CN107677751A - 一种高效液相色谱检测苯磺酸氨氯地平及其杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域,涉及一种高效液相色谱检测苯磺酸氨氯地平及其杂质的方法。本发明的分离检测方法采用高效液相色谱仪,色谱柱为C18柱,规格为4.6×250mm,5μm;流动相A甲醇:乙腈:三乙胺溶液=35:(20~25):(40~45)(v:v:v)与流动相B甲醇,进行梯度洗脱。通过该方法能够简单、快速、准确地可将苯磺酸氨氯地平与其副反应产物及降解产物进行有效分离,便于苯磺酸氨氯地平的制备过程和终产品的质量控制。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域,具体涉及一种高效液相色谱检测苯磺酸氨氯地平及其杂质的方法。
背景技术
苯磺酸氨氯地平是一种具有一个手性中心的心血管药,临床上主要用于治疗高血压和心绞痛,是第三代二氢吡啶衍生物钙通道阻滞剂,血管选择性较强。在促进冠脉血流量的同时可以降低血压,还可以舒张冠状血管和全身血管,是目前治疗高血压病的首选药。
苯磺酸氨氯地平分子式为C20H25ClN2O5•C6H6O3S,化学名为(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-5-甲酯,3-乙酯苯磺酸盐,结构式为:
该分子在合成过程中会有副反应发生,副反应的产物可能残留在分子中。且该化合物在高温、光照等条件下也容易降解产生杂质,副反应产物和降解产生的杂质共有7个,分别命名为A、B、D、E、F、G和H,结构式见下式。这些杂质会残留在药物中,影响药物的质量和安全性。因此,控制苯磺酸氨氯地平中各杂质的含量,对提高苯磺酸氨氯地平的质量,保证广大患者用药的安全性有重大意义。
AB
DE
FG
H
对于苯磺酸氨氯地平中的杂质,在药物合成过程中是需要进行质量控制的。然而,副反应产物、降解产物等多个与主成分结构相似的杂质的分离一直是药物合成和制剂过程中质量控制的难点,经文献检索,发现欧洲药典/英国药典(EP/BP)对上述杂质进行了控制,但我们进行了相应的研究发现,EP/BP方法可以将主成分与各个杂质进行有效分离,但该方法耐用性较差,不同品牌的C18柱分离检测效果差异较大,且杂质A的保留时间受流动相pH、有机相比例、色谱柱等情况影响较大,容易与其前后杂分不开。
CN105301164中公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质的检测方法,该方法并未对苯磺酸氨氯地平的各个杂质进行定位或标识,不能完全保证多个已知杂质和未知杂质能达到有效分离;且该专利中主峰后降解产生的杂质与主峰并未达到基线分离;杂质与杂质之间的分离度也达不到要求。
发明内容
针对上述情况,本发明旨在提供一种基于HPLC的苯磺酸氨氯地平及其杂质的分离检测方法。通过该方法能够简单、快速、准确地分离分析苯磺酸氨氯地平及其杂质,可用于苯磺酸氨氯地平的制备过程和终产品质量控制。
具体而言,本发明采用如下技术方案:
步骤(1)对照品溶液的制备:精密称取对照品苯磺酸氨氯地平、杂质A、B、D、E、F、G和H各适量,加流动相溶解,制成每毫升含苯磺酸氨氯地平1mg、杂质A、B、D、E、F、G和H各0.1mg的溶液,作为***适用性溶液;
步骤(2)供试品溶液的制备:精密称取供试品苯磺酸氨氯地平,加流动相溶解,制成每1ml含苯磺酸氨氯地平 0.8~1.2mg的样品溶液;
其中步聚(1)和步聚(2)中溶解对照品和供试品的的流动相为流动相A,流动相A中三乙胺溶液为体积百分比为0.3~0.8%的水溶液,三乙胺溶液的配备方法为取3~8ml的三乙胺,加水稀释,用磷酸调节pH值至3.5~4.5后将溶液定量至1000ml。
步骤(3)高效液相色谱条件:色谱柱为Cl8 柱(4.6×250mm,5μm);流动相A为甲醇:乙腈:三乙胺溶液=35:(20~25):(40~45)(v:v:v),流动相B为甲醇,进行梯度洗脱;紫外检测器,检测波长为237nm;流速为0.8~1.2ml/min,柱温30~35℃,进样量为5~20μl;
梯度洗脱程序如下:
时间:0~15min,流动相A 95%~80%,流动相B 5%~20%;
时间:15~30min,流动相A 80%~20%,流动相B 20%~80%;
时间:30min后,流动相A与流动相B以体积比80:20运行5min;
步骤(4)取步骤(1)中配制的对照品溶液,注入高效液相色谱仪,记录色谱图,取步骤(2)中配制的供试品溶液,注入高效液相色谱仪,记录色谱图,利用面积归一化法计算供试品中苯磺酸氨氯地平、杂质A、B、D、E、F、G和H各物质的含量,苯磺酸氨氯地平与其前后杂质之间的分离度应≥2.0,其他各峰之间的分离度应≥1.5,完成分离检测过程。
