出物与L929细胞之间没有毒性相互作用。

拉伸机械测试-在图6和图7中示出开发的生物可降解输尿管支架的拉伸机械性能如最大负荷(N)、最大拉伸应变(％)和杨氏模量(MPa)。图6示出当使用浓度为0.48M的交联剂时，四种不同支架制剂的干燥状态和潮湿状态的结果。作为对照，还示出了商业支架(duo,Porges,Coloplast)的拉伸结果。比较所有研究的制剂，在水合之前和之后并且在有和没有涂层的情况下观察到它们的机械性能的显著差异。在所有制剂中并且如在AUS中水合所预期的(图6d)，在杨氏模量方面的拉伸性能的值下降，但在最大拉伸应变方面增加。此外，水合后的输尿管支架变得比干燥状态更有弹性。水合的样品的结果对于临床目的来说更为重要。关于最高值，对于制剂2的涂覆的支架，水合后的最大负荷为78.7N，就杨氏模量而言为49.8MPa。相比之下，商业支架分别为41.2N和24.6MPa。另一方面，就最大拉伸应变(％)或断裂伸长率而言，与针对制剂2获得的339.1％相比，对照呈现约为736.5％的值。一般来说，明胶的贡献似乎增加了生物可降解支架的机械性能。支架的水合进一步有助于增加材料的弹性。分析PCL涂层的作用，它也有助于增加支架的弹性和延展性，并具有显著差异。为了研究作为交联剂的钙离子浓度的影响，用制剂2测试三种不同的浓度。由于在生物可降解输尿管支架的延展性和弹性方面的平衡，根据所获得的结果选择该制剂。

图7在此显示使用不同浓度(即0.24M、0.48M和1M)的交联剂，使用制剂2的输尿管生物可降解支架的结果。比较不同浓度，结果表明交联浓度对生物可降解输尿管支架的最终机械性能没有很大的影响。虽然观察到随增加钙离子浓度的轻微增加。这在文献中被精确地报道过，离子增加了连接的网络，但在本公开中，测试的浓度对生物可降解输尿管支架的机械性能影响不大[27]。

测量降解过程期间的机械性能(图7d)，并且结果显示降解期间机械性能的降低。尽管如此，在第6天，在完全降解之前，输尿管支架(制剂2)显示接近200％的平均最大拉伸。尽管在降解过程期间机械性能降低，但这些性能似乎足以保持输尿管支架的在完全降解之前的功能。在临床上需要移除支架而不被可能残留的碎片梗阻输尿管的情况下，这些观察结果是非常重要的。

在由天然聚合物制成的第一代生物可降解输尿管支架中，获得的值比第二代低三倍[16]。显然，增加明胶浓度、改变制造工艺以及掺入新的生物可降解涂层允许制备能够在常规输尿管镜检术后体内使用的生物可降解输尿管支架。

预期理想的输尿管支架在机械性能方面具有足够的性能。将最大拉伸应变结果与由PGA和PLGA制成的可吸收输尿管支架比较[15,28]，此处使用的天然来源的材料比合成材料呈现更高的伸长率。在本研究中获得的整体机械性能方面，证明与商购支架duo,Porges,Coloplast相似或更好。

猪模型中的体内研究-在不同的雌性家猪中进行生物可降解输尿管支架的体内验证。用常规输尿管镜检查术来植入开发的支架。在体内测试的第一个支架是Barros等人报道的基于天然来源聚合物的第一代生物可降解输尿管支架[20]。第一代被证实在外科手术时，支架完美地滑入膀胱镜中并且亲水性导丝通过尿道滑入膀胱。开发的输尿管支架在整个手术过程中保持完整，并且未被碎片化，并且被证实如果需要可以容易地移除。然而，为了能够被正确地置入输尿管中，它不具有足够的延性。相反，这种新的第二代生物可降解输尿管支架被成功地植入体内。按照常规外科手术，将在制剂2下的该第二代生物可降解输尿管支架放置在右输尿管中而没有任何并发症，并且作为对照在左输尿管中放置商业支架(duo,Porges,Coloplast)。在图8中可以看到放置在猪模型的输尿管中的第二代生物可降解支架。在实验期间，所有动物保持无症状，并且具有正常尿流。3天后，对动物进行输尿管镜检查术以评估输尿管和支架的形态。生物可降解支架保持完好，具有很好的稳定性(图8c)，并且在输尿管中未观察到任何不期望的副作用(图8d)。在第10天，进行其他输尿管镜检查术，没有发现生物可降解输尿管支架的碎片，并且输尿管的形态保持正常，而没有炎症迹象或不良反应(图8e和图8f)。由制剂2制备的这些生物可降解输尿管支架被证实在前3天期间是完整的，并且在10天后它们完全降解，并且在尿道中没有观察到支架残留物。将这个实验重复三次，并且所有程序获得相同的观察结果。

