CN107837240A - 一种治疗高血压的盐酸马尼地平片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗高血压的盐酸马尼地平片剂及其制备方法，该片剂含有盐酸马尼地平、十二烷基磺酸钠、聚乙二醇6000、乳糖和硬脂酸镁。制备方法包括(1)将聚乙二醇6000熔融；(2)将盐酸马尼地平、十二烷基磺酸钠和乳糖粉碎，然后通过喷粉装置与熔融的聚乙二醇6000混合；(3)将步骤(2)混合的物料升温至120‑150℃后，在220‑280r/min转速下进行搅拌1～2min，降温至75‑85℃，加入硬脂酸镁在搅拌30分钟，然后将物料转移至干燥箱中，干燥，将干燥物料压片得到盐酸马尼地平片剂。本发明提供了一种治疗高血压的盐酸马尼地平片剂，该片剂具有更高的溶出度，溶出度达到98.2％以上，制备方法稳定可靠，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种治疗高血压的盐酸马尼地平片剂及其制备方法。
背景技术
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，当前高血压的药物治疗是基于使用不同的药物种类，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、利尿剂、β-受体阻滞剂以及钙通道阻滞剂。盐酸马尼地平是一种第三代亲脂性钙通道拮抗剂，是日本武田药品工业株式会社开发，1990年上市的二氢吡啶类降压药。本品对血管具有选择性，能够抑制平滑肌细胞电压依赖性钙离子内流，引起***性的血管扩张，从而降低血压、药理、毒理实验均显示盐酸马尼地平具有明确的药效和较小的毒副作用。
目前，已知的盐酸马尼地平的特点有：1)作用持续时间长；2)高度的血管选择性；3)不良反应少，病人依从性好等。然而，由于盐酸马尼地平在水中溶解度极小，现有的盐酸马尼地平的溶出度较小，严重影响体内生物利用度，限制了其在临床的高效应用。
鉴于此，现有技术已经有关注改进盐酸马尼地平制剂的溶出度等问题，例如CN104224786A，公开了一种具有较高口服生物利用度的盐酸马尼地平组合物及其制备方法，该方法通过加入脯氨酸、硬脂富马酸钠等按照一定比例和添加顺序，使得所得制剂溶出度有了一定的提高，然而该方法中使用有机溶剂，使得制剂中有机溶剂残留，并且溶出度的提高也并不理想。
因此，本领域亟待研发效果更好的盐酸马尼地平片剂，特别是具有极高溶出度的盐酸马尼地平片剂。
发明内容
本发明的主要目的在于克服现有的盐酸马尼地平片剂溶出度低、生物利用度低的问题，提供一种溶出度较高的盐酸马尼地平片剂。
本发明的目的可以通过以下方式得以实现：一种治疗高血压的盐酸马尼地平片剂，其中，该片剂含有盐酸马尼地平、十二烷基磺酸钠、聚乙二醇6000、乳糖和硬脂酸镁。
优选情况下，以重量份计，该片剂含有盐酸马尼地平8～10重量份、十二烷基磺酸钠0.2～5重量份、聚乙二醇6000 25～30重量份、乳糖50～80重量份和硬脂酸镁0.5～2重量份。
根据本发明提供的盐酸马尼地平片剂，所述片剂在45分钟内的溶出度为98.2～99.5％，优于现有的盐酸马尼地平各种剂型，同时，生物利用度也相应的明显提高。
另一方面，本发明还提供一种治疗高血压的盐酸马尼地平片剂的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：
(1)将处方量的聚乙二醇6000熔融；
(2)将处方量的盐酸马尼地平、十二烷基磺酸钠和乳糖粉碎至平均粒径为5～50μm，然后通过喷粉装置与熔融的聚乙二醇6000混合；
(3)将步骤(2)混合的物料升温至120-150℃后，在220-280r/min转速下进行搅拌1～2min，降温至75-85℃，加入硬脂酸镁在80-100r/min转速下搅拌30分钟，然后将物料转移至干燥箱中，60～80℃干燥6～8小时，将干燥物料压片得到盐酸马尼地平片剂。
为了使得混合更加均匀，优选情况下，在步骤(2)中，所述平均粒径为10～30μm。