本发明的方法能简单、快速、准确地分离分析苯磺酸氨氯地平与其副反应产物及降解产物杂质。本发明以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱Phenomenex GeminiCl8 柱(4.6mm×250mm,5μm),以甲醇-乙腈-三乙胺溶液为A相,以甲醇作为B相,进行梯度洗脱,可以将苯磺酸氨氯地平与其副反应产物及降解产物进行有效分离。选择流动相溶解样品,确保了溶液的稳定性。
附图说明
图1为实施例1中流动相A为甲醇:乙腈:0.5%三乙胺溶液=35:20:45(v/v/v)的HPLC图谱。
图2为实施例2中流动相A为甲醇:乙腈;0.3%三乙胺溶液=35:23:42(v/v/v)的HPLC图谱。
图3实施例3中流动相A为甲醇:乙腈;0.8%三乙胺溶液=35:25:40(v/v/v)的HPLC图谱。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明中的技术方案做出进一步的阐述。除非另有说明,下列实施例中所使用的试剂、材料及仪器均可通过常规商业手段获得。
实施例1:
仪器与条件:
高效液相色谱仪:Thermo U3000 (赛默飞);
色谱柱:Phenomenex Gemini Cl8 柱(4.6mm×250mm,5μm);
流动相A:甲醇:乙腈:0.5%三乙胺溶液=35:20:45(v/v/v);0.5%三乙胺溶液的pH为4.0;
流动相B:甲醇;
梯度洗脱程序
时间/min | A% | B% |
0 | 95 | 5 |
15 | 80 | 20 |
30 | 20 | 80 |
35 | 20 | 80 |
流速:0.8ml/min;
柱温:30℃;
检测波长:237nm;
进样体积:10μl。
实施步骤:
称取苯磺酸氨氯地平、杂质A、B、D、E、F、G和H各适量,加流动相溶解并稀释制成每毫升含苯磺酸氨氯地平1mg、杂质A、B、D、E、F、G和H各0.1mg的溶液,作为***适用性溶液。取苯磺酸氨氯地平25mg,精密称定,置于25 ml容量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,作为供试品溶液。
量取***适用性溶液10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,苯磺酸氨氯地平与其前后杂质之间的分离度应不小于2.0,其他各峰之间的分离度应不小于1.5。取供试品溶液10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,按面积归一法计算,苯磺酸氨氯地平中各杂质含量不得大于0.2%。
结果见附图1,苯磺酸氨氯地平保留时间为16.215min,杂质A保留时间为42.115min,B保留时间为29.842min,D保留时间为10.418 min,E保留时间为20.680min,F保留时间为12.405 min,G保留时间为26.737 min,H保留时间为30.580 min,各峰之间分离度均大于2.0,各杂质含量小于0.2%。
实施例2:
仪器与条件:
高效液相色谱仪:Thermo U3000 (赛默飞);
色谱柱:Phenomenex Gemini Cl8 柱(4.6mm×250mm,5μm);
流动相A:甲醇:乙腈:0.3%三乙胺溶液=35:23:42(v/v/v);0.3%三乙胺溶液的pH为4.5;
流动相B:甲醇
梯度洗脱程序
时间/min | A% | B% |
0 | 95 | 5 |
15 | 80 | 20 |
30 | 20 | 80 |
35 | 20 | 80 |
流速:1.2ml/min;
柱温:35℃;
检测波长:237nm;
进样体积:20μl。
实施步骤:
实施步骤:称取苯磺酸氨氯地平、杂质A、B、D、E、F、G和H各适量,加流动相溶解并稀释制成每毫升含苯磺酸氨氯地平1mg、杂质A、B、D、E、F、G和H各0.1mg的溶液,作为***适用性溶液。取苯磺酸氨氯地平30mg,精密称定,置于25 ml容量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,作为供试品溶液。
量取***适用性溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,苯磺酸氨氯地平与其前后杂之间的分离度应不小于2.0,其他各峰之间的分离度应不小于1.5。取供试品溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,按面积归一法计算,苯磺酸氨氯地平中各杂质含量不得大于0.2%。
