CN107660151A - 抗‑cd19抗体和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开内容描述用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的抗‑CD19抗体和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的药物组合。

Description

抗-CD19抗体和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合及其用途
技术领域
本公开内容涉及用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的抗-CD19抗体和布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的药物组合。
背景技术
B细胞是在体液免疫应答中起重要作用的淋巴细胞。它们在大多数哺乳动物的骨髓中产生，并且占循环淋巴池的5-15％。B细胞的主要功能是产生针对各种抗原的抗体，并且B细胞是适应性免疫***的重要组分。
由于B细胞在调节免疫***中的关键作用，它的失调与各种疾病如淋巴瘤和白血病相关。这些包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性成淋巴细胞白血病(ALL)。
NHL是源自淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。在美国(U.S.)，发病率估计为65,000/年，死亡率约为20,000(American Cancer Society,2006；和SEER Cancer StatisticsReview)。该疾病能够发生在所有年龄段，通常的发病始于40多岁的成年人，其发病率随着年龄的增长而增加。NHL的特征在于累积在***、血液、骨髓和脾脏中(尽管可能涉及任何主要器官)的淋巴细胞的克隆增殖。目前病理学家和临床医生使用的分类***是世界卫生组织(WHO)肿瘤分类，其将NHL分成前体和成熟的B细胞或T细胞肿瘤。目前，对于进入临床试验而言，目前PDQ将NHL分为惰性(indolent)或侵袭性的。惰性NHL组主要包括滤泡性亚型、小淋巴细胞淋巴瘤、MALT(粘膜相关淋巴组织)和边缘区；惰性包括约50％的新诊断的B细胞NHL患者。侵袭性NHL包括具有组织学诊断主要为弥漫性大B细胞(DLBL、DLBCL或DLCL)(所有新诊断的患者中有40％具有弥漫性大细胞)、伯基特氏(Burkitt’s)细胞和套细胞的患者。NHL的临床过程是高度可变的。临床过程的主要决定因素是组织学亚型。大多数惰性NHL被认为是不可治愈的疾病。患者最初对化疗或抗体疗法作出应答，大多数患者会复发。迄今为止的研究并没有显示出早期干预对生存率的改善。在无症状的患者中，“观察和等待”是可以接受的，直到患者出现症状或疾病进展似乎正在加速。随着时间的推移，这种疾病可能转化为一种更具侵袭性的组织学。中位生存期为8至10年，惰性患者在其疾病治疗阶段通常接受3次或更多次治疗。有症状的惰性NHL患者的初步治疗历来是联合化疗。最常用的药剂包括：环磷酰胺、长春新碱和***(CVP)；或环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、***(CHOP)。约70％至80％的患者将对其初始化疗作出应答，缓解期的持续时间约为2-3年。最终大多数患者复发。抗-CD20抗体利妥昔单抗的发现和临床应用已在应答和存活率方面提供显著的的改善。目前对于大多数患者的护理标准是利妥昔单抗+CHOP(R-CHOP)或利妥昔单抗+CVP(R-CVP)。干扰素被批准与烷化剂组合用于NHL的初始治疗，但是在美国使用有限。利妥昔单抗疗法已经显示在几种类型的NHL中是有效的，并且目前将其批准用于惰性(滤泡性淋巴瘤)和侵袭性NHL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)的一线治疗。然而，抗-CD20单克隆抗体(mAb)存在显著的局限性，包括初级抵抗力(在复发性惰性患者中50％应答)、获得性抵抗力(对于再治疗50％应答率)、罕见的完全应答(在复发人群中2％完全应答率)、以及持续的复发模式。最后，许多B细胞不表达CD20，因此许多B细胞病症不能用抗-CD20抗体疗法进行治疗。
除NHL之外，存在由B细胞失调引起的几种类型的白血病。慢性淋巴细胞白血病(也称为“慢性淋巴性白血病”或“CLL”)是由B淋巴细胞异常积累引起的一种成人白血病。在CLL中，恶性淋巴细胞可能看起来正常和成熟，但它们不能有效应对感染。CLL是成年人中最常见的白血病形式。男性患CLL是女性的两倍。然而，关键的危险因素是年龄。超过75％的新病例是在超过50岁的患者中诊断出来的。每年诊断出超过10,000例病例，并且每年死亡数接近5,000人(American Cancer Society,2006；和SEER Cancer Statistics Review)。在大多数病例中，CLL是一种不可治愈的疾病，但进展缓慢。许多患CLL的人多年来一直保持正常和积极的生活。由于其发作缓慢，通常不对早期CLL进行治疗，因为认为早期CLL干预不会改善生存时间或生活质量。相反，随着时间的推移监测症状。初始CLL治疗根据确切的诊断和疾病的进展而不同。有几十种用于CLL疗法的药物。组合化疗方案如FCR(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)和BR(依鲁替尼(Ibrutinib)和利妥昔单抗)在新诊断和复发的CLL中均有效。由于其风险，同种异体骨髓(干细胞)移植很少用作CLL的一线治疗。
另一种类型的白血病是急性成淋巴细胞白血病(急性淋巴细胞白血病)(ALL)，也称为急性淋巴细胞性白血病(acute lymphocytic leukemia)。ALL的特征在于骨髓中恶性和未成熟白细胞(也称为淋巴母细胞)的过度产生和持续增殖。“急性”是指未分化、未成熟状态的循环淋巴细胞(“爆发”)，并且如果不治疗，疾病进展迅速，预期寿命为数周至数月。ALL在儿童期最常见，4-5岁的年龄为发病率高峰。12-16岁的儿童比其他人更容易死亡。目前，认为至少80％的儿童期ALL是可治愈的。每年诊断4000例，死亡数每年接近1500例(American Cancer Society,2006；和SEER Cancer Statistics Review)。
人CD19分子是结构清楚的细胞表面受体，其在人B细胞的表面上表达，所述B细胞包括但不限于前B细胞、早期发育中的B细胞(即未成熟B细胞)、通过终末分化为浆细胞的成熟B细胞、以及恶性B细胞。CD19由大多数前B急性成淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金氏淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、常见急性淋巴细胞白血病和一些Null-急性成淋巴细胞白血病表达(Nadler等人,J.Immunol.,131:244-250(1983)，Loken等人,Blood,70:1316-1324(1987)，Uckun等人,Blood,71:13-29(1988)，Anderson等人,1984.Blood,63:1424-1433(1984)，Scheuermann,Leuk.Lymphoma,18:385-397(1995))。CD19在浆细胞上的表达进一步表明其可在分化的B细胞肿瘤如多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、瓦尔登斯特伦氏(Waldenstrom’s)肿瘤上表达(Grossbard等人,Br.J.Haematol,102:509-15(1998)；Treon等人,Semin.Oncol,30:248-52(2003))。