实验数据显示，使用一系列海藻酸盐和明胶的混合物以及不同浓度的交联剂以从天然来源聚合物中获得生物可降解输尿管支架，其可用于治疗泌尿***疾病。在第二代支架中，可以看到开发的生物可降解输尿管支架的湿润状态下的不透射线性。体外研究表明，生物可降解支架中的明胶的较高浓度产生较高的机械性能。否则，海藻酸盐的浓度越高，体外降解越慢。降解产物被证明不具有细胞毒性并且降解本身被证明是均匀的。可按照在临床实践中每天进行的外科手术后植入示出的第二代生物可降解输尿管支架。输尿管支架在前3天期间保持完整，之后开始降解。在10天之后实现完全降解，具有在动物内部的任何支架材料的存在。开发的支架被证实是安全的并且实现了在植入输尿管时保持尿液从肾到膀胱的流动的功能。

本解决方案显然不以任何方式限于本文描述的实施方式，并且本领域的一般技术人员可预测相同解决方案的许多可能的修改和通过其他等同物的技术特征的替代，这取决于如所附权利要求所限定的每种情况的要求。

上述实施方式可彼此组合。以下权利要求进一步限定本解决方案的优选实施方式。

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Claims (32)

1.一种支架，包含聚合物基质，和用于涂覆所述聚合物基质的聚合物生物可降解树脂；

其中，所述聚合物基质包含10-50％(w/w)的海藻酸盐和45-85％(w/w)的明胶。

2.根据前述权利要求所述的支架，其中，所述聚合物基质包含20-40％(w/w)的海藻酸盐和55-70％(w/w)的明胶。

3.根据前述权利要求中任一项所述的支架，其中，向所述支架添加3-50％(w/v)的聚合物生物可降解树脂的溶液。

4.根据前述权利要求中任一项所述的支架，其中，向所述支架添加5-20％(w/v)的聚合物生物可降解树脂的溶液。

5.根据前述权利要求中任一项所述的支架，其中，向所述支架添加5-10％(w/v)的聚合物生物可降解树脂的溶液。

6.根据前述权利要求中任一项所述的支架，进一步包含造影剂，即X射线造影剂。

7.根据前述权利要求中任一项所述的支架，包含：

2-5％(w/w)的所述造影剂，即碳酸铋(III)；

20-40％(w/w)的海藻酸盐和55-70％(w/w)的明胶。

8.根据前述权利要求中任一项所述的支架，包含：

5％(w/w)的所述造影剂，即碳酸铋(III)；

30％(w/w)的海藻酸盐和65％(w/w)的明胶。

9.根据前述权利要求中任一项所述的支架，其中，所述树脂选自以下列表：聚己内酯树脂、聚乙交酯和其共聚物：聚(乳酸-共-乙醇酸与乳酸)、聚(乙交酯-共-己内酯)与ε-己内酯和聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)与三亚甲基碳酸酯或它们的混合物。

10.根据前述权利要求中任一项所述的支架，其中，所述造影剂选自以下列表：钡盐、铋盐、尖晶石颜料或它们的混合物，特别是碳酸铋(III)。

11.根据前述权利要求中任一项所述的支架，还包含交联剂。

12.根据前述权利要求所述的支架，其中，所述交联剂是包含能够与明胶胺反应的官能团的化学交联剂。

13.根据前述权利要求11-12所述的支架，其中，所述交联剂选自以下列表：离子交联剂包括一价或二价离子，其中，阳离子为钙、镁、钡、锶、硼、铍、铝、铁、铜、钴、铅或银；阴离子选自由以下组成的组：氯化物、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或草酸盐或它们的混合物。

