CN107722190A - 一种具有温敏性的聚合物、制备方法及其在制备具有温敏性磁性的微球上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有温敏性的聚合物、制备方法及其在制备具有温敏性磁性的微球上的应用，先利用自由基聚合同时引入邻苯二酚基团与具有温度响应性的单体NIPAM，得到具有温敏性的聚合物，再借助邻苯二酚使温敏性聚合物包覆磁性纳米粒子，制备得到具有温敏性磁性的微球。该方法在药物运输和药物释放等方面具有潜在优势。

Description

一种具有温敏性的聚合物、制备方法及其在制备具有温敏性 磁性的微球上的应用
技术领域
本发明属于杂化纳米材料领域，特别涉及了一种具有温敏性的聚合物、制备方法及其在制备具有温敏性磁性的微球上的应用。
背景技术
聚合物作为载体的靶向药物体系已经在医学、药学上引起广泛关注。聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(PMAPEG)具有不同碳链双键和酯基的独特结构，并且有类似冠醚的结构特性，因此在医用生物材料方面，具有较好的生物相容性。聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)是一种有效的温敏性聚合物，其最低临界溶解温度(LCST)为32℃，接近人体温度37℃，当外界温度高于最低临界溶解温度时，NIPAM表现出疏水性，反之，则亲水，因此常利用温度变化对其形态的改变来控制药物释放。PMAPEG与PNIPAM的共聚结合，可获得一定性能的药物载体，但药物利用的效率不高，且存在毒副作用。
另外，为减少药物在运输过程中不必要的损失，减少毒副作用杀死正常细胞的机率，提高药物的效用，20世纪70年代Pilwat和Widder等提出磁控靶向药物传递***的概念，利用磁性药物微球作为一种新型的靶向给药***已经成为国内外抗癌药物剂型研究的重点和热点。而且，自从科学家在海洋贻贝蛋白分泌液中含有大量的L-多巴和赖氨酸残基，可在潮湿的环境中依附于不同类型的有机和无机材料的表面，至今，邻苯二酚及其衍生物已引起研究者广泛的关注。3,4-二羟基苯甲醛因其含有邻苯二酚基团而具有良好的粘附能力，再与其他功能性单体结合，更大限度的发挥它的优势。但截至目前，还未有一种利用邻苯二酚基团在PMAPEG与PNIPAM的共聚结合物中引入磁性纳米粒子制备药物载体的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种具有温敏性的聚合物、制备方法及其在制备具有温敏性磁性的微球上的应用，温敏性聚合物中同时引入了可吸附磁性纳米粒子的邻苯二酚基团与具有温度响应性的NIPAM单体，再利用该温敏性聚合物制备具有温敏性磁性的微球，可用作药物载体，有望提高此类载药聚合物的药用效率，减少毒副作用，为药物释放材料的有效控制提供新思路。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
一种具有温敏性的聚合物，所述聚合物的结构如下式所示：
其中，x∶y∶z＝1∶(1～10)∶(1～20)，该聚合物相对分子量为10000～100000。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：
一种制备上述具有温敏性的聚合物的方法，包括以下步骤：将4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯和引发剂溶于第一溶剂中，在60～80℃、氮气保护下，搅拌反应20～30h，通过自由基聚合的制备方法得到所述具有温敏性的聚合物；其中，所述4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸的摩尔比为1∶1～20∶1～50；所述引发剂的用量为4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸总质量的0.1～5％。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是：
一种利用上述具有温敏性的聚合物制备具有温敏性磁性的微球的方法，包括：
1)将4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯和引发剂溶于第一溶剂中，在60～80℃、氮气保护下，搅拌反应20～30h，得到所述具有温敏性的聚合物；通过自由基聚合的制备方法得到具有温敏性的可包覆纳米粒子的聚合物；其中，所述4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸的摩尔比为1∶1～20∶1～50；所述引发剂的用量为4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸总质量的0.1～5％；