因此，CD19抗原是用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤(包括本文所述的每种亚型)、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的免疫疗法的靶标。
已经显示某些CD19疗法。对3名晚期CLL患者施用表达包含CD3-ζ和4-BB共刺激结构域的抗-CD19嵌合抗原受体(CAR)的T细胞。Kalos等人,T Cell with Chimeric AntigenReceptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patientswith Advanced Leukemia,Science Translational Medicine,vol.3,no.95(2011年8月10日)，将其全部内容以供参考并入。Sadelain等人,The promise and potential pitfallsof chimeric antigen receptors,Current Opinion in Immunology,Elsevier,vol.21,no.2,2009年4月2日，也描述抗-CD19嵌合抗原受体(CAR)，将其全部内容并入以供参考。然而，Kalos等人和Sadelain等人都没有描述如本文所示例的CD19特异性抗体与布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂组合。
在WO2007076950(US2007154473)(将二者全部内容并入以供参考)中讨论在非特异性B细胞淋巴瘤中使用CD19抗体，连同在潜在组合同伴的长清单中大略提及的依鲁替尼，但是不能教导本文所示例的抗体或启示如本文所示的该组合在治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病中的协同效应。
Scheuermann等人,CD19Antigen in Leukemia and Lymphoma Diagnosis andImmunotherapy,Leukemia and Lymphoma,Vol.18,385-397(1995)中描述在CLL、NHL和ALL中使用CD19抗体，将其全部内容并入以供参考，但未提出本文所示的组合。
另外的CD19特异性抗体描述于WO2005012493(US7109304)、WO2010053716(US12/266,999)(Immunomedics)；WO2007002223(US US8097703)(Medarex)；WO2008022152(12/377,251)和WO2008150494(Xencor)、WO2008031056(US11/852,106)(Medimmune)；WO2007076950(US 11/648,505)(Merck Patent GmbH)；WO 2009/052431(US12/253,895)(Seattle Genetics)；和WO2010095031(12/710,442)(Glenmark Pharmaceuticals)、WO2012010562和WO2012010561(International Drug Development)、WO2011147834(RocheGlycart)和WO 2012/156455(Sanofi)，将其所有的全部内容并入以供参考。
在WO2010151341(US 13/377,514)(The Feinstein Institute)；US5686072(University of Texas)和WO2002022212(PCT/US01/29026)(IDEC Pharmaceuticals)、WO2013/024097(14/126,928)(MorphoSys AG)和WO2013/024095(14/127,217)(MorphoSysAG)中描述CD19特异性抗体和其它试剂的组合，将其所有的全部内容并入以供参考。
某些布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂是市售的。依鲁替尼(也称为PCI-32765)，以Imbruvica的名称销售，是一种针对B细胞恶性肿瘤的抗癌药物。依鲁替尼描述于美国专利第7,514,444号、第8,008,309号、第8,697,711号、第8,735,403号、第8,957,079号和第8,754,090号，将其所有的全部内容并入以供参考。
已经对依鲁替尼与利妥昔单抗(抗-CD20抗体)的组合进行测试。Burger等人,Lancet Oncol.,2014年9月,15(19):1090-1099。依鲁替尼在体外潜在地抑制某些CD20抗体的ADCC活性。Duong等人,mAbs,2015年1月/2月,192-198，以及Kohrt等人,Blood,2014,123:1957-1960。
很明显，尽管抗癌剂的发现和开发最近取得了进展，但涉及表达CD19的肿瘤的许多形式的癌症仍然预后不良。因此，需要用于治疗这种形式癌症的改进的方法。
发明内容
现有技术既没有单独也没有组合地启示示例性抗体和依鲁替尼的组合在治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病中的协同效应。
一方面，本公开内容涉及CD19特异性抗体和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的协同组合。这样的组合可用于治疗B细胞恶性肿瘤，如非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病。
认为体外模型指示某种化合物或化合物组合将如何在人体中运作。
该体外模型中的MEC-1细胞指示该组合将如何在人的慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗中起作用。该体外模型中的拉莫斯细胞(Ramos cell)指示该组合将如何在人的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)治疗中起作用。MEC-1细胞(DSMZ#ACC497)是慢性B细胞白血病细胞系。拉莫斯细胞(ATCC号CRL-1596)，人伯基特氏淋巴瘤细胞。
此外，当化合物在体外组合时，预期该组合仅具有叠加效应。令人惊奇的是，本发明人发现，与单独的抗体和依鲁替尼相比，具体的CD19特异性抗体和依鲁替尼的组合介导体外特异性细胞杀伤的协同水平。具体地，本发明人发现，与单独的抗体和依鲁替尼相比，MOR00208和依鲁替尼的组合在MEC-1细胞中介导体外特异性细胞杀伤的协同水平。
