CN107827880B - 一种含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含咪唑和1,3,4‑噁二唑结构的甲腈类化合物及其制备方法和应用。本发明的含咪唑和1,3,4‑噁二唑结构的甲腈类化合物由4‑氯‑2‑氰基‑5‑(对甲基苯基)‑1H‑咪唑‑1‑碳酰肼与取代苯甲酸在三氯氧磷中于回流状态下进行环合反应，反应结束后，反应液经分离纯化制得。本发明制备方法简单，后处理方便，得到的化合物均表现出较好的抗癌活性，本发明采用四氮唑快速比色法对制备得到的化合物进行了人肝癌细胞、人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT116的抗癌活性测定。生测结果表明，化合物对所有供试靶标均表现出一定的抑制活性；大部分化合物对人结肠癌细胞株HCT116和对人肝癌细胞株Huh7的抑制活性要比对人肺癌细胞株A549的抑制活性要好。
Description
技术领域
本发明涉及含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物及其制备方法和应用，具体为4-氯-5-(对甲基苯基)-1-(5-(取代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-咪唑-2-甲腈类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
咪唑结构类化合物具有广泛的生物活性，如在医药领域具有抗肿瘤(Journal ofMedicinal Chemistry., 2002, 45(8): 1697-1711)、抗炎(WO 03030902. 2003-04-17)、抗菌(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters., 1999, 30(32): 1023-1028)、抗癌(European Journal of Medicinal Chemistry., 2010, 45(7): 2949-2956)、抗抑郁(Iranian Journal of Pharmaceutical Research., 2008, 7(1): 29-33)等活性；在农药领域常用作杀菌剂(European Journal of Organic Chemistry., 2017, (3): 695-703)、杀虫剂(Pesticide Biochemistry & Physiology., 1974, 4(3):299-312)、除草剂(Pesticide Science., 2015, 50(4): 297-311)等。此外1,3,4-噁二唑结构类化合物在农药和医药领域也具有广泛的应用，如杀菌(Journal of Agricultural & FoodChemistry., 2002, 50(13): 3757-3760)、杀虫(WO 9505368. 1995-02-23)、除草(有机化学, 2010, 30(1): 92-97)、抗肿瘤(European Journal of Medicinal Chemistry.,2012, 48(26): 192-199)、抗真菌(Bioorganic & Medicinal Chemistry., 2008, 16(7):3632-3640)、抗炎(Arzneimittelforschung., 2002, 57(2): 101-107)、抗疟疾(Cheminform., 1999, 30(43): 572-576)及抗高血压(European Journal of MedicinalChemistry, 2004, 35(43): 535-545)等活性。鉴于咪唑、1,3,4-噁二唑类化合物均具有良好的生物活性，利用活性亚结构拼接方法设计合成兼具两者结构的新型含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈化合物，有望具有较好的生物活性。
本发明设计并合成的系列4-氯-5-(对甲基苯基)-1-(5-(取代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-咪唑-2-甲腈类化合物，其结构以及生物活性研究均未见有文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物及其制备方法和应用，具体为4-氯-5-(对甲基苯基)-1-(5-(取代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-咪唑-2-甲腈类化合物及其制备方法和应用。
所述的一种含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物，其特征在于其结构如式（I）所示：
式（I）中，苯环上的H被取代基R单取代、多取代或不被取代，n为苯环上取代基R的个数，n为0~5的整数，n=0时，表示苯环上的H不被取代，即表示苯环上没有取代基，n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代，n=2~5时，表示苯环上的H被取代基Rn多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所述取代基R为C1~C8的烷基或卤代烷基、C1~C3的烷氧基、卤素、硝基或氰基。
所述的一种含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物，其特征在于所述的取代基R的个数为1~2个，即优选n=1~2
所述的一种含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物，其特征在于R为C1~C5的烷基或取代烷基、甲氧基、F、Cl、Br、I、硝基或氰基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、甲氧基、F、Cl、Br、硝基或氰基；最优选为间甲基、对甲基、邻甲氧基、对甲氧基、2,4-二甲基、邻三氟甲基、对三氟甲基、4-CH2Br、邻氟、间氟、对氟、邻氯、对氯、邻溴、对溴、邻碘、对碘、对氰基、2,3-二氯、2,6-二氯、2,3,5,6-四氟或2,3,4,5-四氟。
所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物的制备方法，其特征在于由如式（Ⅱ）所示的4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1-碳酰肼与如式（Ⅲ）所示的取代苯甲酸在三氯氧磷中于回流状态下进行环合反应，反应结束后，反应液经分离纯化制得如式（I）所示的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物；
式（Ⅲ）中的R与式（I）中的R相同，苯环上的H被取代基R单取代、多取代或不被取代，n为苯环上取代基R的个数，n为0~5的整数，n=0时，表示苯环上的H不被取代，n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代，n=2~5时，表示苯环上的H被取代基Rn多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所述取代基R为C1~C8的烷基或卤代烷基、C1~C3的烷氧基、卤素、硝基或氰基。