2)将磁性纳米粒子通过超声处理20～60min使其均匀分散在第二溶剂中，然后将分散有磁性纳米粒子的第二溶剂逐滴滴加至水中，分散均匀，得到混合溶液；将步骤1)所制得的具有温敏性的聚合物溶于第二溶剂中，逐滴滴加至所述混合溶液中；其中所述磁性纳米粒子与具有温敏性的聚合物的质量比为0.1～1：1～10；然后超声处理3～10h，使第二溶剂挥发完全，获得包覆有磁性纳米粒子的聚合物微球，即为所述具有温敏性磁性的微球。
所述具有温敏性磁性的微球，即温敏性聚合物包覆磁性纳米粒子后的示意图如图1所示，其中，居中的球体为磁性纳米粒子(例如磁性四氧化三铁纳米粒子)，周围小球为邻苯二酚基团，直线段为PMAPEG，曲线段为PNIPAM。
一实施例中，所述第一溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、***、无水乙醇等中的至少一种；所述第一溶剂的质量为4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯和引发剂总质量的5～30倍；
一实施例中，所述引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化二苯甲酰(BPO)、偶氮二异庚腈(ABVN)等中的至少一种。
一实施例中，所述第二溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、***、无水乙醇等中的至少一种；所述磁性纳米粒子、具有温敏性的聚合物、第二溶剂与水的投料比为0.1～1mg：1～10mg：1～5ml：5～10ml。
一实施例中，所述磁性纳米粒子为磁性四氧化三铁纳米粒子和/或磁性氧化铁纳米粒子。
一实施例中，所述磁性四氧化三铁纳米粒子的制备方法包括：将(NH4)2Fe(SO4)2·6H2O溶于蒸馏水中，获得Fe2+前驱体；将Fe2+前驱体加入混有油酸、氢氧化钠和乙醇的均匀溶液中，搅拌至沉淀显棕色；将棕色混合物在180～200℃下加热8～12h；最后冷却至室温，获得磁性四氧化三铁纳米粒子。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之四是：
一种根据技术方案之三的方法制备的具有温敏性磁性的微球作为药物载体的用途，例如作为药物缓控释载体，或药物运输载体。
所述具有温敏性磁性的微球，即温敏性聚合物包覆磁性纳米粒子后在水溶性环境中释放药物的示意图如图2所示，当外界温度高于最低临界溶解温度时，NIPAM表现出疏水性，药物被聚合物包覆；反之，当外界温度低于最低临界溶解温度时，NIPAM表现出亲水性，药物释放。
本发明的有益效果如下：
1、本发明利用氨基化合物反应得到含邻苯二酚基团单体，可有效吸附四氧化三铁等纳米粒子。
2、本发明引入NIPAM单体，使聚合物同时具有磁性与温敏性。
3、本发明可应用于抗癌药物中，利用磁性药物的流动性能、磁场诱导性能和温度响应性，有效控制药物释放，可达到高效、低毒的作用。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为本发明的具有温敏性磁性的微球的结构示意图，其中，居中的球体为磁性纳米粒子(例如磁性四氧化三铁纳米粒子)，周围小球为邻苯二酚基团，直线段为PMAPEG，曲线段为PNIPAM
图2为本发明的具有温敏性磁性的微球在水溶性环境中释放药物的示意图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
实施例1
(1)具有温敏性的聚合物的合成：
在100mL的反应容器中，加入1.76g 4-甲基丙烯酰胺基苯胺、2.26g N-异丙基丙烯酰胺、9.50g聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯和150mg AIBN，溶于30mL的四氢呋喃中，在70℃下和氮气保护下，搅拌反应24h。反应结束后反应液在己烷中沉淀提纯，得到所述具有温敏性的聚合物，其中，x∶y∶z＝1∶1∶2，该聚合物相对分子量为12400。
(2)磁性四氧化三铁纳米粒子的合成：
将(NH4)2Fe(SO4)2·6H2O溶于20ml蒸馏水中，获得0.002mol的Fe2+前驱体；于室温下，将10mL油酸、1g氢氧化钠和10mL乙醇混合，搅拌均匀；将Fe2+前驱体加入该均匀溶液中，搅拌至沉淀显棕色；将棕色混合物转移到50mL高压反应釜中,并在180℃下加热10h；最后冷却至室温，容器底部的黑色产物即为磁性四氧化三铁纳米粒子。
(3)聚合物包覆磁性四氧化三铁纳米粒子的合成：
将0.5mg磁性四氧化三铁纳米粒子加入到1.5mL四氢呋喃中超声30min，待磁性四氧化三铁纳米粒子分散均匀后，用针管将溶液滴加到6mL超纯水中，超声30min获得分散均匀的四氧化三铁混合溶液；将5mg步骤(1)制备得到的具有温敏性的聚合物溶于1mL四氢呋喃中，完全溶解后，逐滴加入到四氧化三铁混合溶液中，超声5h，待四氢呋喃挥发完全后，即可获得包覆磁性四氧化三铁纳米粒子的聚合物微球，即为所述具有温敏性磁性的微球。
实施例2
(1)具有温敏性的聚合物的合成：