此外，并且也意外地，本发明人发现，与单独的抗体和依鲁替尼相比，具体CD19特异性抗体和依鲁替尼的组合具有某些功能特性。
总之，示例性抗-CD19抗体和依鲁替尼的组合在CLL相关模型中有协同表现。由于CLL是B细胞相关病症，并且CD19在B细胞上高度表达，示例性组合将具有相同的作用机制，并且还应当在治疗其它B细胞相关病症如ALL和NHL中有协同表现。
因此，示例性CD19特异性抗体和依鲁替尼的组合应在人的非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的治疗中有效。示例性CD19特异性抗体和依鲁替尼的组合的预期疗效将在临床试验中证实。
由于依鲁替尼和其它布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的作用机制相似，因为它们都通过抑制在B细胞发育中起关键作用的酪氨酸蛋白激酶BTK酶起作用，所以认为当用示例性抗-CD19抗体和除了依鲁替尼之外的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的组合来治疗患有非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的人时，也应观察到协同性。
由于示例性抗-CD19抗体和其它抗-CD19抗体均结合CD19，所以认为在用任何抗-CD19抗体和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(例如依鲁替尼)的组合治疗患有非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的人时，也应观察到协同性。
本公开内容的一个方面包括CD19特异性抗体和依鲁替尼的协同组合，其中CD19特异性抗体包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区。在优选的方面，该组合用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病。
附图说明
图1示出单独的MOR00208和依鲁替尼以及其组合对拉莫斯细胞的细胞毒性效应。拉莫斯细胞用40μM依鲁替尼预处理24小时。
图2示出单独的MOR00208和依鲁替尼以及其组合对MEC-1细胞的细胞毒性效应。MEC-1细胞用30μM依鲁替尼预处理24小时。
图3示出单独的MOR00208和依鲁替尼以及其组合对MEC-1细胞的细胞毒性效应。MEC-1细胞用30μM依鲁替尼预处理24小时。
图4示出MOR00208的可变结构域的氨基酸序列。
图5示出MOR00208的Fc区的氨基酸序列。
图6-8示出单独的MOR00208和依鲁替尼以及其组合在MEC-1细胞系中的细胞毒性。
图9-11示出MOR00208和依鲁替尼组合在MEC-1细胞系中的Chou-Talay组合指数(Chou-Talay组合Index)曲线。
图12-20示出MOR00208和依鲁替尼组合在MEC-1细胞系中的Clarke等人的协同性计算。
具体实施方式
“协同性”、“协同增效”或“协同”是指超过组合预期的叠加效应。在本文中通过Chou等人、Clarke等人、和/或Webb等人的方法来确定组合的“协同性”、“协同增效”或“协同”效应。参见Ting-Chao Chou,Theoretical Basis,Experimental Design,andComputerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug组合Studies,Pharmacol Rev 58:621–681(2006)，将其全部内容并入以供参考。还参见Clarke等人,Issues in experimental design and endpoint analysis in the study ofexperimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models,Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278(1997)，将其全部内容并入以供参考。还参见Webb,J.L.(1963)Enzyme and Metabolic Inhibitors,Academic Press,NewYork,，将其全部内容并入以供参考。
术语“抗体”是指单克隆抗体，包括任何同种型，如IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。IgG抗体由通过二硫键连接的两条相同的重链和两条相同的轻链组成。每个重链和轻链包含恒定区和可变区。每个可变区包含称为“互补决定区”(“CDR”)或“高变区”的三个区段，其主要负责结合抗原的表位。它们从N末端依次编号称作CDR1、CDR2和CDR3。CDR之外的可变区的更高度保守的部分称为“框架区”。“抗体片段”是指包含至少一个可变重链或可变轻链的Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab’、F(ab’)2片段或其它片段，所述可变重链或可变轻链各自含有CDR和框架区。
“布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂”是一类通过抑制酪氨酸-蛋白激酶BTK酶起作用的药物，其在B细胞发育中起重要作用。具体地，BTK含有结合磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸盐(PIP3)的PH结构域。PIP3结合诱导Btk将磷脂酶C磷酸化，其转而将磷脂酰肌醇PIP2水解成两种第二信使：三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)，然后它们在B细胞信号传导过程中调节下游蛋白的活性。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂包括依鲁替尼。依鲁替尼由Pharmacyclics,Inc和强生旗下杨森制药有限公司(Johnson&Johnson’s Janssen Pharmaceutical)销售(商品名Imbruvica，也称为PCI-32765)。目前将依鲁替尼列为用于治疗患有套细胞淋巴瘤(MCL)(已经接受至少一次在前疗法)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(已经接受至少一种在前疗法)、具有17p缺失的慢性淋巴细胞白血病和瓦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)的患者。依鲁替尼的分子式是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙-1-酮，并具有以下结构：
