CN107746385A - 一种米格列醇的制备方法 - Google Patents

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宋平原
生英涛
储消和
苏为科
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明公开了一种米格列醇的制备方法，它选用6‑脱氧‑6‑羟乙基氨基‑α‑L‑山梨糖为原料，加入醇溶剂，在氢气存在下，一定压力条件下进行催化氢化反应，然后经压滤，浓缩，结晶，抽滤，洗涤，真空干燥得米格列醇晶体。其反应时间7~8小时，温度20~30℃，收率大于90%，纯度大于99%(HPLC检测)。所用试剂绿色环保无污染，经济实用，反应收率高，操作简单方便，适用于工业化大生产。

Description

一种米格列醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及Ⅱ型糖尿病治疗药物米格列醇的制备方法。
背景技术
米格列醇(Miglitol)是拜耳公司在1997年度上市的新型抗糖尿病药物。它是从杆菌肉汤培养基中发现的一种新型肠道α-葡萄苷酶抑制剂,是1-脱氧野尻霉素的母体修饰产物,属于N-取代-1-脱氧野尻霉素类型,结构与葡萄糖相似。化学名为1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇；熔点：146℃，旋光度[α]D20=-8(C,1,CH3OH)，结构式如下：
糖尿病是最为常见的一种内分泌代谢失调引起的疾病,主要分为I型糖尿病和Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病,NIDD)。其中,又以Ⅱ型糖尿病为主。目前糖尿病的治疗手段主要包括:饮食治疗、运动治疗、口服降糖药物及皮下注射胰岛素等。常用的治疗Ⅱ型糖尿病药物主要有磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类等。磺酰脲类主要是刺激B细胞释放胰岛素,但该类药物副作用较大,可引起低血糖、胃肠反应、腹痛、肝损坏及严重的体重增加。双胍类主要是促进肌肉对葡萄糖的摄取和利用,抑制糖异生作用,其对肝肾疾病患者易引起乳酸性酸中毒。α-葡萄糖苷酶抑制剂类有多种药理活性,降糖效果显著,副作用小,是治疗Ⅱ型糖尿病的高效、安全药物。
作为一种新型α-葡糖苷酶抑制剂,米格列醇(Miglitol)能竞争性抑制α-葡糖苷酶,减少糖类化合物的代谢,降低糖类在小肠的吸收,从而稳定饭后血浆葡萄糖浓度。该药物安全有效,且一般耐受性良好,己成为治疗Ⅱ型糖尿病的首选药物。
目前已报道的米格列醇合成工艺主要有：化学全合成法(Tetrahedron Lett.,2000, 41, 7313)，此方法步骤繁琐，副产物多，纯化较困难；利用葡萄糖胺或N-取代葡萄糖胺为原料制备米格列醇(EP49858、DE3024901、EP55431)，此方法未涉及葡萄糖胺或N-取代葡萄糖胺的制备；由四氢呋喃糖衍生物经硼氢化物还原合成米格列醇(US4611058),此方法收率较低，合成成本过高，不适用于工业化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明目的在于提供一种新的米格列醇的制备方法。该方法选用6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖为原料，加入醇溶剂，在氢气存在下，一定压力条件下进行催化氢化反应，然后经压滤，浓缩，结晶，抽滤，洗涤，真空干燥得米格列醇晶体。其反应时间7~8小时，温度20~30℃，收率大于90%，纯度大于99%(HPLC检测)。所用试剂绿色环保无污染，经济实用，反应收率高，操作简单方便，适用于工业化大生产。
所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于在高压反应釜中以6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液为原料，在固体催化剂作用下，加入醇类溶剂，通入氢气进行催化氢化反应，反应结束后经压滤，浓缩，结晶，抽滤，洗涤，真空干燥得米格列醇晶体，6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液由6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖发酵、离心、收集得到。
所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种混合物。
所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于固体催化剂为雷尼镍、钯碳、铂碳中的一种。
所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液与醇类溶剂体积投料比为10 ：1。
所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液的体积与催化剂的质量比为1: 0.003-0.005，优先为1：0.004，体积单位为ml，质量单位为g。
所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于温度为20～30℃，反应时间7～8小时。
所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于反应压力为1-2 MPa。
