CN107648231B - 右兰索拉唑药物制剂 - Google Patents
右兰索拉唑药物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107648231B CN107648231B CN201610592697.5A CN201610592697A CN107648231B CN 107648231 B CN107648231 B CN 107648231B CN 201610592697 A CN201610592697 A CN 201610592697A CN 107648231 B CN107648231 B CN 107648231B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- parts
- enteric
- pellets
- release
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 33
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 162
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 98
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims abstract 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 99
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 96
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 33
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 28
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 28
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 28
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 26
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 23
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 16
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 9
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims description 7
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 6
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- -1 water Chemical compound 0.000 claims 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 229940008871 dexilant Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 6
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开一种右兰索拉唑药物制剂，具体涉及一种具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物及其制备方法。本发明所述药物组合物包括肠溶速释微丸和肠溶延时微丸，其中肠溶延时微丸的延时层采用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)与甲基丙烯酸共聚物S100按特定比例混合，达到了控酸效果好、释药平稳、维持时间长的效果。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种右兰索拉唑药物组合物及其制备方法。
背景技术
右兰索拉唑的化学名称为(+)-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其化学结构式如下：
右兰索拉唑为PPI类质子泵抑制剂，能高效快速抑制H+/K+-ATP，达到抑制胃酸分泌的作用。武田公司2009年开发上市的“Dexilant”为右兰索拉唑的双控制剂，内部含有两种不同包衣的延时颗粒，分两次释放药物，体内有两个吸收峰。研究表明，这种双相延时胶囊对非糜烂性或者糜烂性胃食管反流病有更高的治愈率。
原研武田公司的制剂专利CN101884629B公开了一种含有右兰索拉唑肠溶微丸的组合物，其中延时层材料由甲基丙烯酸共聚物S与甲基丙烯酸共聚物L组成，质量比为1:1或者3:1。
北京阜康仁生物制药科技有限公司CN103565770A公开了一种右兰索拉唑肠溶缓控释微丸片，其中肠衣材料包含甲基丙烯酸共聚物L和甲基丙烯酸共聚物S组成的混合物，质量比为2:1。
北京红太阳药业有限公司CN104523654A公开了一种右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法，其中缓释层包衣材料为甲基丙烯酸共聚物L100 55和甲基丙烯酸共聚物S100的混合物，质量比为1:8～10。
山东省药学科学院的制剂专利CN104940169A公开了一种右兰索拉唑缓释胶囊，其中延时层材料只有甲基丙烯酸共聚物S100。
合肥华方医药科技有限公司CN104940168A公开了一种右旋兰索拉唑双相缓释胶囊制剂及其制备方法，其中延时层材料由甲基丙烯酸共聚物S与甲基丙烯酸共聚物L组成，质量比分别为0.4:1、1.3:1、2:1、2.5:1、3:1和6:1。
上述专利文献的延时层材料均采用甲基丙烯酸共聚物，存在以下问题：1、处方中甲基丙烯酸共聚物S100与甲基丙烯酸共聚物比例不合适，存在体内不吸收的问题；2、延时层单纯用甲基丙烯酸共聚物在包衣放大过程中,存在控酸效果差，需要更多的包衣增重以达到控释效果，因此急需开发一种控酸效果好、释药更加平稳、维持时间更长的右兰索拉唑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物及其制备方法。
