CN107753582A - 一种治疗痤疮的组合物及其外用凝胶剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗痤疮的组合物，按照质量百分比由以下组分组成：牡丹籽油29～33％，白芨多糖48～54％，芦荟多糖15～19％，以上各组份的质量百分比总和为100％。本发明还公开了上述组合物的外用凝胶剂及其制备方法。本发明以中医药配伍理论为基础，选择牡丹籽油、白芨多糖、芦荟多糖为原料，得到了能够治疗痤疮的组合物，并得到了其制剂——兼顾透皮效率高、延缓释放的特性的纳米乳凝胶剂，解决了现有痤疮局部给药存在的皮肤刺激性和耐药性的弊端，具有安全、无毒的效果好的特点；同时提高了油用牡丹、白芨、芦荟资源的综合利用，延长产业链，产生一定社会效益。

Description

一种治疗痤疮的组合物及其外用凝胶剂和制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗痤疮的组合物，本发明还涉及上述组合物的外用凝胶剂和外用凝胶剂的制备方法。

背景技术

痤疮，俗称青春痘、粉刺，皮肤科常见病，在***约有85％的人患过不同程度的痤疮，一方面影响患者容貌，更甚者对心理产生严重影响。现代研究表明引起痤疮的病因很多，包括性激素分泌、微生物感染、炎症损害和免疫失常等方面。治疗方案多采用口服给药和局部给药，其中局部给药多采用维A酸类药物和抗菌药物，虽然患者皮肤损伤得到显著减轻，但是存在皮肤刺激性和耐药性问题。

中药来源的天然成分兼顾功效性和安全性的双重优点。牡丹籽油是油用牡丹籽经加工得到植物油，出油率为27-32％，其不饱和脂肪酸占总油量的比例为82.81-93.23％，且α-亚麻酸含量(32-67％)明显高于其他普通食用植物油，除此之外含有齐墩果酸、反式白藜芦醇、芍药苷、维生素E等活性成分，它是一种天然植物油资源，已被国家批准为新资源食品。现代研究表明牡丹籽油除了独特的营养和保健功能之外，还具有防晒美白、抗辐射、抗氧化、抗炎作用，这方面的生理活性为牡丹籽油外用制剂的研发提供基础。白芨多糖是从白芨中提取分离纯化得到的一种水溶性高分子多糖，具有抗炎、组织修复等药理活性且安全无毒，同时具有良好的生物黏附性。因其兼顾药理活性和辅料性质，现已应用于医药和化妆品领域。芦荟多糖是芦荟的主要活性组分，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗辐射和美白保湿等生理活性，因为其特有的保湿性，已被化妆品行业广泛应用。基于此，本研究选择牡丹籽油、白芨多糖、白芨多糖配伍使用，一方面三者在美白、抗炎、抗氧化方面协同增效；另一方面三者在制备环节起到辅料性质。

纳米乳凝胶是先将药物与适宜的油、乳化剂助乳化剂、水按一定比例混合制得的纳米乳，再加入卡波姆等水溶性高分子材料，形成的透明、稳定的网状结构胶体。它兼顾纳米乳和凝胶的双重优点，具有透皮效率高、延缓释放的特性，适合于皮肤局部外用治疗，可作为药物的新型透皮给药载体。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗痤疮的组合物，解决了痤疮治疗方案中局部给药存在的皮肤刺激性和耐药性的问题。

本发明的另一目的是提供上述组合物的外用凝胶剂。

本发明的第三个目的在于提供上述组合物的外用凝胶剂的制备方法。

本发明所采用的技术方案是，一种治疗痤疮的组合物，按照质量百分比由以下组分组成：牡丹籽油29～33％，白芨多糖48～54％，芦荟多糖15～19％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

本发明采用的另一技术方案是，一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂，按质量百分比由以下组分组成：治疗痤疮的组合物47～49％，PEG-40氢化蓖麻油29～31％，聚乙二醇400 4～6％，卡波姆15～17％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

本发明所采用的第三种技术方案是，一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1，称取牡丹籽油、白芨多糖、芦荟多糖、氢化蓖麻油、聚乙二醇、卡波姆，备用；

步骤2，将氢化蓖麻油和聚乙二醇搅拌混合均匀，然后边搅拌边依次逐滴加入牡丹籽油和纯化水；

步骤3，对步骤2得到的混合液依次进行高速剪切乳化、高压均质，然后超声处理，得到纳米乳；

步骤4，将白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆加入纯化水中，加热反应后，在其中搅拌滴加入步骤3得到的纳米乳，然后高压均质，得到纳米乳凝胶剂。