14.根据前述权利要求11-13所述的支架，其中，所述交联剂选自以下组成的组：氯化钙、京尼平、戊二醛、碳二亚胺和它们的混合物。

15.根据前述权利要求中任一项所述的支架，进一步包含治疗剂，即抗炎剂、抗微生物剂、抗癌剂、抗病毒剂或它们的混合物。

16.根据前述权利要求所述的支架，其中，所述抗炎剂选自以下列表：

***龙、甲基***龙、氟米龙、***、倍他米松、氢化可的松、甲羟松、氯替泼诺、利美索龙、氟羟***龙、双氯芬酸、酮咯酸、氟比洛芬、吲哚美辛、舒洛芬、布洛芬、酮咯酸氨丁三醇、依美斯汀、左卡巴斯汀、氮卓斯汀、奥洛他定、酮替芬、酮洛芬、色甘酸、洛度沙胺或它们的混合物。

17.根据权利要求15所述的支架，其中，所述抗微生物剂选自以下列表：阿莫西林、双氯西林、奥格门汀、头孢菌素、庆大霉素、妥布霉素、新霉素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星或它们的混合物。

18.根据权利要求15所述的支架，其中，所述抗癌剂选自以下列表：甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂、粒细胞集落刺激因子、吉西他滨、卡铂、5-氟尿嘧啶、异环磷酰胺、培美曲塞、紫杉醇、表柔比星、丝裂霉素C、卡培他滨、卡介苗(BCG)或它们的混合物。

19.根据权利要求15所述的支架，其中，所述抗病毒剂选自以下列表：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦或它们的混合物。

20.根据权利要求15-19中任一项所述的支架，其中，所述治疗剂被掺入所述聚合物基质中。

21.根据权利要求15-20中任一项所述的支架，其中，所述治疗剂在所述聚合物基质的涂层中。

22.根据前述权利要求中任一项所述的支架，用于人类或兽医学。

23.根据前述权利要求中任一项所述的支架，用于再生医学或组织工程。

24.根据前述权利要求中任一项所述的支架，用于预防或治疗泌尿科疾病。

25.根据前述权利要求中任一项所述的支架，其中，所述支架是输尿管支架。

26.一种用于生产支架的方法，包括以下步骤：

在40-90℃，优选为70℃下将海藻酸盐、明胶溶解在水中；

以300-1500rpm搅拌30分钟-3小时，优选为以600rpm并且持续1小时以获得聚合物基质；

可选地，将化学交联剂添加至所述聚合物基质中；

将所述聚合物基质注入到模具中以获得支架；

将所述支架置于醇溶液中30分钟-3小时，优选为1小时；

在20-25℃下，在连续搅拌1-24小时，优选为2小时下将所述支架置于0.05-2M的交联剂溶液中；

将所述支架置于醇溶液中；

以连续模式，在35-60℃、71-200巴和60-360分钟下，使用超临界流体、特别是二氧化碳在高压容器中干燥所述支架；

将所述支架浸入在水中持续15-90分钟，优选为30分钟；

将所述支架浸入在乙醇中持续1-5小时，优选为1小时；

将所述支架在20-25℃下干燥1天；

将所述支架浸入在5-20％的树脂，优选为10％的聚己内酯的溶液中持续5-30秒，优选为10秒；

在15-35℃，优选为20℃下干燥12-24小时，优选为15小时。

27.根据前述权利要求所述的方法，其中，溶解海藻酸盐和明胶的步骤还包括溶解碳酸铋(III)。

28.根据前述权利要求26-27所述的方法，其中，通过在35-50℃、100巴和持续2小时的超临界流体浸渍或通过向所述聚合物基质添加治疗剂来进行所述交联剂的添加。

29.根据权利要求26-28所述的方法，其中，所述交联剂，优选为离子交联剂的浓度为5-50mM之间，优选为5-20mM。

30.根据权利要求26-29所述的方法，其中，所述交联剂溶液的浓度为0.24M、0.48M、1M。

31.根据权利要求26-30所述的方法，其中，在40℃、100巴和90分钟下进行在使用二氧化碳的所述高压容器中的干燥步骤。

32.一种在用于预防或治疗泌尿科疾病的方法中使用的组合物，包含海藻酸盐、明胶和聚合物生物可降解树脂，

其中，在生物可降解支架中施用所述组合物，

其中，所述支架包含10-50％(w/w)的海藻酸盐和45-85％(w/w)的明胶作为基质，以及所述聚合物生物可降解树脂作为基质涂层。