依鲁替尼是BTK的小分子抑制剂。依鲁替尼与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。BTK是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号传导分子。BTK在通过B细胞表面受体的信号传导中的作用导致B细胞运输、趋化性和粘附性必需的通路的激活。非临床研究表明，依鲁替尼抑制体内恶性B-细胞增殖和存活以及体外细胞迁移和底物粘附。
另外的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂包括：
ACP-196(Acerta Pharma BV)，其描述于WO 2012170976(US申请第14/112,428号)、WO 2013010380(US申请第14/233,478号)和WO 2014113932(US申请第14/160,587号)，将所有的全部内容并入以供参考；
BGB-3111(BeiGene，Co.，Ltd.)和CC-292，Evans等人2013。
“VH”是指抗体的免疫球蛋白重链的可变区或抗体片段。“VL”是指抗体的免疫球蛋白轻链的可变区或抗体片段。
术语“CD19”是指称为CD19的蛋白质，其具有以下同义词：B4、B-淋巴细胞抗原CD19、B-淋巴细胞表面抗原B4、CVID3、分化抗原CD19、MGC12802和T细胞表面抗原Leu-12。
人CD19具有以下氨基酸序列：
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR.(SEQ ID NO：7)
“MOR00208”是抗-CD19抗体。可变结构域的氨基酸序列在图4中提供。MOR00208的重链和轻链Fc区的氨基酸序列在图5中提供。“MOR00208”和“XmAb 5574”用作描述在图4和5中示出的抗体的同义词。MOR00208抗体描述于US专利申请序列号12/377，251，将其全部内容并入以供参考。
US专利申请序列号12/377，251描述如下名为4G7H1.52Hybrid S239D/I332E/4G7L1.155(后称为MOR00208)的抗体：
＞4G7 H1.52 Hybrid S239D/I332E
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：14)
＞4G7 L1.155
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：15)
其它的CD19特异性抗体描述于US专利第7，109，304号(Immunomedics)，将其全部内容并入以供参考；US申请序列号11/917,750(Medarex)，将其全部内容并入以供参考；US申请序列号11/852,106(Medimmune)，将其全部内容并入以供参考；US申请序列号11/648,505(Merck Patent GmbH)，将其全部内容并入以供参考；US专利第7,968,687号(SeattleGenetics)，将其全部内容并入以供参考；和US申请序列号12/710,442(GlenmarkPharmaceuticals)，将其全部内容并入以供参考。
“Fc区”是指抗体的恒定区，其在人中可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4亚类或其它。人Fc区的序列可在IMGT，Human IGH C-REGIONs，http://www.imgt.org/IMGTrepertoire/Proteins/protein/human/IGH/IGHC/Hu_IGHCallgenes.html(检索于2011年5月16日)获得。
“RefmAb33”是其氨基酸序列如下的抗体：
包含Fc区的重链：
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTAGMSVGWIRQPPGKALEWLADIWWDDKKHYNPSLKDRLTISKDTSKNQVVLKVTNMDPADTATYYCARDMIFNFYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：8)
包含Fc区的轻链：
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTTTCSASSRVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCFQGSGYPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：9)
RefmAb33对于RSV具有特异性，并且用作同种型对照，因为它与MOR00208共享相同的Fc区。
“组合”是指多于一项，例如化合物如抗体和依鲁替尼。
本公开内容还涉及包含所述组合的组合、药物和药物组合物。本发明的协同组合的两种组分，例如，CD19特异性抗体和依鲁替尼可以一起施用(在身体(physically)上或时间上同时施用、分别施用或随后施用)。
目前依鲁替尼采用口服，目前每天服用一次。目前MOR00208静脉内施用，目前每周一次或每两周一次给药。
优选地，两种药物的给药允许两种药物同时在患者中具有活性。例如，如果MOR208每周给药一次，并且依鲁替尼每天给药一次，则两种药物的活性物质同时存在于患者体内。在一个实施方式中，依鲁替尼在CD19特异性抗体MOR00208的给药之前施用和/或与CD19特异性抗体MOR00208的给药分开施用。
同时是指两种组分在两种组分(药物)同时在患者中有活性的时间施用。“协同增效”暗示两种药物同时在患者中有活性。
一起施用能够指同时施用。
两种组分可配制成不同的药物组合物。药物组合物包括活性剂，例如用于人类治疗用途的抗体。药物组合物可包含可接受的载体或赋形剂。
“施用”或“给药”包括但不限于通过可注射形式，例如静脉内、肌内、皮内或皮下途径或粘膜途径递送，例如作为用于吸入的鼻喷雾剂或气雾剂或作为可摄取的溶液、胶囊或片剂。
化合物或组合的“治疗有效量”是指足以治愈、减轻或部分阻止给定疾病或病症及其并发症的临床表现的量。对于特定治疗目有效的量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和一般状态。应当理解，可使用常规实验，通过构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现适当剂量的确定，所有这些都在受过训练的医师或临床科学家的普通技能之内。
本文中的“CDR”由Chothia等人或Kabat等人定义。参见Chothia C,Lesk AM.(1987)Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins.JMol Biol.,196(4):901-17，将其全部内容并入以供参考。参见Kabat E.A,Wu T.T.,PerryH.M.,Gottesman K.S.and Foeller C.(1991).Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第五版，NIH出版号91-3242,美国卫生和公众服务部，华盛顿，DC(US Dept.of Health and Human Services,Washington,DC)，将其全部内容并入以供参考.