本发明的特点还在于，

搅拌转速为25～35r/min。

步骤2中加入牡丹籽油的混合物与纯化水的质量体积比为1:30～36g/ml。

步骤3中高速剪切乳化过程中，转速为9000～10000r/min，乳化时间为25～35min；高压均质压力为800～900bar，均质3～6次；超声波处理功率为250～350W，时间为15～25min。

步骤4中白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆与纯化水的质量体积比为1:90～110g/ml。

步骤4中加热反应具体为：将白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆加入纯化水中，于75～85℃条件下加热反应4～6h。

步骤4中加热反应后用18～22％三乙醇胺调节反应物pH至7.2～7.6。

步骤4中高压均质压力为400～600bar，均质2～4次。

本发明的有益效果是，本发明以中医药配伍理论为基础，选择牡丹籽油、白芨多糖、芦荟多糖为原料，得到了能够治疗痤疮的组合物，并得到了其制剂——兼顾透皮效率高、延缓释放的特性的纳米乳凝胶剂，解决了现有痤疮局部给药存在的皮肤刺激性和耐药性的弊端，具有安全、无毒的效果好的特点；同时提高了油用牡丹、白芨、芦荟资源的综合利用，延长产业链，产生一定社会效益。

附图说明

图1是步骤7得到的纳米乳显微图；

图2是步骤7得到的纳米乳的粒径图；

图3是步骤7得到的纳米乳的电位图；

图4是本发明制备的纳米乳凝胶的紫外吸收光谱图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。

本发明提供了一种治疗痤疮的组合物，按照质量百分比由以下组分组成：牡丹籽油29～33％，白芨多糖48～54％，芦荟多糖15～19％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

其中白芨多糖和芦荟多糖均为市售成品，为西安皓源生物技术有限公司生产。

一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂，按质量百分比由以下组分组成：治疗痤疮的组合物47～49％，PEG-40氢化蓖麻油29～31％，聚乙二醇400 4～6％，卡波姆15～17％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

上述治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1，按质量百分比分别称取：治疗痤疮的组合物47～49％，PEG-40氢化蓖麻油29～31％，聚乙二醇400 4～6％，卡波姆15～17％，以上各组份的质量百分比总和为100％。其中治疗痤疮的组合物，按照质量百分比由以下组分组成：牡丹籽油29～33％，白芨多糖48～54％，芦荟多糖15～19％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

步骤2，将PEG-40氢化蓖麻油和聚乙二醇400置于恒温磁力搅拌器中混匀，转速为25～35r/min，时间为3～6min，记为物料Ⅰ。

步骤3，将牡丹籽油逐滴加入物料Ⅰ中，恒温磁力搅拌器转速为25～35r/min，记为物料Ⅱ。

步骤4，按照物料Ⅱ与纯化水的质量体积比1:30～36g/mL，将纯化水逐滴加入物料Ⅱ中，记为物料Ⅲ。

步骤5，将物料Ⅲ置于高剪切均质乳化机中乳化25～35min，转速为9000～10000r/min，记为物料Ⅳ。

步骤6，将物料Ⅳ经高压均质机均质3～6次，均质压力800～900bar，记为物料Ⅴ。

步骤7，将物料Ⅴ经置于超声波处理15～25min，超声功率为250～350W，记为物料Ⅵ。

步骤8，将白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆加入纯化水中，白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆与纯化水的质量体积比为1:90～110g/ml，加热至75～85℃，反应4～6h，然后用18～22％三乙醇胺调pH至7.2～7.6，即得物料Ⅶ。

步骤9，将物料Ⅵ缓慢滴加至物料Ⅶ中，恒温磁力搅拌器转速为25～35r/min，后经高压均质机均质2～4次，均质压力400～600bar，得纳米乳凝胶剂。

本发明从中药中寻求安全、有效、无毒的天然活性部位，以中医药配伍理论为基础，选择药理活性相近且作用机制不同的牡丹籽油、白芨多糖、芦荟多糖作为治疗痤疮的药物组合，其中牡丹籽油具有抗炎、抗氧化、美白防晒作用；白芨多糖具有抗炎、组织修复作用；芦荟多糖具有抗炎、美白保湿作用，三者配伍对于痤疮的治疗起到增效的作用。同时将各原料通过两相交替滴加法-高速剪切乳化法-高压均质法联用技术制备得到纳米乳凝胶剂，具有透皮效率高、延缓释放的特性，适合于皮肤局部外用治疗。本发明为痤疮外用治疗制剂中药物的选择提供新的思路。