结果见附图2,苯磺酸氨氯地平保留时间为14.725 min,杂质A保留时间为40.417min,B保留时间为28.225 min,D保留时间为9.340 min,E保留时间为19.035 min,F保留时间为11.130 min,G保留时间为24.845 min,H保留时间为28.958 min,各峰之间分离度均大于2.0,各杂质含量小于0.2%。
实施例3
仪器与条件:
高效液相色谱仪:Thermo U3000 (赛默飞);
色谱柱:Phenomenex Gemini Cl8 柱(4.6mm×250mm,5μm);
流动相A:甲醇:乙腈:0.8%三乙胺溶液=35:25:40(v/v/v);0.8%三乙胺溶液的pH为3.5;
流动相B:甲醇
梯度洗脱程序
时间/min | A% | B% |
0 | 95 | 5 |
15 | 80 | 20 |
30 | 20 | 80 |
35 | 20 | 80 |
流速:1.0ml/min;
柱温:35℃;
检测波长:237nm;
进样体积:15μl。
实施步骤:
实施步骤:称取苯磺酸氨氯地平、杂质A、B、D、E、F、G和H各适量,加流动相溶解并稀释制成每毫升含苯磺酸氨氯地平1mg、杂质A、B、D、E、F、G和H各0.1mg的溶液,作为***适用性溶液。取苯磺酸氨氯地平20mg,精密称定,置于25 ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,作为供试品溶液。
量取***适用性溶液15μl注入液相色谱仪,记录色谱图,苯磺酸氨氯地平与其前后杂之间的分离度应不小于2.0,其他各峰之间的分离度应不小于1.5。取供试品溶液15μl注入液相色谱仪,记录色谱图,按面积归一法计算,苯磺酸氨氯地平中各杂质含量不得大于0.2%。
结果见附图3,苯磺酸氨氯地平保留时间为13.763 min,杂质A保留时间为39.213min,B保留时间为27.090 min,D保留时间为8.608 min,E保留时间为17.923 min,F保留时间为10.327 min,G保留时间为23.622 min,H保留时间为27.877 min,各峰之间分离度均大于2.0,各杂质含量小于0.2%。
Claims (5)
1.一种高效液相色谱检测苯磺酸氨氯地平及其杂质的方法,其特征在于:苯磺酸氨氯地平样品的浓度为0.8~1.2mg/ml; 色谱柱为Cl8柱,柱温30~35℃,流动相A为甲醇:乙腈:三乙胺溶液=35:(20~25):(40~45)(v:v:v),流动相B为甲醇,进行梯度洗脱;检测器为紫外检测器。
2.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于梯度洗脱程序如下:
时间:0~15min,流动相A 95%~80%,流动相B 5%~20%;
时间:15~30min,流动相A 80%~20%,流动相B 20%~80%;
时间:30min后,流动相A与流动相B以体积比80:20运行5min。
3.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,流动相A中的三乙胺溶液为体积百分比为0.3~0.8%的水溶液,三乙胺溶液的pH值为3.5~4.5。
4.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)对照品溶液的制备:精密称取对照品苯磺酸氨氯地平、杂质A、B、D、E、F、G和H各适量,加流动相溶解,制成每毫升含苯磺酸氨氯地平1mg、杂质A、B、D、E、F、G和H各0.1mg的溶液,作为***适用性溶液;
(2)供试品溶液的制备:精密称取供试品苯磺酸氨氯地平,加流动相溶解,制成每1 ml含苯磺酸氨氯地平 0.8~1.2mg的样品溶液;
(3)高效液相色谱条件:色谱柱为Cl8 柱;流动相A为甲醇:乙腈:三乙胺溶液=35:(20~25):(40~45)(v:v:v),流动相B为甲醇,进行梯度洗脱;紫外检测器,检测波长为237nm;流速为0.8~1.2ml/min,柱温30~35℃,进样量为5~20μl;
梯度洗脱程序如下:
时间:0~15min,流动相A 95%~80%,流动相B 5%~20%;
时间:15~30min,流动相A 80%~20%,流动相B 20%~80%;
时间:30min后,流动相A与流动相B以体积比80:20运行5min;
(4)取步骤(1)中配制的对照品溶液,注入高效液相色谱仪,记录色谱图;取步骤(2)中配制的供试品溶液,注入高效液相色谱仪,记录色谱图;利用面积归一化法计算供试品中苯磺酸氨氯地平、杂质A、B、D、E、F、G和H各物质的含量,苯磺酸氨氯地平与其前后杂质之间的分离度应≥2.0,其他各峰之间的分离度应≥1.5,完成分离检测过程。
5.根据权利要求4所述的检测方法 ,其特征在于,步聚(1)和步聚(2)中溶解对照品和供试品的的流动相为流动相A。
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