在本发明中，所用的喷粉装置可以为常规的手动或者自动喷粉器(或者称手动或自动喷枪)，通过调整气流，使得小颗粒与聚乙二醇均匀混合。进一步优选地，所述喷粉装置为手动或者自动静电喷粉器(或喷枪)，例如市售的河马牌各种型号的手动静电喷粉枪，通过高压静电使得微粒带有同极性电荷，喷洒后电荷相斥，从而使得喷出的颗粒更加均匀，同时比非静电方法浪费更少。
为了使得混合更加顺利，在步骤(2)中，所述混合的过程保持聚乙二醇6000熔融。
在本发明中，优选情况下，所述步骤(3)的过程可以为：将步骤(2)混合的物料升温至120-130℃后，在240-280r/min转速下进行搅拌1～2min，降温至75-85℃，加入硬脂酸镁在80-100r/min转速下搅拌30分钟，然后将物料转移至干燥箱中，60～80℃干燥6～8小时，将干燥物料压片得到盐酸马尼地平片剂。
本发明提供的盐酸马尼地平片剂或者通过本发明的制备方法制备的盐酸马尼地平片剂，主药盐酸马尼地平与其他成分充分混合，不但片剂成型效果好，而且有效提高了溶出度。
本发明的盐酸马尼地平片剂与现有的盐酸马尼地平制剂相比，具有更高的溶出度和生物利用度，之所以取得上述特点，主要是由于1)本发明通过调整药粉颗粒大小，通过喷粉技术使得各成分混合更加均匀；2)本发明还采用不同温度下搅拌剪切作用进一步使得主药与其他成分的均匀混合；3)本发明的成分组成更加合理，例如十二烷基磺酸钠在马尼地平制剂中的应用，不但作为表面活性剂更加利于成分的混合，还大大提高了本发明片剂产品的崩解。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
盐酸马尼地平片剂的制备
(1)将25g聚乙二醇6000熔融；
(2)将10g盐酸马尼地平、0.5g十二烷基磺酸钠和60g乳糖粉碎至平均粒径为10μm，然后通过静电喷粉枪与熔融的聚乙二醇6000混合；
(3)将步骤(2)混合的物料升温至125℃后，在250r/min转速下进行搅拌1～2min，降温至75℃，加入0.9g硬脂酸镁在80r/min转速下搅拌30分钟，然后将物料转移至干燥箱中，80℃干燥6～8小时，将干燥物料压片制得盐酸马尼地平片剂1000片。
实施例2
盐酸马尼地平片剂的制备
(1)将37.5g的聚乙二醇6000熔融；
(2)将10g盐酸马尼地平、3.1g十二烷基磺酸钠和62.5g乳糖粉碎至平均粒径为30μm，然后通过静电喷粉枪与熔融的聚乙二醇6000混合；
(3)将步骤(2)混合的物料升温至120℃后，在240r/min转速下进行搅拌1～2min，降温至75℃，加入0.6g硬脂酸镁在100r/min转速下搅拌30分钟，然后将物料转移至干燥箱中，80℃干燥6～8小时，将干燥物料压片制得盐酸马尼地平片剂1000片。
实施例3
盐酸马尼地平片剂的制备
(1)将30g聚乙二醇6000熔融；
(2)将10g盐酸马尼地平、0.2g十二烷基磺酸钠和80g乳糖粉碎至平均粒径为20μm，然后通过静电喷粉枪与熔融的聚乙二醇6000混合；
(3)将步骤(2)混合的物料升温至130℃后，在280r/min转速下进行搅拌1～2min，降温至85℃，加入1g硬脂酸镁在80r/min转速下搅拌30分钟，然后将物料转移至干燥箱中，60℃干燥6～8小时，将干燥物料压片制得盐酸马尼地平片剂1000片。
实施例4
盐酸马尼地平片剂的制备
(1)将37.5g聚乙二醇6000熔融；
(2)将10g盐酸马尼地平、0.6g十二烷基磺酸钠和75g乳糖粉碎至平均粒径为50μm，然后通过静电喷粉枪与熔融的聚乙二醇6000混合；
(3)将步骤(2)混合的物料升温至150℃后，在220r/min转速下进行搅拌1～2min，降温至75℃，加入1.1g硬脂酸镁在80r/min转速下搅拌30分钟，然后将物料转移至干燥箱中，80℃干燥6～8小时，将干燥物料压片制得盐酸马尼地平片剂1000片。
实施例5
盐酸马尼地平片剂的制备
(1)将30g聚乙二醇6000熔融；
(2)将10g盐酸马尼地平、2.5g十二烷基磺酸钠和60g乳糖粉碎至平均粒径为5μm，然后通过静电喷粉枪与熔融的聚乙二醇6000混合；
(3)将步骤(2)混合的物料升温至125℃后，在280r/min转速下进行搅拌1～2min，降温至75℃，加入2g硬脂酸镁在80r/min转速下搅拌30分钟，然后将物料转移至干燥箱中，80℃干燥6～8小时，将干燥物料压片制得盐酸马尼地平片剂1000片。