此外，本发明为油用牡丹、白芨、芦荟资源的综合利用提供技术支撑，延长了其产业链。

步骤7中得到的物料Ⅵ为纳米乳，外观呈半透明状态，且显淡蓝色乳光。用倒置显微镜观察，如图1所示，乳滴大小均匀，形态呈圆形，无明显粘连现象，外观检查各项指标符合要求。

对纳米乳采用马尔文仪器分别测定其粒径，Zeta电位及PDI，粒径分布如图2所示，电位分布如图3所示。得出其平均粒径为88.44±1.74nm，Zeta电位为-18.6±2.8mV，PDI为0.538±0.084。结果表明：该纳米乳的粒径分布符合质量要求，电位大于15mV，表明体系达稳定性要求。

对纳米乳的稳定性考察结果：在室温(25℃)条件下保存15天后，外观仍呈半透明状态，且显蓝色乳光，无分层等不稳定现象；在高温(60℃)条件下保存24h后，外观较透明，且显蓝色乳光，无分层、破乳等不稳定现象，但15天后出现分层等不稳定现象；在低温(-4℃)条件下保存24h后，外观呈半透明状态，且显蓝色乳光，无分层、破乳等不稳定现象，但15天后，外观稍变浑浊，蓝色乳光不明显，有轻微分层等不稳定现象；在高速离心(3500r/min，30min)条件下离心2.0h后，外观仍呈半透明状态，且显蓝色乳光，无破乳分层等不稳定现象。上述结果表明：该纳米乳作为制备中间体适于-4℃条件下保存。

考察步骤9得到的纳米乳凝胶剂的稳定性：在低温(-4℃)和高温(60℃)条件下保存24h，取出恢复至室温，发现外观仍均匀细腻，无分层油水分离等不稳定现象，pH和黏度值变化不大，可见得到的纳米乳凝胶剂具有良好的稳定性。

此外，对纳米乳凝胶剂采用紫外分光光度法进行定量测定，其吸收波长如图4所示，结果表明：以牡丹籽油计该纳米乳凝胶中牡丹籽油含量为5.23±0.11mg/g，上述结果为该制剂的质量标准建立提供数据参考。

对纳米乳凝胶剂进行包封率的测定，以牡丹籽油计，包封率为92.10±0.53％。结果表明：牡丹籽油包封率高于一般要求的80％，符合要求。同时进一步证明了制备工艺的可行性和稳定性。

临床应用情况

1.患者资料

根据临床表现粉刺、炎性和丘疹、脓包、结节囊肿，收集15例临床病例。其中男6例，女9例。年龄均为15～18岁。根据中国痤疮治疗指南中依据皮损性质分级，现将临床病例进行整理划分，符合轻度(Ⅰ级)9例、中度(Ⅱ级)6例。

2.治疗方法

Ⅰ级：单独使用该外用凝胶剂，适量外用，2次/天，连续治疗15天；

Ⅱ级：单独使用该外用凝胶剂，适量外用，3次/天，连续治疗15天；

3.治疗效果

经过15天治疗，该外用凝胶剂对15名患者面部皮肤肤质改善明显，粉刺和丘疹的数量明显减少，且患者未反映用药部位有不适感，可见该外用凝胶剂对痤疮具有良好的治疗效果，能够显著促进面部皮肤的康复。且其作用成分为植物提取物，避免了化学药物对于皮肤的刺激性，以及长期使用导致的耐药性。

实施例1

一种治疗痤疮的组合物，按质量百分比由以下组分组成：牡丹籽油29％，白芨多糖54％，芦荟多糖17％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

上述治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂，按质量百分比由以下组分组成：治疗痤疮的组合物47％，PEG-40氢化蓖麻油31％，聚乙二醇400 6％，卡波姆16％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

上述治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1，按质量百分比分别称取：治疗痤疮的组合物47％，PEG-40氢化蓖麻油31％，聚乙二醇400 6％，卡波姆16％，以上各组份的质量百分比总和为100％。备用。

