CN107823715A - 一种pcl/ha复合多孔骨组织工程支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种PCL/HA复合多孔骨组织工程支架及其制备方法，属于生物医学材料技术应用领域。本发明支架由聚己内酯和羟基磷灰石组成，以质量百分数计，羟基磷灰石的含量为0.5~50%，其余为聚己内酯，其中支架孔隙率为10~89.4%，孔洞孔径为10~600μm，抗压强度为0.98~10.20Mpa。本发明的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的细胞毒性合格，具有良好的临床应用前景；制备支架的工艺流程简单，便于操作，产量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种PCL/HA复合多孔骨组织工程支架及其制备方法，属于生物医学材料技术应用领域。
背景技术
组织工程是一种旨在通过再生和形成新的组织来恢复各种器官的功能作用的学科。骨组织工程是组织工程领域的一个分支，主要是研究骨再生和骨的修复重建。骨缺损经常是发生在创伤、肿瘤等疾病之后，以前的治疗方法就是进行自体或者异体骨移植，但是骨组织工程的出现就改变了骨缺损再生修复的治疗方法。支架材料具有三维内部孔隙结构能满足骨组织工程的应用，这是因为这种结构可以为骨细胞黏附生长和骨组织长入提供足够充分的空间。最为理想的支架材料必须满足下面几个条件：（1）良好的生物相容性是骨组织支架材料必须具备的条件之一。（2）良好的可降解性，希望植入材料的可吸收速率和预期骨组织再生速率相匹配，且植入材料在完成其作为新骨生长支架的作用后能慢慢被人体吸收。（3）骨传导性和骨诱导性，材料不仅刺激而且诱导间充质干细胞，促进其向成骨细胞分化，进而形成骨组织。（4）良好的机械性能，支架材料的机械性能应该与宿主骨的性质和所需承受负载相匹配，使得植入初期具有足够的机械强度，为骨重建提供过渡性力学支撑。（5）交联互通的孔隙结构有利于细胞的黏附和组织生长，目前研究者发现，有利于骨组织生长的最佳孔径是150-500um，且整体孔隙高（>80%）、孔径大的材料，更有利于体液循环，为材料内部细胞提供养分，加强机体组织与材料的紧密附着。但研究表明，随着孔隙率和孔径的提高，材料的抗压强度会明显降低。因此，合理孔径结构和抗压强度的匹配，是骨组织工程材料的研究重点。
就目前而言，骨组织工程还存在大量的问题，比如由钙磷盐制备的支架降解过慢，HA降解周期一般为1-2年；支架的力学性能不足，不能在孔隙率和力学性能之间找到一个高的匹配度。目前研究的生物活性陶瓷主要有羟基磷灰石、磷酸三钙、珊瑚礁等。羟基磷灰石(HA)的化学组成与自然骨无机矿物质相似、具有良好的生物相容性、骨引导性和融合性、比较高的机械强度，但它的脆性太大和降解速率太慢限制了它在骨组织工程中的应用。针对以上缺点，本发明专利选择了PCL作为支架的基础材料，制备出了一种PCL/HA复合多孔骨组织工程支架。聚己内酯有着作为生物材料的基本性质：生物相容性较好，在植入后的生物环境中可降解成二氧化碳气体分子和水分子。降解产物不会影响体内的PH值；有良好的生物降解性，在一般的自然环境中，一般6-12月就可以完全被分解；良好相容性，不溶于水，满足植入人体的可行性，PCL 有良好的柔韧性，可以弥补生物活性陶瓷脆性太大，不易塑形的缺点。因此该支架能够满足骨组织工程所需结构、成分及性能需求，其制备方法简单可控，具有临床应用优势。
发明内容
本发明针对现有骨组织工程支架技术的不足，提供一种PCL/HA复合多孔骨组织工程支架，该支架由聚己内酯和羟基磷灰石组成，以质量百分数计，羟基磷灰石的含量为0.5~50%，其余为聚己内酯；其中支架孔隙率为10~89.4%，孔洞孔径为10~600μm，抗压强度为0.98~10.20MPa。
本发明所述PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的制备方法，具体步骤如下：
（1）将聚己内酯溶解在有机溶剂中，然后在温度为室温~80℃条件下加入造孔剂并在搅拌条件下分散均匀得到混合物A；其中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳的一种或任意比多种；
（2）在温度为室温~80℃条件下，将羟基磷灰石加入到步骤（1）所得混合物A中并在搅拌条件下分散均匀得到糊状混合物B；
（3）将步骤（2）所得糊状混合物B置于模具中，在密闭条件下抽真空，在温度为室温~80℃条件下抽真空保压10~40h脱除有机溶剂得到支架C；
（4）将步骤（3）所得支架C置于酸溶液中进行造孔处理得到多孔支架D；其中酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸的一种或任意比多种；