所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物的制备方法，其特征在于式（Ⅱ）所示的4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1-碳酰肼、式（III）所示的取代苯甲酸及三氯氧磷的投料物质的量之比为1 : 1.0～1.3 : 10.0～300.0；优选为1 : 1.0~1.2 :100.0～200.0。
所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物的制备方法，其特征在于采用TLC法监测反应完成情况，反应时间为3~12小时，具体反应时间与反应物有关。
所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物的制备方法，其特征在于反应液分离纯化方法为：反应结束后，反应液浓缩除去三氯氧磷，加入冰水搅拌析出固体，过滤、水洗、重结晶得到如式（I）所示的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物。
所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物的制备方法，其特征在于重结晶用的溶剂为乙醇、乙酸乙酯、正己烷、石油醚中的一种或多种混合液。
所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物作为抗癌药物的应用。
本发明在实施例中采用四氮唑快速比色法(MTT法)对制备得到的化合物进行了人肝癌细胞Huh7(human hepatoma cell line)、人肺癌细胞A549(human lung cancer cellline)、人结肠癌细胞HCT116(human colon cancer cell line)的抗癌活性测定。生测结果表明，化合物（I）对所有供试靶标均表现出一定的抑制活性；大部分化合物对人结肠癌细胞株HCT116和对人肝癌细胞株Huh7的抑制活性要比对人肺癌细胞株A549的抑制活性要好。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供了一类新型的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物，该类化合物制备方法简单，后处理方便，得到的化合物均表现出较好的抗癌活性，如化合物Ib，Ih，Ik，Ir，Is及It对人结肠癌细胞株HCT116的抑制活性相对较好，其IC50分别为10.41 ± 1.1、20.60 ± 0.8、8.03 ± 0.5、20.61 ± 0.9、11.28 ± 0.8、17.00 ± 2.2 μM。化合物Id，Ih，Ik，Ip对人肺癌细胞株A549的抑制活性相对较好，其IC50值分别为16.42 ± 0.6、21.05± 4.1、35.52 ± 1.2、23.25 ± 6.3 μM。化合物Is和Iw的IC50值分别为10.06 ± 0.8和17.14 ± 1.7μM，对人肝癌细胞株Huh7的抑制活性较好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 化合物Ia (R=H)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入15mL POCl3中，再加入苯甲酸（2.2 mmol）回流反应，最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌3.5 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙醇重结晶得0.527g黄色固体化合物Ia，收率73.2%。m.p.: 104～106℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.14(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62～7.50 (m, 4H), 7.29 (s,1H), 2.40 (s, 3H);HRMS (ESI), m/z calcd for C19H13ClN5O [M+H]+ 362.0809; found,362.0805.
实施例2 化合物Ib (R=间甲基)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入10mL POCl3中，再加入间甲基苯甲酸2.4 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌4.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用正己烷重结晶得0.481g黄色固体化合物Ib，收率64.3%。m.p.: 120～124℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44～7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) ; HRMS(ESI), m/z calcd for C20H15ClN5O [M+H]+ 376.0965; found, 376.0959.
实施例3 化合物Ic (R=对甲基)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入13mL POCl3中，再加入对甲基苯甲酸2.3 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌3.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得0.480 g黄色固体化合物Ic，收率63.9%。m.p.: 103～105℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ; HRMS(ESI), m/z calcd for C20H15ClN5O [M+H]+ 376.0965; found, 376.0957.
实施例4 化合物Id (R=邻甲氧基)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入16mL POCl3中，再加入邻甲氧基苯甲酸2.1 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌4.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用正己烷重结晶得0.457 g黄色固体化合物Id，收率58.4%。m.p.: 115～119℃; 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ: 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ; HRMS (ESI), m/z calcd forC20H15ClN5O2 [M+H]+ 392.0914; found, 392.0932.