在100mL的反应容器中，加入0.88g 4-甲基丙烯酰胺基苯胺、2.26g N-异丙基丙烯酰胺、7.12g聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯和150mg AIBN，溶于30mL的四氢呋喃中，在70℃下和氮气保护下，搅拌反应24h。反应结束后反应液在己烷中沉淀提纯，得到所述具有温敏性的聚合物，其中，x∶y∶z＝1∶2∶3，该聚合物相对分子量为15000。
(2)磁性四氧化三铁纳米粒子的合成：
将(NH4)2Fe(SO4)2·6H2O溶于20ml蒸馏水中，获得0.002mol的Fe2+前驱体；于室温下，将10mL油酸、1g氢氧化钠和10mL乙醇混合，搅拌均匀；将Fe2+前驱体加入该均匀溶液中，搅拌至沉淀显棕色；将棕色混合物转移到50mL高压反应釜中,并在180℃下加热10h；最后冷却至室温，容器底部的黑色产物即为磁性四氧化三铁纳米粒子。
(3)聚合物包覆磁性四氧化三铁纳米粒子的合成：
将0.5mg磁性四氧化三铁纳米粒子加入到1.5mL四氢呋喃中超声30min，待磁性四氧化三铁纳米粒子分散均匀后，用针管将溶液滴加到7mL超纯水中，超声30min获得分散均匀的四氧化三铁混合溶液；将6mg步骤(1)制备得到的具有温敏性的聚合物溶于1.5mL四氢呋喃中，完全溶解后，逐滴加入到四氧化三铁混合溶液中，超声5h，待四氢呋喃挥发完全后，即可获得包覆磁性四氧化三铁纳米粒子的聚合物微球，即为所述具有温敏性磁性的微球。
实施例3
(1)具有温敏性的聚合物的合成：
在100mL的反应容器中，加入1.41g 4-甲基丙烯酰胺基苯胺、3.62g N-异丙基丙烯酰胺、3.80g聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯和150mg AIBN，溶于30mL的四氢呋喃中，在70℃下和氮气保护下，搅拌反应24h。反应结束后反应液在己烷中沉淀提纯，得到所述具有温敏性的聚合物，其中，x∶y∶z＝1∶2∶1，该聚合物相对分子量为13100。
(2)磁性四氧化三铁纳米粒子的合成：
将(NH4)2Fe(SO4)2·6H2O溶于20ml蒸馏水中，获得0.002mol的Fe2+前驱体；于室温下，将10mL油酸、1g氢氧化钠和10mL乙醇混合，搅拌均匀；将Fe2+前驱体加入该均匀溶液中，搅拌至沉淀显棕色；将棕色混合物转移到50mL高压反应釜中,并在180℃下加热10h；最后冷却至室温，容器底部的黑色产物即为磁性四氧化三铁纳米粒子。
(3)聚合物包覆磁性四氧化三铁纳米粒子的合成：
将0.5mg磁性四氧化三铁纳米粒子加入到1.5mL无水乙醇中超声30min，待磁性四氧化三铁纳米粒子分散均匀后，用针管将溶液滴加到7mL超纯水中，超声30min获得分散均匀的四氧化三铁混合溶液；将6mg步骤(1)制备得到的具有温敏性的聚合物溶于1.5mL无水乙醇中，完全溶解后，逐滴加入到四氧化三铁混合溶液中，超声5h，待无水乙醇挥发完全后，即可获得包覆磁性四氧化三铁纳米粒子的聚合物微球，即为所述具有温敏性磁性的微球。
实施例4
(1)具有温敏性的聚合物的合成：
在100mL的反应容器中，加入1.41g 4-甲基丙烯酰胺基苯胺、1.81g N-异丙基丙烯酰胺、7.60g聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯和200mg AIBN，溶于30mL的四氢呋喃中，在70℃下和氮气保护下，搅拌反应24h。反应结束后反应液在己烷中沉淀提纯，得到所述具有温敏性的聚合物，其中，x∶y∶z＝1∶1∶2，该聚合物相对分子量为13100。
(2)磁性四氧化三铁纳米粒子的合成：
将(NH4)2Fe(SO4)2·6H2O溶于20ml蒸馏水中，获得0.002mol的Fe2+前驱体；于室温下，将10mL油酸、1g氢氧化钠和10mL乙醇混合，搅拌均匀；将Fe2+前驱体加入该均匀溶液中，搅拌至沉淀显棕色；将棕色混合物转移到50mL高压反应釜中,并在180℃下加热10h；最后冷却至室温，容器底部的黑色产物即为磁性四氧化三铁纳米粒子。
(3)聚合物包覆磁性四氧化三铁纳米粒子的合成：
将0.5mg磁性四氧化三铁纳米粒子加入到1.5mL四氢呋喃中超声40min，待磁性四氧化三铁纳米粒子分散均匀后，用针管将溶液滴加到6mL超纯水中，超声40min获得分散均匀的四氧化三铁混合溶液；将5mg步骤(1)制备得到的具有温敏性的聚合物溶于1mL四氢呋喃中，完全溶解后，逐滴加入到四氧化三铁混合溶液中，超声6h，待四氢呋喃挥发完全后，即可获得包覆磁性四氧化三铁纳米粒子的聚合物微球，即为所述具有温敏性磁性的微球。
实施例5
(1)具有温敏性的聚合物的合成：
在100mL的反应容器中，加入1.41g 4-甲基丙烯酰胺基苯胺、3.62g N-异丙基丙烯酰胺、3.80g聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯和200mg AIBN，溶于30mL的无水乙醇中，在70℃下和氮气保护下，搅拌反应24h。反应结束后反应液在己烷中沉淀提纯，得到所述具有温敏性的聚合物，其中，x∶y∶z＝1∶2∶1，该聚合物相对分子量为13200。
(2)磁性四氧化三铁纳米粒子的合成：