（5）将步骤（4）所得多孔支架D置于溶剂E中，脱除残余造孔剂和杂质，然后在常压下，采用温度为室温~80℃的蒸馏水进行清洗，干燥即得PCL/HA复合多孔骨组织工程支架，其中溶剂E为水、乙醇、甲醇的一种或任意比多种；
以质量百分数计，所述PCL/HA复合多孔骨组织工程支架中羟基磷灰石的含量为0.5~50%；
所述步骤（1）中造孔剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾的一种或任意比多种；聚己内酯与有机溶剂的固液比g:mL为(1~2):10，造孔剂与有机溶剂的固液比g:mL为1:1；
所述步骤（2）中羟基磷灰石的形态为纳米粉形态、微米粉形态或晶须形态；
所述步骤（3）中抽真空的真空度为10~1000Pa。
本发明的有益效果为：
（1）本发明采用模具成型-造孔-脱除造孔剂的方法制备出能更能满足骨组织工程要求的孔洞结构和孔隙大小，能够提供一个组织生长的三维支架结构；
（2）本发明采用造孔剂碳酸钠（Na2CO3）、碳酸氢钠（NaHCO3）、碳酸钾（K2CO3）、碳酸氢钾（KHCO3）等与酸溶液发生反应，生成气体而造孔，这种造孔方式有益于气体排出时生成相互连通的通孔，并可通过调节反应条件控所造孔洞的结构参数；
（2）本发明制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架具有优异的生物相容性，无生物毒性，具有良好的骨传导性；同时PCL和HA双相材料具有比单一材料更好的降解性能，当植入人体后，这类材料最终和自体骨组织融合并逐渐被自体骨组织替代。
附图说明
图1是实施例1制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的XRD图；
图2是实施例1制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的FTIR图；
图3是实施例1制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的SEM图；
图4是实施例3制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的SEM图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不限于所述内容。
实施例1：本实施例PCL/HA复合多孔骨组织工程支架由聚己内酯和羟基磷灰石组成，以质量百分数计，羟基磷灰石的含量为0.5%，其余为聚己内酯；其中支架孔隙率为89.4%，不规则直通孔的孔径为10~300μm，抗压强度为0.98Mpa；
（1）将聚己内酯溶解在有机溶剂（有机溶剂为二氯甲烷）中，然后在温度为室温条件下加入造孔剂（造孔剂为碳酸氢钠）并在搅拌条件下分散均匀得到混合物A；其中聚己内酯与有机溶剂的固液比g:mL为1:10，造孔剂（碳酸氢钠）与有机溶剂的固液比g:mL为1:1；。
（2）在温度为室温条件下，将羟基磷灰石加入到步骤（1）所得混合物A中并在搅拌条件下分散均匀得到糊状混合物B；其中羟基磷灰石的形态为纳米粉形态，羟基磷灰石质量占羟基磷灰石与聚己内酯总质量的0.5%；
（3）将步骤（2）所得糊状混合物B置于模具中，在密闭条件下抽真空（真空为10Pa），在温度为室温条件下抽真空保压10h脱除有机溶剂得到支架C；
（4）将步骤（3）所得支架C置于酸溶液（酸溶液为盐酸溶液）中进行造孔处理得到多孔支架D；其中盐酸溶液的质量浓度为1%；造孔剂（碳酸氢钠）与盐酸发生反应生成二氧化碳，二氧化碳气体的排除过程即完成造孔；
（5）将步骤（4）所得多孔支架D置于溶剂E（溶剂E为水）中，脱除残余造孔剂和杂质，然后在常压下，采用温度为室温的蒸馏水进行清洗，在温度为30℃的环境下鼓风干燥48h即得PCL/HA复合多孔骨组织工程支架；
本实施例中制备的多孔PCL/HA复合支架的XRD分析如图1所示，由图可看出该支架结晶体成分为HA成分，但由于PCL的添加，所以HA峰宽变大；本实施例中采用的复合支架的FTIR分析如图2所示，由图可看出该多孔支架红外特征峰与PCL完全吻合，说明该多孔支架中含有PCL成分；本实施例中制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的SEM图片如图3所示，由图可看出，该PCL/HA复合多孔骨组织工程支架具有不规则通孔，不规则通孔孔径为10-300μm；
经过浸液法测试，测得本实施例制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架孔隙率为89.4%；
采用万能力学试验机测得该PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的抗压强度为0.98MPa；