实施例5 化合物Ie (R=对甲氧基)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入15mL POCl3中，再加入对甲氧基苯甲酸2.3 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌3.5 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙醇重结晶纯化得0.464 g黄色固体化合物Ie，收率59.2%。m.p.: 102～104℃; 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ: 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ; HRMS(ESI), m/z calcd for C20H15ClN5O2 [M+H]+ 392.0914; found, 392.0925.
实施例6 化合物If (R=2,4-二甲基)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入13mL POCl3中，再加入2,4-二甲基苯甲酸2.2 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌5.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用正己烷纯化得0.546 g黄色固体化合物If，收率70.2%。m.p.: 122～124℃; 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ: 7.71～7.69. (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.23 (s, 3H) ; HRMS (ESI), m/z calcd forC21H17ClN5O [M+H]+ 390.1122; found, 390.1128.
实施例7 化合物Ig (R=邻三氟甲基)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入15mL POCl3中，再加入邻三氟甲基苯甲酸2.4 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌3.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得0.615 g黄色固体化合物Ig, 收率71.6%。m.p.: 127～131℃; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.99～7.91 (m, 2H), 7.86～7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H) ; HRMS (ESI), m/z calcdfor C20H12ClF3N5O [M+H]+ 430.0682; found, 430.0687.
实施例8 化合物Ih (R=对三氟甲基)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入10mL POCl3中，再加入对三氟甲基苯甲酸2.3 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌4.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙醇重结晶得0.638 g黄色固体化合物Ih，收率74.2%。m.p.: 123～126℃; 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ: 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H) ; HRMS (ESI), m/z calcdfor C20H12ClF3N5O [M+H]+ 430.0682; found, 430.0678.
实施例9 化合物Ii (R=4-CH2Br)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入20mL POCl3中，再加入4-(溴甲基)苯甲酸2.2 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌3.5 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用石油醚重结晶得0.566 g黄色固体化合物Ii，收率62.4%。m.p.: 114～118℃; 1H NMR (500 MHz,DMSO-d 6 ) δ: 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.37 (s, 3H) ; HRMS(ESI), m/z calcd for C20H14BrClN5O [M+H]+ 454.0070; found, 454.0079.
实施例10 化合物Ij (R=邻氟)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入10mL POCl3中，再加入邻氟苯甲酸2.0 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌5.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用石油醚重结晶得0.529 g黄色固体化合物Ij，收率69.7%。m.p.: 129～132℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:8.22～8.18 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61～7.58 (m, 1H), 7.37～7.33(m, 2H), 7.32～7.25 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) ; HRMS (ESI), m/z calcd forC19H12ClFN5O [M+H]+ 380.0714; found, 380.0735.
实施例11 化合物Ik (R=间氟)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入15mL POCl3中，再加入间氟苯甲酸2.1 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌3.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得0.545 g黄色固体化合物Ik，收率71.8%。m.p.: 111～114℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.95 (s, 1H), 7.90～7.83 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.72～7.61 (m, 1H), 7.59～7.52 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 ( s,3H). HRMS (ESI), m/z calcd for C19H12ClFN5O [M+H]+ 380.0714; found, 380.0743.
实施例12 化合物Il (R=对氟)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入10mL POCl3中，再加入对氟苯甲酸2.0 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌5.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙醇重结晶得0.541 g黄色固体化合物Il，收率71.3%。m.p.: 128～130℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). HRMS (ESI), m/z calcd for C19H12ClFN5O[M+H]+ 380.0714; found, 380.0736.
实施例13 化合物Im (R=邻氯)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入14mL POCl3中，再加入邻氯苯甲酸2.5 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌3.5 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用正己烷重结晶得0.544 g黄色固体化合物Im，收率68.8%。m.p.: 117～120℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.50 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). HRMS (ESI), m/z calcd for C19H12Cl2N5O [M+H]+ 396.0419;found, 396.0425.
实施例14 化合物In (R=对氯)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入16mL POCl3中，再加入对氯苯甲酸2.3 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌4.3 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用石油醚重结晶得0.537 g黄色固体化合物In，收率67.9%。m.p.: 125～128℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). HRMS (ESI), m/z calcd for C19H12Cl2N5O[M+H]+ 396.0419; found, 396.0422.