将(NH4)2Fe(SO4)2·6H2O溶于20ml蒸馏水中，获得0.002mol的Fe2+前驱体；于室温下，将10mL油酸、1g氢氧化钠和10mL乙醇混合，搅拌均匀；将Fe2+前驱体加入该均匀溶液中，搅拌至沉淀显棕色；将棕色混合物转移到50mL高压反应釜中,并在180℃下加热10h；最后冷却至室温，容器底部的黑色产物即为磁性四氧化三铁纳米粒子。
(3)聚合物包覆磁性四氧化三铁纳米粒子的合成：
将0.5mg磁性四氧化三铁纳米粒子加入到1.5mL无水乙醇中超声30min，待磁性四氧化三铁纳米粒子分散均匀后，用针管将溶液滴加到6mL超纯水中，超声30min获得分散均匀的四氧化三铁混合溶液；将6mg步骤(1)制备得到的具有温敏性的聚合物溶于2mL无水乙醇中，完全溶解后，逐滴加入到四氧化三铁混合溶液中，超声6h，待无水乙醇挥发完全后，即可获得包覆磁性四氧化三铁纳米粒子的聚合物微球，即为所述具有温敏性磁性的微球。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (9)

1.一种具有温敏性的聚合物，其特征在于：所述聚合物的结构如下式所示：
其中，x∶y∶z＝1∶1～10∶1～20，该聚合物相对分子量为10000～100000。
2.一种制备权利要求1所述的具有温敏性的聚合物的方法，其特征在于：将4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯和引发剂溶于第一溶剂中，在60～80℃、氮气保护下，搅拌反应20～30h，得到所述具有温敏性的聚合物；其中，所述4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸的摩尔比为1∶1～20∶1～50；所述引发剂的用量为4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸总质量的0.1～5％。
3.一种利用权利要求1所述的具有温敏性的聚合物制备具有温敏性磁性的微球的方法，其特征在于：包括：
1)将4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯和引发剂溶于第一溶剂中，在60～80℃、氮气保护下，搅拌反应20～30h，得到所述具有温敏性的聚合物；其中，所述4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸的摩尔比为1∶1～20∶1～50；所述引发剂的用量为4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸总质量的0.1～5％；
2)将磁性纳米粒子均匀分散在第二溶剂中，然后将分散有磁性纳米粒子的第二溶剂逐滴滴加至水中，分散均匀，得到混合溶液；将步骤1)所制得的具有温敏性的聚合物溶于第二溶剂中，逐滴滴加至所述混合溶液中；其中所述磁性纳米粒子与具有温敏性的聚合物的质量比为0.1～1：1～10；然后超声处理3～10h，使第二溶剂挥发完全，得到包覆有磁性纳米粒子的聚合物微球，即为所述具有温敏性磁性的微球。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、偶氮二异庚腈中的至少一种。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述第一溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、***、无水乙醇中的至少一种；所述第一溶剂的质量为4-甲基丙烯酰胺基苯胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯和引发剂总质量的5～30倍。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述第二溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、***、无水乙醇中的至少一种；所述磁性纳米粒子、具有温敏性的聚合物、第二溶剂与水的投料比为0.1～1mg：1～10mg：1～5ml：5～10ml。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述磁性纳米粒子为磁性四氧化三铁纳米粒子和/或磁性氧化铁纳米粒子。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述磁性四氧化三铁纳米粒子的制备方法包括：将(NH4)2Fe(SO4)2·6H2O溶于蒸馏水中，获得Fe2+前驱体；将Fe2+前驱体加入混有油酸、氢氧化钠和乙醇的均匀溶液中，搅拌至沉淀显棕色；将棕色混合物在180～200℃下加热8～12h；最后冷却至室温，获得磁性四氧化三铁纳米粒子。
9.一种根据权利要求3所述的方法制备的具有温敏性磁性的微球作为药物载体的用途。
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