根据国家标准GB/T14233.3-2005，采用选用293T细胞（转染腺病毒E1A基因的人肾上皮细胞）、CCK-8法对本实施例制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架材料进行细胞毒性测试，实验结果如表1所示，
表1 实施例1中PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的细胞增殖度
支架浓度在0.05~0.4g/ml时，细胞增殖度为96~140，细胞毒性为0级或1级，由此说明本实施例所制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架材料无细胞毒性。
实施例2：本实施例PCL/HA复合多孔骨组织工程支架由聚己内酯和羟基磷灰石组成，以质量百分数计，羟基磷灰石的含量为10%，其余为聚己内酯；其中支架孔隙率为65.5%，不规则直通孔的孔径为10~300μm，抗压强度为2.48Mpa；
（1）将聚己内酯溶解在有机溶剂（有机溶剂为三氯甲烷）中，然后在温度为45℃条件下加入造孔剂（造孔剂为碳酸钠）并在搅拌条件下分散均匀得到混合物A；其中聚己内酯与有机溶剂的固液比g:mL为1:6，造孔剂（碳酸钠）与有机溶剂的固液比g:mL为1:1；。
（2）在温度为55℃条件下，将羟基磷灰石加入到步骤（1）所得混合物A中并在搅拌条件下分散均匀得到糊状混合物B；其中羟基磷灰石的形态为微米粉形态，羟基磷灰石质量占羟基磷灰石与聚己内酯总质量的10%；
（3）将步骤（2）所得糊状混合物B置于模具中，在密闭条件下抽真空（真空为1000Pa），在温度为45℃条件下抽真空保压40h脱除有机溶剂得到支架C；
（4）将步骤（3）所得支架C置于酸溶液（酸溶液为硫酸溶液）中进行造孔处理得到多孔支架D；其中硫酸溶液的质量浓度为5%；造孔剂（碳酸钠）与硫酸发生反应生成二氧化碳，二氧化碳气体的排除过程即完成造孔；
（5）将步骤（4）所得多孔支架D置于溶剂E（溶剂E为乙醇）中，脱除残余造孔剂和杂质，然后在常压下，采用温度为50℃的蒸馏水进行清洗，在室温的环境下鼓风干燥48h即得PCL/HA复合多孔骨组织工程支架；
从本实施例中制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的SEM图可知，不规则通孔孔径为10~300μm；
经过浸液法测试，测得本实施例制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架孔隙率为65.5%；
采用万能力学试验机测得该PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的抗压强度为2.48MPa。
根据国家标准GB/T14233.3-2005，采用选用293T细胞（转染腺病毒E1A基因的人肾上皮细胞）、CCK-8法对本实施例制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架材料进行细胞毒性测试，实验结果如表2所示，
表2实施例2中PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的细胞增殖度
支架浓度在0.05~0.4g/ml时，细胞增殖度为90~115，细胞毒性为0级或1级，由此说明本实施例所制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架材料无细胞毒性。
实施例3：本实施例PCL/HA复合多孔骨组织工程支架由聚己内酯和羟基磷灰石晶须组成，以质量百分数计，羟基磷灰石的含量为50%，其余为聚己内酯；其中支架孔隙率为10%，不规则直通孔的孔径为10~300μm，抗压强度为10.20Mpa；
（1）将聚己内酯溶解在有机溶剂（有机溶剂为三氯甲烷和四氯化碳的混合物）中，然后在温度为80℃条件下加入造孔剂（造孔剂为碳酸钾（K2CO3）和碳酸氢钾（KHCO3）的混合物）并在搅拌条件下分散均匀得到混合物A；其中聚己内酯与有机溶剂的固液比g:mL为1:5，造孔剂与有机溶剂的固液比g:mL为1:1；
（2）在温度为80℃条件下，将羟基磷灰石加入到步骤（1）所得混合物A中并在搅拌条件下分散均匀得到糊状混合物B；其中羟基磷灰石的形态为晶须形态，羟基磷灰石质量占羟基磷灰石与聚己内酯总质量的50%；
（3）将步骤（2）所得糊状混合物B置于模具中，在密闭条件下抽真空（真空为500Pa），在温度为80℃条件下抽真空保压20h脱除有机溶剂得到支架C；
（4）将步骤（3）所得支架C置于酸溶液（酸溶液为硝酸溶液）中进行造孔处理得到多孔支架D；其中硝酸溶液的质量浓度为10%；造孔剂（碳酸钾（K2CO3）和碳酸氢钾（KHCO3））与硝酸发生反应生成二氧化碳，二氧化碳气体的排除过程即完成造孔；