步骤2，将PEG-40氢化蓖麻油和聚乙二醇400置于恒温磁力搅拌器中混匀，转速为35r/min，时间为6min，记为物料Ⅰ。

步骤3，将牡丹籽油逐滴加入物料Ⅰ中，恒温磁力搅拌器转速为35r/min，记为物料Ⅱ。

步骤4，按照物料Ⅱ与纯化水的质量体积比为1:36g/ml，将纯化水逐滴加入物料Ⅱ中，加至55mL，记为物料Ⅲ。

步骤5，将物料Ⅲ置于高剪切均质乳化机中乳化35min，转速为10000r/min，记为物料Ⅳ。

步骤6，将物料Ⅳ经高压均质机均质6次，均质压力900bar，记为物料Ⅴ。

步骤7，将物料Ⅴ经置于超声波处理25min，超声功率为350W，记为物料Ⅵ。

步骤8，将白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆加入纯化水中，白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆与纯化水的质量体积比为1:110g/ml，加热至85℃反应6h，然后用22％三乙醇胺调pH至7.6，即得物料Ⅶ。

步骤9，将物料Ⅵ缓慢滴加至物料Ⅶ中，恒温磁力搅拌器转速为35r/min，后经高压均质机均质4次，均质压力600bar，得纳米乳凝胶剂。

实施例2

一种治疗痤疮的组合物，按质量百分比由以下组分组成：牡丹籽油31％，白芨多糖50％，芦荟多糖19％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

上述治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂，按质量百分比由以下组分组成：治疗痤疮的组合物49％，PEG-40氢化蓖麻油29％，聚乙二醇400 5％，卡波姆17％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

上述治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1，按质量百分比分别称取：治疗痤疮的组合物49％，PEG-40氢化蓖麻油29％，聚乙二醇400 5％，卡波姆17％，以上各组份的质量百分比总和为100％。备用。

步骤2，将PEG-40氢化蓖麻油和聚乙二醇400置于恒温磁力搅拌器中混匀，转速为30r/min，时间为5min，记为物料Ⅰ。

步骤3，将牡丹籽油逐滴加入物料Ⅰ中，恒温磁力搅拌器转速为30r/min，记为物料Ⅱ。

步骤4，按照物料Ⅱ与纯化水的质量体积比为1:33g/ml，将纯化水逐滴加入物料Ⅱ中，记为物料Ⅲ。

步骤5，将物料Ⅲ置于高剪切均质乳化机中乳化30min，转速为9500r/min，记为物料Ⅳ。

步骤6，将物料Ⅳ经高压均质机均质4次，均质压力850bar，记为物料Ⅴ。

步骤7，将物料Ⅴ经置于超声波处理20min，超声功率为300W，记为物料Ⅵ。

步骤8，将白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆加入纯化水中，白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆与纯化水的质量体积比为1:100g/ml，加热至80℃反应5h，然后用20％三乙醇胺调pH至7.4，即得物料Ⅶ。

步骤9，将物料Ⅵ缓慢滴加至物料Ⅶ中，恒温磁力搅拌器转速为30r/min，后经高压均质机均质3次，均质压力500bar，得纳米乳凝胶剂。

实施例3

一种治疗痤疮的组合物，按质量百分比由以下组分组成：牡丹籽油33％，白芨多糖48％，芦荟多糖19％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

上述治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂，按质量百分比由以下组分组成：治疗痤疮的组合物47％，PEG-40氢化蓖麻油31％，聚乙二醇400 5％，卡波姆17％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

上述治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1，按质量百分比分别称取：治疗痤疮的组合物47％，PEG-40氢化蓖麻油31％，聚乙二醇400 5％，卡波姆17％，以上各组份的质量百分比总和为100％。备用。

步骤2，将PEG-40氢化蓖麻油和聚乙二醇400置于恒温磁力搅拌器中混匀，转速为25r/min，时间为3min，记为物料Ⅰ。

步骤3，将牡丹籽油逐滴加入物料Ⅰ中，恒温磁力搅拌器转速为25r/min，记为物料Ⅱ。

步骤4，按照物料Ⅱ与纯化水的质量体积比为1:30g/ml，将纯化水逐滴加入物料Ⅱ中，加至45mL，记为物料Ⅲ。

步骤5，将物料Ⅲ置于高剪切均质乳化机中乳化25min，转速为9000r/min，记为物料Ⅳ。

步骤6，将物料Ⅳ经高压均质机均质3次，均质压力800bar，记为物料Ⅴ。

步骤7，将物料Ⅴ经置于超声波处理15min，超声功率为250W，记为物料Ⅵ。

步骤8，将白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆加入纯化水中，白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆与纯化水的质量体积比为1:90g/ml，加热至75℃反应4h，然后用18％三乙醇胺调pH至7.2，即得物料Ⅶ。