“交叉竞争”是指抗体或其它结合剂在标准竞争性结合试验中干扰其它抗体或结合剂与CD19结合的能力。抗体或其它结合剂能够干扰另一抗体或结合分子与CD19结合的能力或程度，以及因此是否能称为是根据本发明的交叉竞争，能够使用标准竞争结合试验来确定。一种合适的试验包括使用Biacore技术(例如通过使用BIAcore 3000仪器(Biacore，Uppsala，Sweden))，其能够使用表面等离子体共振技术来测量相互作用的程度。另一种用于测量交叉竞争的试验使用基于ELISA的方法。基于它们的交叉竞争的“表位置换”抗体的高通量过程描述于国际专利申请第WO 2003/48731号。
术语“表位”包括能够特异性结合抗体或以其它方式与分子相互作用的任何蛋白质决定簇。表位决定簇通常由分子的化学活性表面基团如氨基酸或碳水化合物或糖侧链组成，并且能够具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。表位可以是“线性表位”或“构象表位”。术语“线性表位”是指蛋白质和相互作用分子(如抗体)之间的所有相互作用的点沿着蛋白质(连续的)的一级氨基酸序列线性地存在的表位。术语“构象表位”是指其中不连续氨基酸以三维构象汇合在一起的表位。在构象表位中，相互作用的点存在于蛋白质上的彼此分离的氨基酸残基之间。
“与如…相同的表位结合”是指抗体或其它结合剂结合CD19并具有与示例性抗体相同的表位的能力。CD19的示例性抗体和其它抗体的表位能够使用标准表位定位技术来确定。在本领域公知的表位定位技术包括Methods in Molecular Biology,Vol.66(GlennE.Morris,Ed.,1996)Humana Press,Totowa,New Jersey中的Epitope MappingProtocols。例如，线性表位可通过以下方法确定：例如同时在固体支持物上合成大量的肽，这些肽对应于蛋白质分子的部分，并且在肽仍然连接在载体上的同时将肽与抗体反应。这些技术是本领域已知的，并且描述于例如US专利第4,708,871号；Geysen等人,(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8:3998-4002；Geysen等人,(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:78-182；Geysen等人,(1986)Mol.Immunol.23:709-715。类似地，构象表位易于通过确定氨基酸的空间构象(如通过例如氢/氘交换、x-射线晶体学和二维核磁共振)而鉴定。参见例如，Epitope Mapping Protocols，同上。蛋白质的抗原区还能够使用标准抗原性和亲水性作图来鉴定，比如使用例如可从Oxford Molecular Group获得的ω版本1.0软件程序计算的那些。该计算机程序采用Hopp/Woods方法，Hopp等人(1981)Proc.Natl.Acad.Sci USA78:3824-3828；用于确定抗原性曲线，并采用Kyte-Doolittle技术，Kyte等人(1982)J.MoI.Biol.157:105-132；用于亲水性作图。
实施方式
本公开内容的一个方面是用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的包含CD19特异性抗体和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的组合。在实施方式中，该组合是协同性的。
本文中，示例性抗-CD19抗体和依鲁替尼的组合在与CLL相关的体外模型中有协同表现。由于CLL是一种B细胞相关疾病，并且CD19在B细胞上高度表达，所以示例性组合应当具有相同的作用机制，并且还应该在治疗其它B细胞相关病症例如ALL和NHL中有协同表现。因此，示例性CD19特异性抗体和依鲁替尼的组合应该在人的非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的治疗中有效。临床试验将证实CD19特异性抗体和依鲁替尼的组合的预期功效。
测试一种慢性B-细胞白血病细胞系MEC-1细胞(DSMZ#ACC497)。这种体外模型中的MEC-1细胞指示该组合将如何在人的慢性淋巴性白血病(CLL)的治疗中起作用。Chou指数值表明MOR00208和依鲁替尼的组合在MEC-1细胞的特异性杀伤中与单独的MOR00208和依鲁替尼相比有明显的协同增效。
评估另外的细胞系：一种人伯基特氏淋巴瘤细胞拉莫斯细胞(ATCC号CRL-1596)。HG-3(DSMZ#ACC765)和Cll(DSMZ#ACC773)是慢性淋巴细胞白血病细胞系。Su-DHL 6(DSMZ#ACC572)、U2932(DSMZ#ACC633)和OCI-LY7(DSMZ#ACC688)是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系。JVM-2(CRL-3002)是套细胞淋巴瘤细胞系。BALL-1(DSMZ#ACC742)是一种急性成淋巴细胞白血病细胞系。
这种体外模型中的拉莫斯细胞指示该组合如何在人的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的治疗中起作用。这种体外模型中的HG-3和Cll细胞指示该组合将如何在人的慢性淋巴性白血病(CLL)的治疗中起作用。这种体外模型中的Su-DHL 6、U2932和OCI-LY7细胞指示该组合将如何在人的非霍奇金氏淋巴瘤的治疗中起作用。这种体外模型中的JVM-2细胞指示该组合将如何在人的非霍奇金氏淋巴瘤的治疗中起作用。这种体外模型中的BALL-1细胞指示该组合将如何在人的急性淋巴细胞白血病的治疗中起作用。
总之，示例性抗-CD19抗体和依鲁替尼的组合在与CLL相关的模型中有协同表现。
因此，示例性CD19特异性抗体和依鲁替尼的组合应该在人的非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的治疗中有效。
由于依鲁替尼和其它布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的作用机制相似，因为它们都通过抑制在B细胞发育中起关键作用的酪氨酸蛋白激酶BTK酶起作用，所以认为当用示例性抗-CD19抗体和除了依鲁替尼之外的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的组合来治疗患有非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的人时，也应观察到协同性。
由于示例性抗-CD19抗体和其它抗-CD19抗体均结合CD19，所以认为在用任何抗-CD19抗体和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂治疗患有非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的人时，也应观察到协同性，其中抗-CD19抗体描述于例如US专利申请序列号12/377,251(Xencor)、WO2005012493、WO2010053716(Immunomedics)；WO2007002223(Medarex)；WO2008022152(Xencor)；WO2008031056(Medimmune)；WO 2007/076950(MerckPatent GmbH)；WO 2009/052431(Seattle Genetics)；和WO2010095031(Glenmark Pharmaceuticals)，将所有的全部内容并入以供参考。
在实施方式中，CD19特异性抗体包括与含有序列SYVMH(SEQ ID NO：1)的HCDR1区、序列NPYNDG(SEQ ID NO：2)的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO：3)的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO：4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ ID NO：5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO：6)的LCDR3区的抗体交叉竞争的抗体。
在实施方式中，CD19特异性抗体包括与包含序列SYVMH(SEQ ID NO：1)的HCDR1区、序列NPYNDG(SEQ ID NO：2)的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO：3)的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO：4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ ID NO：5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO：6)的LCDR3区的抗体结合相同表位的抗体。
在实施方式中，CD19特异性抗体包括序列SYVMH(SEQ ID NO：1)的HCDR1区、序列NPYNDG(SEQ ID NO：2)的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO：3)的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO：4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ ID NO：5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO：6)的LCDR3区。
在实施方式中，CD19特异性抗体包含以下序列的可变重链：