本发明所述具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物包含两种微丸，一种为肠溶速释微丸，一种为肠溶延时微丸。
在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物，其中，所述肠溶速释微丸由内到外依次是含药微丸、隔离层与肠溶层组成；所述肠溶延时微丸由内到外依次是含药微丸、隔离层与延时层组成。
在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物，其中，所述肠溶速释微丸的含药微丸，包括空白丸芯、右兰索拉唑、填充剂、碱性稳定剂、崩解剂、粘合剂。
按重量百分比，各组分在含药微丸中所占比例分别为：
空白丸芯：10％～40％，优选24％～40％；
右兰索拉唑：10％～30％，优选12％～18％；
填充剂：10％～50％，优选24％～46％；
碱性稳定剂：5％～15％，优选8％～10％；
崩解剂：5％～10％，优选7％～9％；
粘合剂：0.1％～2％，优选0.6％～1.2％。
其中，空白丸芯为蔗糖型药用丸芯，粒径为500～710μm，优选600～710μm。
将右兰索拉唑进行微粉，控制粒径D90＜30μm，优选D90＜22μm。
填充剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉的一种或者几种组合，优选蔗糖。
碱性稳定剂选自碳酸镁(碱式碳酸镁)、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠，优选碳酸镁。
崩解剂为制剂常用的崩解剂，例如低取代羟丙纤维素。
粘合剂选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙纤维素(HPC)或蔗糖水溶液，优选羟丙纤维素，更优选2％羟丙纤维素水溶液。
在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物，其中，所述肠溶速释微丸的隔离层，选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合，或胃溶性配方包衣粉。
隔离层中可选择性的添加抗粘剂(例如：滑石粉)、遮光剂(例如：二氧化钛)。
在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物，其中，所述肠溶速释微丸的肠溶层，包括肠溶材料、增塑剂、抗粘剂，其中肠溶材料(固相)、增塑剂、抗粘剂的质量比为5～12:0.1～1.0:1，优选6.7～10.5:0.2～0.4:1。
其中肠溶材料选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸共聚物L100-55、甲基丙烯酸共聚物L30D55或雅克宜，肠溶层包衣材料在不低于5.5的pH范围下溶解，优选甲基丙烯酸共聚物L30D55。
增塑剂选自柠檬酸三乙酯、枸橼酸三乙酯、PEG6000、PEG8000、吐温80的一种或者几种，优选枸橼酸三乙酯、PEG8000或吐温80。
抗粘剂为滑石粉。
在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物，其中，所述肠溶延时微丸的含药微丸，包括空白丸芯、右兰索拉唑、填充剂、碱性稳定剂、崩解剂、粘合剂。
按重量百分比，各组分在含药微丸中所占比例分别为：
空白丸芯：10％～30％，优选20％～27％；
右兰索拉唑：20％～40％，优选25％～30％；
填充剂：20％～40％，优选25％～30％；
碱性稳定剂：5％～15％，优选8％～10％；
崩解剂：5％～15％，优选11％～13％；
粘合剂：0.1％～2％，优选0.3％～1％。
其中空白丸芯为蔗糖型药用丸芯，粒径为500～710μm，优选600～710μm。
将右兰索拉唑进行微分，控制粒径D90＜30μm，优选粒径D90＜25μm。
填充剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉的一种或者几种组合，优选蔗糖。
碱性稳定剂选自碳酸镁(碱式碳酸镁)、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠，优选碳酸镁。
崩解剂为制剂常用的崩解剂，例如低取代羟丙纤维素。
粘合剂选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙纤维素(HPC)或蔗糖水溶液等，优选羟丙纤维素(HPC)，更优选2％羟丙纤维素水溶液。
在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物，其中，所述肠溶延时微丸的隔离层，选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合，或胃溶性配方包衣粉。
隔离层中可选择性的添加抗粘剂(例如：滑石粉)、遮光剂(例如：二氧化钛)。
在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物，其中，所述肠溶延时微丸的延时层，包括延时材料、增塑剂、抗粘剂，其中延时材料、增塑剂、抗粘剂的质量比为2:0.2:1。所述延时层在pH≥6.0的范围内溶解从而释放药物。
其中延时材料由甲基丙烯酸共聚物S100与HPMCP按照一定比例组成，优选甲基丙烯酸共聚物S100：HPMCP的质量比为8～2:1，更优选5～3:1，最优选5～4:1。
增塑剂为柠檬酸三乙酯、枸橼酸三乙酯、PEG6000、PEG8000、吐温80的一种或者几种，优选枸橼酸三乙酯。
抗粘剂为滑石粉。
本发明所述具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物可以制成口服制剂，优选胶囊，更优选延时胶囊。本发明肠溶速释微丸与肠溶延时微丸按照含右兰索拉唑质量比1:3填充于硬质胶囊壳内。
本发明还提供了一种制备右兰索拉唑药物组合物的方法。
本发明含药微丸由离心造粒法制备，隔离层、速释肠溶层及延时肠溶层由流化床包衣法制备。
在本发明的一个实施方式中，所述制备右兰索拉唑药物组合物的方法，包括如下步骤：
1)采用离心式造粒法制备含药微丸；
2)用流化床包衣技术制备肠溶速释微丸与肠溶延时微丸。
其中所述流化床包衣技术为底喷流化床包衣技术或切线喷包衣技术，优选Hüttlin底喷流化床包衣技术。
在本发明的一个实施方式中，所述制备右兰索拉唑药物组合物的方法，具体包括如下步骤：
a)通过离心造粒法制备含药微丸，干燥，控制水分；
b)采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，在含药微丸上喷洒隔离包衣液构成隔离层，干燥，控制水分；