所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于反应终点由TLC检测或HPLC检测至6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖消失，TLC检测的吸附剂用体积比为4:1:2的正丁醇：乙酸：水，由茚三酮显色。
其反应方程式如下：
。
本发明的米格列醇的制备方法，它选用6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液为原料，加入醇溶剂，在氢气存在下，一定压力条件下进行催化氢化反应，然后经压滤，浓缩，结晶，抽滤，洗涤，真空干燥得米格列醇晶体。其反应时间7~8小时，温度20~30℃，收率大于90%，纯度大于99%(HPLC检测)。所用试剂绿色环保无污染，经济实用，反应收率高，操作简单方便，适用于工业化大生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例 1
在1L高压反应釜中，加入400 ml 6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液(含6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖40克)、40 ml乙醇、1.6克10% Pd/C(含水50%)，用氢气置换空气，维持压力1~1.5 MPa，温度25℃，反应7小时，N2压滤除去钯碳(用于下一批反应)，浓缩，乙醇结晶，抽滤，洗涤，真空干燥得到米格列醇晶体34克，收率92%，纯度99.1%(HPLC检测)。
米格列醇晶体的图谱表征：1H NMR (600 MHz, D2O-d 6) δ: 3.81 (ddd, J 1 = 2.4Hz, J 2 = 14.4Hz, J 3= 15.6 Hz, 2H), 3.71~3.64 (m, 2H), 3.49~3.45 (m, 1H), 3.30(t, J= 9 Hz, 1H), 3.20 (t, J= 9 Hz, 1H), 3.03~3.00 (m, 1H), 2.90~2.86 (m,1H), 2.68~2.64 (m, 1H), 2.31~2.24 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, D2O-d 6) δ: 78.23,69.92, 68.70, 65.55, 57.86, 57.56, 56.04, 52.76; MS (ESI): m/z= 208.1[M+H]+。
实施例2
在1L高压反应釜中，加入400 ml 6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液(含6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖40克)、200 ml甲醇、4克雷尼镍，用氢气置换空气，维持压力1~2 MPa，温度27℃，反应8小时，N2压滤除去雷尼镍(用于下一批反应)，浓缩，乙醇结晶，抽滤，真空干燥得到米格列醇晶体35克，收率94%，纯度99.0%(HPLC检测)。
实施例3
在1L高压反应釜中，加入400 ml 6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液(含6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖40克)、200 ml异丙醇、4克10% 铂碳(含水50%)，用氢气置换空气，维持压力1.5~2 MPa，温度27℃，反应8小时，N2压滤除去铂碳(用于下一批反应)，浓缩，乙醇结晶，抽滤，真空干燥得到米格列醇晶体35克，收率94%，纯度99.0%(HPLC检测)。

Claims (8)

1.一种米格列醇的制备方法，其特征在于在高压反应釜中以6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液为原料，在固体催化剂作用下，加入醇类溶剂，通入氢气进行催化氢化反应，反应结束后经压滤，浓缩，结晶，抽滤，洗涤，真空干燥得米格列醇晶体。
2.根据权利要求1所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种混合物。
3.根据权利要求1所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于固体催化剂为雷尼镍、钯碳、铂碳中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液与醇类溶剂体积投料比为10 ：1。
5.根据权利要求1所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液的体积与催化剂的质量比为1: 0.003-0.005，优先为1：0.004，体积单位为ml，质量单位为g。
6.根据权利要求1所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于温度为20～30℃，反应时间7～8小时。
7.根据权利要求1所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于反应压力为1-2 MPa。
8.根据权利要求1所述的一种米格列醇的制备方法，其特征在于反应终点由TLC检测或HPLC检测至6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖消失，TLC检测的吸附剂用体积比为4:1:2的正丁醇：乙酸：水，由茚三酮显色。
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