步骤9，将物料Ⅵ缓慢滴加至物料Ⅶ中，恒温磁力搅拌器转速为25r/min，后经高压均质机均质2次，均质压力400bar，得纳米乳凝胶剂。

实施例4

一种治疗痤疮的组合物，按质量百分比由以下组分组成：牡丹籽油32％，白芨多糖53％，芦荟多糖15％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

上述治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂，按质量百分比由以下组分组成：治疗痤疮的组合物49％，PEG-40氢化蓖麻油30％，聚乙二醇400 6％，卡波姆15％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

上述治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1，按质量百分比分别称取：治疗痤疮的组合物49％，PEG-40氢化蓖麻油30％，聚乙二醇400 6％，卡波姆15％，以上各组份的质量百分比总和为100％。备用。

步骤2，将PEG-40氢化蓖麻油和聚乙二醇400置于恒温磁力搅拌器中混匀，转速为27r/min，时间为4min，记为物料Ⅰ。

步骤3，将牡丹籽油逐滴加入物料Ⅰ中，恒温磁力搅拌器转速为27r/min，记为物料Ⅱ。

步骤4，按照物料Ⅱ与纯化水的质量体积比为1:35g/ml，将纯化水逐滴加入物料Ⅱ中，记为物料Ⅲ。

步骤5，将物料Ⅲ置于高剪切均质乳化机中乳化27min，转速为9700r/min，记为物料Ⅳ。

步骤6，将物料Ⅳ经高压均质机均质5次，均质压力830bar，记为物料Ⅴ。

步骤7，将物料Ⅴ经置于超声波处理22min，超声功率为270W，记为物料Ⅵ。

步骤8，将白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆加入纯化水中，白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆与纯化水的质量体积比为1:95g/ml，加热至82℃反应4.5h，然后用21％三乙醇胺调pH至7.5，即得物料Ⅶ。

步骤9，将物料Ⅵ缓慢滴加至物料Ⅶ中，恒温磁力搅拌器转速为27r/min，后经高压均质机均质3次，均质压力450bar，得纳米乳凝胶剂。

Claims (10)

1.一种治疗痤疮的组合物，其特征在于，按照质量百分比由以下组分组成：牡丹籽油29～33％，白芨多糖48～54％，芦荟多糖15～19％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

2.根据权利要求1所述的一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂，其特征在于，按质量百分比由以下组分组成：治疗痤疮的组合物47～49％，PEG-40氢化蓖麻油29～31％，聚乙二醇400 4～6％，卡波姆15～17％，以上各组份的质量百分比总和为100％。

3.根据权利要求2所述的一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：

步骤1，称取牡丹籽油、白芨多糖、芦荟多糖、氢化蓖麻油、聚乙二醇、卡波姆，备用；

步骤2，将氢化蓖麻油和聚乙二醇搅拌混合均匀，然后边搅拌边依次逐滴加入牡丹籽油和纯化水；

步骤3，对步骤2得到的混合液依次进行高速剪切乳化、高压均质，然后超声处理，得到纳米乳；

步骤4，将白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆加入纯化水中，加热反应后，在其中搅拌滴加入步骤3得到的纳米乳，然后高压均质，得到纳米乳凝胶剂。

4.根据权利要求3所述的一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述搅拌转速为25～35r/min。

5.根据权利要求3所述的一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2中加入牡丹籽油的混合物与纯化水的质量体积比为1:30～36g/ml。

6.根据权利要求3所述的一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3中高速剪切乳化过程中，转速为9000～10000r/min，乳化时间为25～35min；高压均质压力为800～900bar，均质3～6次；超声波处理功率为250～350W，时间为15～25min。

7.根据权利要求3所述的一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述步骤4中白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆与纯化水的质量体积比为1:90～110g/ml。

8.根据权利要求3所述的一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述步骤4中加热反应具体为：将白芨多糖、芦荟多糖、卡波姆加入纯化水中，于75～85℃条件下加热反应4～6h。

9.根据权利要求3所述的一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述步骤4中加热反应后用18～22％三乙醇胺调节反应物pH至7.2～7.6。

10.根据权利要求3所述的一种治疗痤疮的组合物的外用凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述步骤4中高压均质压力为400～600bar，均质2～4次。