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：10)
和以下序列的可变轻链：
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYR
MSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO：11)。
在某些实施方式中，所述抗体包含以下序列的重链恒定结构域：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：12)。
在实施方式中，CD19特异性抗体包含以下序列的轻链恒定结构域：
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC.(SEQ ID NO：13)
在实施方式中，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂是依鲁替尼。
在实施方式中，该组合的组分CD19特异性抗体和依鲁替尼分别施用。在一个实施方式中，依鲁替尼在CD19特异性抗体的给药之前施用。
在实施方式中，该组合的组分在两种组分(药物)同时在患者中有活性的时间施用。“协同增效”暗示两种药物同时在患者中有活性。在实施方式中，该组合的组分(在身体上或时间上)一起施用、同时施用、分别施用或随后施用。在实施方式中，该组合的组分同时施用。
在实施方式中，该组合是药物组合物。在实施方式中，该组合物包含可接受的载体。在实施方式中，该组合以有效量施用。
在另一方面，包含序列SYVMH(SEQ ID NO：1)的HCDR1区、序列NPYNDG(SEQ ID NO：2)的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO：3)的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQID NO：4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ ID NO：5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO：6)的LCDR3区的CD19特异性抗体和依鲁替尼的协同组合能够在分离的人PBMC的存在下通过ADCC以比单独的依鲁替尼至少两倍、三倍、四倍或五倍更好的功效介导MEC-1细胞的杀伤。
本公开内容的一方面包括用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的CD19特异性抗体和依鲁替尼的协同组合，所述CD19特异性抗体包含序列SYVMH(SEQ ID NO：1)的HCDR1区、序列NPYNDG(SEQ ID NO：2)的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO：3)的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区。在实施方式中，非霍奇金氏淋巴瘤选自滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织、边缘区、弥漫性大B细胞、伯基特氏和套细胞。
在实施方式中，非霍奇金氏淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。在实施方式中，非霍奇金氏淋巴瘤是小淋巴细胞淋巴瘤。在实施方式中，非霍奇金氏淋巴瘤是粘膜相关淋巴组织。在实施方式中，非霍奇金氏淋巴瘤是边缘区淋巴瘤。在实施方式中，非霍奇金氏淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在实施方式中，非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特氏淋巴瘤。在实施方式中，非霍奇金氏淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。
在实施方式中，该组合用于治疗慢性淋巴细胞白血病。在实施方式中，该组合用于治疗急性成淋巴细胞白血病。
另一方面包括一种在有此需要的个体中治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的方法，该方法包括施用CD19特异性抗体和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在该方法的实施方式中，CD19特异性抗体包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区。在该方法的实施方式中，抗体包括示例性CD19特异性抗体。在该方法的实施方式中，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂是依鲁替尼。
另一方面包括CD19特异性抗体与依鲁替尼的协同组合在制备用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的药物中的用途，其中所述抗体包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区。
实施例
实施例1：使用单独的MOR00208和依鲁替尼以及其组合的MEC-1细胞的细胞毒性
材料
测试的细胞系：MEC-1细胞(DSMZ#ACC497)。测试细胞系：慢性B-细胞白血病细胞系；套细胞淋巴瘤细胞系JVM-2(CRL-3002)；拉莫斯细胞(ATCC号CRL-1596)；人伯基特氏Ramos细胞(ATCC号CRL-1596)；HG-3(DSMZ#ACC765)和Cll(DSMZ#ACC773)是慢性淋巴细胞白血病细胞系；Su-DHL 6(DSMZ#ACC572)、U2932(DSMZ#ACC633)和OCI-LY7(DSMZ#ACC688)是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系；JVM-2(CRL-3002)是套细胞淋巴瘤细胞系；以及BALL-1(DSMZ#ACC742)是急性成淋巴细胞白血病细胞系。
所使用细胞系的培养条件根据供应商的信息。
细胞培养基：Iscove's Modified Dulbecco's培养基(IMDM)，Invitrogen，目录号：31980-048；RPMI1640，Invitrogen，目录号：31870-074；GlutaMAX，Invitrogen，目录号：35050-38，批次号1504647；FCS：Sigma目录号：F7524，批次号：111M3396。
NKs：RPMI1640，具有GlutaMAXTM，Invitrogen，目录号：31870-074，10％FCS；Biocoll：Biochrome AG，目录号：L6115，批次号：0034D；MACS NK细胞分离试剂盒：MiltenyiBiotec，目录号：130-092-657，批次号：5150130115；依鲁替尼：Selleck Chem，批次号：S2680；FCS：Sigma目录号：F7524，批次号：111M3396；以及与MOR00208具有相同Fc区的RefmAb33(抗-RSV)。
方法
在MEC-1细胞系(CLL)中测试单独的MOR00208和依鲁替尼以及其组合的细胞毒性。在下列靶细胞系中测试单独的MOR00208和依鲁替尼以及其组合的细胞毒性：JVM-2、拉莫斯、HG-3、Cll、Su-DHL6、U2932、OCI-LY7、JVM-2和BALL-1。
依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶的共价抑制剂，并应该消除靶细胞系中的增殖。MOR00208以CD19为靶标并经由ADCC介导靶细胞杀伤。使用以下参数测量靶细胞杀伤：依鲁替尼的浓度范围为0.033-33μM，具体为0.3μM、1.0μM和3.0μM；MOR00208的浓度范围为0.001-10nM，具体为0.01nM、0.1nM和10nM，以及MOR00208和依鲁替尼的组合。以下用作对照：单独的RefmAb33或NK细胞。在依鲁替尼组以及MOR00208+依鲁替尼组合组中，在ADCC试验测量前，靶细胞用依鲁替尼预处理7天。计数靶细胞并使用终浓度1μg/ml的CFSE染色。对于DMSO处理的靶细胞，选择2：1的效应物：靶(E:T)比，对应的细胞密度为5x105/ml。通过调整抑制剂处理的细胞中的E:T比将由依鲁替尼治疗引起的对靶细胞的增殖作用包括在内。计数NK细胞并调整至1x106/ml。靶细胞杀伤试验如下进行：使用96孔板，每孔加入100μl靶细胞悬浮液，然后向各孔中加入100μl NK细胞的细胞悬浮液，产生2:1的E:T比。抗体在培养基中以10-0.001nM的范围稀释。将细胞离心并将靶：效应物细胞-小颗粒再次悬浮于100μl含有抗体的培养基或相应的对照溶液中。该试验在37℃的CO2-培养箱中孵育4小时。在冰上孵育10分钟后，向每个孔中加入50μl DAPI溶液(终浓度1μg/ml)并在冰上孵育10分钟。细胞杀伤测量使用FACS-Verse进行。死亡靶细胞为DAPI阳性。
用MEC-1细胞和拉莫斯细胞完成遵循上述方法的在先实验。图1-3示出在先实验的结果。
数据
总共进行三次实验，以便测定由MOR00208和依鲁替尼的组合介导的对MEC-1细胞的ADCC。实验1-3的ADCC剂量响应曲线在图6-8中示出。
实验1-3的死细胞的百分比(％)(原始数据)在下表1-9中示出。
实验1：
表1依鲁替尼，3μM
表2依鲁替尼，1μM
表3依鲁替尼，0.3μM
实验2：
表4依鲁替尼，3μM
表5依鲁替尼，1μM
表6依鲁替尼，0.3μM
实验3：
表7依鲁替尼，3μM
表8依鲁替尼，1μM
表9依鲁替尼，0.3μM
协同增效的计算
原始数据(％死细胞)分析如下：1)从原始数据(％死细胞)中，减去背景(对照)，得到每个治疗组的特异性杀伤；然后2)通过将MOR00208+依鲁替尼的组合设定为1，将特异性杀伤值归一化。