实施例6
如实施例1中的盐酸马尼地平片剂的制备，所不同的是，步骤(2)中粉碎至平均粒径为120μm，最后制得盐酸马尼地平片剂。
实施例7
如实施例1中的盐酸马尼地平片剂的制备，所不同的是，步骤(3)中不同转速下均维持温度为75℃，最后制得盐酸马尼地平片剂。
实施例8
如实施例1中的盐酸马尼地平片剂的制备，所不同的是，步骤(2)中不使用十二烷基磺酸钠，最后制得盐酸马尼地平片剂。
实施例9
如实施例1中的盐酸马尼地平片剂的制备，所不同的是，步骤(2)中使用同等质量的羧甲基淀粉钠替代十二烷基磺酸钠，最后制得盐酸马尼地平片剂。
测试例
取实施例1-9制备的盐酸马尼地平片剂于温度40±2℃、相对湿度75±5％条件放置6个月，分别于第0、1、2、3、6进行相关项目的检查和测定，具体结果如下表所示。其中溶出度测试，方法参照中国药典2010版二部XC第一法溶出度测定法，以0.1mol/LHCl(含0.5％十二烷基硫酸钠)500ml为溶剂，转速为75r/min，测试45min时药物溶出度；稳定性考察方法，参照中国药典年版二部附录原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行。
从上表可以明显看出，本发明提供的盐酸马尼地平片剂溶出度已经有了显著的提高，同时，从稳定性测试结果可以看出，本发明的方法制备的盐酸马尼地平片剂各项指标均没有明显变化，更加稳定可靠。
综上，本发明提供了一种治疗高血压的盐酸马尼地平片剂，该片剂具有更高的溶出度，其制备方法稳定可靠，适合工业化生产。
Claims (7)
1.一种治疗高血压的盐酸马尼地平片剂，其特征在于，该片剂含有盐酸马尼地平、十二烷基磺酸钠、聚乙二醇6000、乳糖和硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的盐酸马尼地平片剂，其特征在于，以重量份计，该片剂含有盐酸马尼地平8～10重量份、十二烷基磺酸钠0.2～5重量份、聚乙二醇6000 25～30重量份、乳糖50～80重量份和硬脂酸镁0.5～2重量份。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸马尼地平片剂，其特征在于，所述片剂在45分钟内的溶出度为98.2～99.5％。
4.一种治疗高血压的盐酸马尼地平片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将处方量的聚乙二醇6000熔融；
(2)将处方量的盐酸马尼地平、十二烷基磺酸钠和乳糖粉碎至平均粒径为5～50μm，然后通过喷粉装置与熔融的聚乙二醇6000混合；
(3)将步骤(2)混合的物料升温至120-150℃后，在220-280r/min转速下进行搅拌1～2min，降温至75-85℃，加入硬脂酸镁在80-100r/min转速下搅拌30分钟，然后将物料转移至干燥箱中，60～80℃干燥6～8小时，将干燥物料压片得到盐酸马尼地平片剂。
5.根据权利要求4所述的盐酸马尼地平片剂的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述平均粒径为10～30μm。
6.根据权利要求4所述的盐酸马尼地平片剂的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述混合的过程保持聚乙二醇6000熔融。
7.根据权利要求4所述的盐酸马尼地平片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的过程优选为：将步骤(2)混合的物料升温至120-130℃后，在240-280r/min转速下进行搅拌1～2min，降温至75-85℃，加入硬脂酸镁在80-100r/min转速下搅拌30分钟，然后将物料转移至干燥箱中，60～80℃干燥6～8小时，将干燥物料压片得到盐酸马尼地平片剂。
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