实施例15 化合物Io (R=邻溴)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入16mL POCl3中，再加入邻溴苯甲酸2.5 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌4.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得0.593 g黄色固体化合物Io，收率67.4%。m.p.: 106～109℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.01 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz,1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (td, J = 6.5, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (td, J =6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). HRMS (ESI), m/zcalcd for C19H12BrClN5O [M+H]+ 439.9914; found, 439.9931.
实施例16 化合物Ip (R=对溴)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入11mL POCl3中，再加入对溴苯甲酸2.2 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌5.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用石油醚重结晶得0.587 g黄色固体化合物Ip，收率66.8%。m.p.: 108～111℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). HRMS (ESI), m/z calcd for C19H12BrClN5O[M+H]+ 439.9914; found, 439.9923.
实施例17 化合物Iq (R=邻碘)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入12mL POCl3中，再加入邻碘苯甲酸2.3 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌5.2 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙醇重结晶得0.631 g黄色固体化合物Iq，收率64.7%。m.p.: 106～108℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ: 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.67～7.65 (m, 1H), 7.40 (td, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz,2H), 2.35 (s, 3H). HRMS (ESI), m/z calcd for C19H12ClIN5O [M+H]+ 487.9775;found, 487.9779.
实施例18 化合物Ir (R=对碘)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入10mL POCl3中，再加入对碘苯甲酸2.0 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌4.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙酸乙酯、乙醇和石油醚重结晶得0.657 g黄色固体化合物Ir，收率67.4%。m.p.: 130～133℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H). HRMS (ESI), m/zcalcd for C19H12ClIN5O [M+H]+ 487.9775; found, 487.9783.
实施例19 化合物Is (R=对氰基)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入15mL POCl3中，再加入对氰基苯甲酸2.4 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌6.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用正己烷重结晶得0.527 g黄色固体化合物Is，收率68.2%。m.p.: 136～139℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz,2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). HRMS (ESI), m/z calcd forC20H12ClN6O [M+H]+ 387.0761; found, 387.0759.
实施例20 化合物It (R=2,3-二氯)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入16mL POCl3中，再加入2,3-二氯苯甲酸2.2 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌4.6 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用正己烷和石油醚重结晶得0.598 g黄色固体化合物It，收率69.6%。m.p.: 102～105℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80～7.79 (m, 2.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51～7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (s,3H). HRMS (ESI), m/z calcd for C19H11Cl3N5O [M+H]+ 430.0029; found, 430.0023.
实施例21 化合物Iu (R=2,6-二氯)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入10mL POCl3中，再加入2,6-二氯苯甲酸2.4 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌5.5 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙醇和石油醚重结晶得0.562 g黄色固体化合物Iu，收率65.4%。m.p.: 109～112℃; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81～7.77 (m, 2.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51～7.43 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (s,3H). HRMS (ESI), m/z calcd for C19H11Cl3N5O [M+H]+ 430.0029; found, 430.0033.
实施例22 化合物Iv (R=2,3,5,6-F4)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入12mL POCl3中，再加入2,3,5,6-四氟苯甲酸2.1 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌5.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙酸乙酯和乙醇重结晶得0.605 g黄色固体化合物Iv，收率69.7%。m.p.: 144～148℃; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). HRMS (ESI), m/z calcd for C19H9ClF4N5O [M+H]+434.0432; found, 434.0437.
实施例23 化合物Iw (R=2,3,4,5-F4)的合成
将0.287 g (2.0 mmol) 4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1碳酰肼加入15mL POCl3中，再加入2,3,4,5-四氟苯甲酸2.4 mmol，回流反应。最后真空旋蒸除去部分POCl3，往反应瓶中加入20 mL冰水，室温搅拌3.0 h，有固体物质析出，过滤，水洗数次，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得0.612 g黄色固体化合物Iw，收率70.5%。m.p.: 126～129℃; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.96～7.90 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). HRMS (ESI), m/z calcd for C19H9ClF4N5O [M+H]+ 434.0432; found, 434.0441.