完成组合指数(CI)计算以便确定与单独的MOR00208和依鲁替尼相比，示例性抗-CD19抗体和依鲁替尼的组合的协同作用。这种计算描述于Ting-Chao Chou,TheoreticalBasis,Experimental Design,and Computerized Simulation of Synergism andAntagonism in Drug Combination Studies,Pharmacol Rev 58:621–681(2006)(将其全部内容并入以供参考)和Chou TC,Talalay P,Quantitative analysis of dose-effectrelationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.AdvEnzyme Regul 22:27-55(1984)(将其全部内容并入以供参考)。Chou-Talalay的方法使用CI-等效线(CI-isobol)方法进行。
中值效应方程
中值-效应方程如Fa/Fu＝(D/D50)^m模拟抑制剂(如药物)的效应，其中D是剂量，Fa和Fu是受剂量D影响和不受其影响的***的部分(Fa+Fu＝1)；D50是产生中值效应(例如IC50、ED50、LD50)的剂量。常数m确定剂量-效应曲线的形状。
我们使用GraphPad Prism进行非线性回归计算，以估算参数m和D50。
CI-等效线方法
CI-等效线方法提供药物之间协同增效的定量评估。组合指数(CI)是根据单一和组合药物治疗的剂量-效应数据估算的。CI值小于1表示协同增效；CI＝1表示叠加效应；CI>1表示拮抗作用。CI值离1越远，药物相互作用(协同或拮抗)越明显。
一般地，组合药物治疗的组合指数(CI)定义为
CI＝D1/Dx1+D2/DX2
这里D1和D2分别是组合的药物1和药物2的剂量；并且Dx1和Dx2是仅用将给出与组合相同效应的药物1和药物2的治疗剂量。剂量Dx1和Dx2需要从单一药物治疗的剂量-效应数据进行估算。基本上，每个药物的数据都与一个中值效应方程相匹配。根据药物的中值效应方程，我们能够估算产生效应(即Fa、Fu)所需的剂量(即D)。点离叠加线(additive line)越远，1与其CI的差越大，因此(协同或拮抗)效应越强。
结果
Chou指数曲线如图9-11所示。将来自三个实验(相同浓度)的数据合并以产生对于每个依鲁替尼浓度的一条曲线。
Chou指数值表明与单独的MOR00208和依鲁替尼相比，MOR00208和依鲁替尼的组合在MEC-1细胞的特异性杀伤中有明显的协同增效。
因此，MOR00208和依鲁替尼的组合也将在人的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性成淋巴细胞白血病(ALL)的治疗中有协同表现。
附加分析
计算和比较单一药剂在组合使用时的效应的另一种方法是由Webb J.L.于1963年在“Enzymes and metabolic inhibitors”中首次描述的部分结果(fractional product)概念。该分析方法认为几种药物的效应能够针对同一细胞部分，只要该效应互相是非排他性的，这对于MOR00208和依鲁替尼来说是正确的，因此测量的组合效应将比作为单一效应的理论总和更小。部分结果概念声称，每当两种药物杀死靶细胞部分的50％，组合的效应将只有75％(应用方程：1-(1-0.5)×(1-0.5)＝0.75)，而不是预期的100％，因为只有50％的靶细胞仍然存活并且易受两种药物之一的影响。
计算和比较单一药剂在组合使用时的效应的另一种方法是Clarke等人,Issuesin experimental design and endpoint analysis in the study of experimentalcytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models,Breast CancerResearch and Treatment 46:255-278(1997)(将其全部内容并入以供参考)的方法。
以下列方式分析来自表1-16的％死细胞(原始数据)：
拮抗(AB)/C<(A/C)x(B/C)
叠加(AB)/C＝(A/C)x(B/C)
协同(AB)/C>(A/C)x(B/C)
其中A是单独使用MOR00208的治疗；B是单独使用依鲁替尼治疗；C是对照DMSO+RefMab33的响应；AB是A和B的组合治疗。
实验1
表10：表1所示数据的Clarke分析
表1所示数据的Clarke分析也在图12中用图表表示。
表11：表2所示数据的Clarke分析
表2所示数据的Clarke分析也在图13中用图表表示。
表12：表3所示数据的Clarke分析
表3所示数据的Clarke分析也在图14中用图表表示。
实验2
表13：表4所示数据的Clarke分析
表4所示数据的Clarke分析也在图15中用图表表示。
表14：表5所示数据的Clarke分析
表5所示数据的Clarke分析也在图16中用图表表示。表15：表6所示数据的Clarke分析
表6所示数据的Clarke分析也在图17中用图表表示。
实验3
表16：表7所示数据的Clarke分析
表7所示数据的Clarke分析也在图18中用图表表示。
表17：表8所示数据的Clarke分析
表8所示数据的Clarke分析也在图19中用图表表示。
表18：表9所示数据的Clarke分析
表9中所示数据的Clarke分析也在图20中用图表表示。
Clarke结果
使用Clarke等人的方法，实验1-3表明在各浓度下MOR00208+依鲁替尼组合的清楚协同性。然而，尽管在一些实验中，依鲁替尼活性低于对照，但Clarke等人的方法仍显示协同增效。
应当理解的是，说明书、具体实施例和数据在指示示例性实施方式的同时，是以举例说明的方式给出的，并且并不意在限制本发明。从本文所包含的讨论、公开内容和数据中，本发明中的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见，因此认为其是本发明的一部分。
序列表
<110> 莫佛塞斯公司
<120> 组合及其用途
<130> MS230
<150> EP15196860.9
<151> 2015-11-27
<150> EP15169124.3
<151> 2015-05-26
<160> 15
<170> BiSSAP 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 1
Ser Tyr Val Met His
1 5
<210> 2
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 2
Asn Pro Tyr Asn Asp Gly
1 5
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 3
Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 4
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 5
Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 6
Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr
1 5
<210> 7
<211> 556
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> CD19
<400> 7
Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met
1 5 10 15
Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp
20 25 30
Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln
35 40 45
Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile
65 70 75 80
Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu
85 90 95
Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr
100 105 110
Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp
115 120 125
Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro
130 135 140
Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala
145 150 155 160
Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro
165 170 175
Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro
180 185 190
Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser
195 200 205
Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser
210 215 220
Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp
225 230 235 240
Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala
245 250 255
Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu
260 265 270
Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly
275 280 285
Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu
290 295 300
Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg
305 310 315 320
Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val
325 330 335
Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu
340 345 350
Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala
355 360 365
Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp
370 375 380
Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly
385 390 395 400
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu
405 410 415
Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu
420 425 430
Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly
435 440 445
Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu
450 455 460
Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser
465 470 475 480
Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Gly
485 490 495
Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro Gln
500 505 510
Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp Ala
515 520 525
Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro Asp Gly Pro Asp Pro Ala Trp
530 535 540
Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg
545 550 555
<210> 8
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链 RefMab33
<400> 8
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 9
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链 RefMab33
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 10
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 11
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 11
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 12
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 13
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 13
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 14
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 15
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 15
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

Claims (18)

1.一种用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性成淋巴细胞白血病的协同组合，其包含CD19特异性抗体和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，其中所述抗体包含序列为SYVMH(SEQ ID NO：1)的HCDR1区、序列为NPYNDG(SEQ ID NO：2)的HCDR2区、序列为GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO：3)的HCDR3区、序列为RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO：4)的LCDR1区、序列为RMSNLNS(SEQ ID NO：5)的LCDR2区和序列为MQHLEYPIT(SEQ ID NO：6)的LCDR3区。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗体包含以下序列的可变重链
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPY
NDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQID NO：10)
和以下序列的可变轻链
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYR
MSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO：11)。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述抗体包含以下序列的重链恒定结构域
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：12)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述抗体包含以下序列的轻链恒定结构域
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC.(SEQ ID NO：13)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中分别施用所述CD19特异性抗体和所述布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在施用所述CD19特异性抗体之前施用。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述CD19特异性抗体和所述布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂同时施用。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述CD19特异性抗体和所述布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在两种药物同时在患者中有效时施用。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂是依鲁替尼。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其用于治疗慢性淋巴细胞白血病。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其用于治疗急性成淋巴细胞白血病。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤选自滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织、边缘区、弥漫性大B细胞、伯基特氏(Burkitt’s)和套细胞淋巴瘤。
13.根据权利要求12所述的组合，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。
14.根据权利要求12所述的组合，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是小淋巴细胞淋巴瘤。
15.根据权利要求12所述的组合，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。
16.根据权利要求12所述的组合，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
17.根据权利要求12所述的组合，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特氏淋巴瘤。
18.根据权利要求12所述的组合，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。
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