（5）将步骤（4）所得多孔支架D置于溶剂E（溶剂E为乙醇和甲醇的混合物）中，脱除残余造孔剂和杂质，然后在常压下，采用温度为80℃的蒸馏水进行清洗，在真空度为10MPa、温度为-40℃的冷冻干燥环境下进行冷冻干燥72h即得PCL/HA复合多孔骨组织工程支架；
本实施例中制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的SEM图如图4所示，由图可看出，该多孔支架具有不规则通孔，不规则通孔孔径为100~600μm，图中可明显看出羟基磷灰石晶须被聚己内酯所包裹；
经过浸液法测试，测得本实施例制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架孔隙率为10%；
采用万能力学试验机测得该PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的抗压强度为10.20MPa。
根据国家标准GB/T14233.3-2005，采用选用293T细胞（转染腺病毒E1A基因的人肾上皮细胞）、CCK-8法对本实施例制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架材料进行细胞毒性测试，实验结果如表3所示，
表3实施例3中PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的细胞增殖度
支架浓度在0.05~0.4g/mL时，细胞增殖度为100~120，细胞毒性为0级，由此说明本实施例所制备的PCL/HA复合多孔骨组织工程支架材料无细胞毒性。
以上对本发明的具体实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。
Claims (6)
1.一种PCL/HA复合多孔骨组织工程支架，其特征在于：该支架由聚己内酯和羟基磷灰石组成，以质量百分数计，羟基磷灰石的含量为0.5~50%，其余为聚己内酯；其中支架孔隙率为10~89.4%，孔洞孔径为10~600μm，抗压强度为0.98~10.20MPa。
2.权利要求1所述PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）将聚己内酯溶解在有机溶剂中，然后在温度为室温~80℃条件下加入造孔剂并在搅拌条件下分散均匀得到混合物A；其中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳的一种或任意比多种；
（2）在温度为室温~80℃条件下，将羟基磷灰石加入到步骤（1）所得混合物A中并在搅拌条件下分散均匀得到糊状混合物B；
（3）将步骤（2）所得糊状混合物B置于模具中，在密闭条件下抽真空，在温度为室温~80℃条件下抽真空保压10~40h脱除有机溶剂得到支架C；
（4）将步骤（3）所得支架C置于酸溶液中进行造孔处理得到多孔支架D；其中酸溶液中酸的质量浓度为1~10%，酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸的一种或任意比多种；
（5）将步骤（4）所得多孔支架D置于溶剂E中，脱除残余造孔剂和杂质，然后在常压下，采用温度为室温~80℃的蒸馏水进行清洗，干燥即得PCL/HA复合多孔骨组织工程支架，其中溶剂E为水、乙醇、甲醇的一种或任意比多种。
3.根据权利要求2所述PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的制备方法，其特征在于：以质量百分数计，PCL/HA复合多孔骨组织工程支架中羟基磷灰石的含量为0.5~50%。
4.根据权利要求2所述PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的制备方法，其特征在于：步骤（1）中造孔剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾的一种或任意比多种，聚己内酯与有机溶剂的固液比g:mL为(1~2):10，造孔剂与有机溶剂的固液比g:mL为1:1。
5.根据权利要求2所述PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的制备方法，其特征在于：步骤（2）中羟基磷灰石的形态为纳米粉形态、微米粉形态或晶须形态。
6.根据权利要求2所述PCL/HA复合多孔骨组织工程支架的制备方法，其特征在于：步骤（3）中抽真空的真空度为10~1000Pa。
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