实施例24 抗癌活性测试
供试靶标：人肝癌细胞Huh7(human hepatoma cell line)、人肺癌细胞A549(human lung cancer cell line)、人结肠癌细胞HCT116(human colon cancer cellline)，将细胞接种于96孔板中，5000个细胞每孔，Huh7和A549用DMEM培养基（GIBCO, USA），HCT116用1640培养基（GIBCO, USA），培养基体积为100 μL。培养24小时待细胞贴壁生长后，除去培养基，备用。
采用四氮唑快速比色法(MTT法)对合成的化合物进行了人肝癌细胞Huh7、人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT116的抗癌活性测定。用培养基配制的不同浓度的药物后，置于含5% CO2的细胞培养箱中培养48小时或96小时。到测定时间后，加入2.5 mg/mL MTT后，培养4小时，弃掉上清液体，每孔加入100μL的DMSO溶液，充分混匀15秒后用多功能酶标仪测定570nm处的吸光度（OD值）。阳性对照为加MTT组，阴性对照为不加MTT组，给药组为加药并且加MTT组。每个孔设置两个复孔。吸光度为三个样品的平均值。细胞增殖抑制率=(OD阳性-OD药物)/(OD阳性-OD阴性)*100%。最后以细胞增殖抑制率对药物浓度作图求得半数抑制细胞浓度IC50值，测试结果见表1。
表1目标化合物对不同细胞系的细胞毒性(IC50/μM)
Table 4.1 Cytotoxicity(IC50/μM) of target compounds on different celllines
注a：喜树碱，作为阳性对照组。
从表1生测结果表明，本发明的化合物（I）对所有供试靶标均表现出一定的抑制活性；大部分化合物对人结肠癌细胞株HCT116和对人肝癌细胞株Huh7的抑制活性要比对人肺癌细胞株A549的抑制活性要好，化合物Ib，Ih，Ik，Ir，Is及It对人结肠癌细胞株HCT116的抑制活性相对较好，其IC50分别为10.41 ± 1.1、20.60 ± 0.8、8.03 ± 0.5、20.61 ± 0.9、11.28 ± 0.8、17.00 ± 2.2 μM。化合物Id，Ih，Ik，Ip对人肺癌细胞株A549的抑制活性相对较好，其IC50值分别为16.42 ± 0.6、21.05 ± 4.1、35.52 ± 1.2、23.25 ± 6.3 μM。化合物Is和Iw的IC50值分别为10.06 ± 0.8和17.14 ± 1.7μM，对人肝癌细胞株Huh7的抑制活性较好。
Claims (8)
1.一种含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物，其特征在于其结构如式（I）所示：
式（I）中，取代基R 为间甲基、邻甲氧基、对三氟甲基、间氟、对溴、对碘、对氰基、2,3-二氯或2,3,4,5-四氟。
2.一种根据权利要求1所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物的制备方法，其特征在于由如式（Ⅱ）所示的4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1-碳酰肼与如式（Ⅲ）所示的取代苯甲酸在三氯氧磷中于回流状态下进行环合反应，反应结束后，反应液经分离纯化制得如式（I）所示的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物；
式中，取代基R 为间甲基、邻甲氧基、对三氟甲基、间氟、对溴、对碘、对氰基、2,3-二氯或2,3,4,5-四氟。
3.根据权利要求2所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物的制备方法，其特征在于式（Ⅱ）所示的4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1-碳酰肼、式（III）所示的取代苯甲酸及三氯氧磷的投料物质的量之比为1 : 1.0～1.3 : 10.0～300.0。
4.根据权利要求2所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物的制备方法，其特征在于式（Ⅱ）所示的4-氯-2-氰基-5-(对甲基苯基)-1H-咪唑-1-碳酰肼、式（III）所示的取代苯甲酸及三氯氧磷的投料物质的量之比为1 : 1.0~1.2 : 100.0～200.0。
5.根据权利要求2所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物的制备方法，其特征在于采用TLC法监测反应完成情况，反应时间为3~12小时。
6.根据权利要求2所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物的制备方法，其特征在于反应液分离纯化方法为：反应结束后，反应液浓缩除去三氯氧磷，加入冰水搅拌析出固体，过滤、水洗、重结晶得到如式（I）所示的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物。
7.根据权利要求6所述的含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物的制备方法，其特征在于重结晶用的溶剂为乙醇、乙酸乙酯、正己烷、石油醚中的一种或多种混合液。
8.一种根据权利要求 1 所述的含咪唑和 1,3,4- 噁二唑结构的甲腈类化合物在制备抗癌药物中的应用。
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| CN101914094A (zh) * | 2010-07-29 | 2010-12-15 | 南京大学 | 1,3,4-噁二唑衍生物及其制法与在制备抗肿瘤药物中的应用 |
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| Tetra-substituted imidazoles as a new class of inhibitors of the p53–MDM2 interaction.;Andrea Vaupel, et al.,;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20140322;第24卷;第2110–2114页. * |
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