c)采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，在包过隔离层的含药微丸上喷洒肠溶速释包衣液，干燥，控制水分；
d)采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，在包过隔离层的含药微丸上喷洒肠溶延时包衣液，干燥，控制水分；
e)将步骤c与d中得到的小丸以一定比例灌装于硬脂胶囊壳内。
其中所述干燥温度为30℃～40℃，优选35℃。
所述水分为＜10％，优选＜5％。
在本发明的一个典型实施方式中，所述制备右兰索拉唑药物组合物的方法，具体包括如下步骤：
肠溶速释微丸制备工艺：
(1)通过离心造粒法制备含药微丸，干燥，控制<5％；
(2)采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，在含药微丸上喷洒隔离包衣液构成隔离层，35℃±5℃干燥，控制水分<5％；
(3)采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，在包过隔离层的含药微丸上喷洒肠溶速释包衣液，35℃±5℃干燥，控制水分<5％；
肠溶延时微丸制备工艺：
(1)通过离心造粒法制备含药微丸，干燥，控制<5％；
(2)采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，在含药微丸上喷洒隔离包衣液构成隔离层，35℃±5℃干燥，控制水分<5％；
(3)采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，在包过隔离层的含药微丸上喷洒肠溶延时包衣液，35℃±5℃干燥，控制水分<5％；
胶囊灌装：
将肠溶速释微丸与肠溶延时微丸以1:3比例，采用双工位胶囊灌装机灌装于硬脂胶囊壳内。
本发明提供的具有双相释药行为的右兰索拉唑药物组合物，通过肠溶速释微丸与肠溶延时微丸以特定比例混合，同时延时材料采用甲基丙烯酸共聚物S100与HPMCP的组合物，一方面使释药更加平稳，维持时间更长，可降低活性物质的给药剂量，减少不良反应，提高用药安全性；另一方面，合理控制药物在小肠的释放速度，增加生物利用度，提高治疗效果，节约成本。
本发明提供的右兰索拉唑药物组合物的制备方法，1)通过采用离心制粒法制备含药微丸，保证了制备过程中微丸的稳定性，同时该制备方法制备周期短，产量高，满足工业化生产要求；2)采用Hüttlin流化床包衣技术制备肠溶速释微丸与肠溶延时微丸，干燥效率高、包衣效率高、工艺重现性好。
附图说明
图1是本发明实施例1～4制备的延时胶囊与参比制剂在pH7.0的磷酸缓冲盐中的体外溶出度曲线对比；
图2是本发明实施例1～4制备的延时胶囊与参比制剂在pH6.5的磷酸缓冲盐中的体外溶出度曲线对比；
图3是实施例1、实施例3与原研
体内生物利生物利用度研究。
图4是实施例1、实施例3与原研
连续给药5天后体内24h体内pH所占百分比。
具体实施方式
为更好地说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明做进一步阐述，但本发明的保护内容并非限定于实施例。
实施例1：一种右兰索拉唑延时胶囊组成及其制备方法
肠溶速释微丸：
延时微丸处方组成：
肠溶速释微丸制备工艺：(1)称取处方量右兰索拉唑、蔗糖、重质碳酸镁、羟丙纤维素混合均匀，置于饲料漏斗中，将药用蔗糖丸芯置于包衣造粒机内，以2％(w/w)羟丙纤维素水溶液为粘合剂，离心造粒法制得含药微丸。将含药微丸35℃±5℃干燥至水分<5％，筛取18目-24目间的微丸备用。
(2)将含药微丸置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷含有羟丙甲纤维素的水性包衣液，待包衣增重至8-15％，结束隔离层包衣，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
(3)将包过隔离层的含药微丸，置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷肠溶包衣液，包衣结束后，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
肠溶延时微丸制备工艺：(1)称取处方量右兰索拉唑、蔗糖、重质碳酸镁、羟丙纤维素混合均匀，置于饲料漏斗中，将药用蔗糖丸芯置于包衣造粒机内，以2％(w/w)羟丙纤维素水溶液为粘合剂，离心造粒法制得含药微丸。将含药微丸35℃±5℃干燥至水分<5％，筛取18目-24目间的微丸备用。
(2)将含药微丸置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷含有羟丙甲纤维素的水性包衣液，待包衣增重至8-15％，结束隔离层包衣，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
(3)将包过隔离层的含药微丸，置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷肠溶延时包衣液，包衣结束后，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
实施例2：一种右兰索拉唑延时胶囊组成及其制备方法
肠溶速释微丸：
延时微丸处方组成：
肠溶速释微丸制备工艺：(1)称取处方量右兰索拉唑、蔗糖、重质碳酸镁、羟丙纤维素混合均匀，置于饲料漏斗中，将药用蔗糖丸芯置于包衣造粒机内，以2％(w/w)羟丙纤维素水溶液为粘合剂，离心造粒法制得含药微丸。将含药微丸35℃±5℃干燥至水分<5％，筛取18目-24目间的微丸备用。
(2)将含药微丸置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷含有羟丙甲纤维素的水性包衣液，待包衣增重至8-15％，结束隔离层包衣，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
(3)将包过隔离层的含药微丸，置于流化床中，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，预热至物料温度，开始喷肠溶包衣液，包衣结束后，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
肠溶延时微丸制备工艺：(1)称取处方量右兰索拉唑、蔗糖、重质碳酸镁、羟丙纤维素混合均匀，置于饲料漏斗中，将药用蔗糖丸芯置于包衣造粒机内，以2％(w/w)羟丙纤维素水溶液为粘合剂，离心造粒法制得含药微丸。将含药微丸35℃±5℃干燥至水分<5％，筛取18目-24目间的微丸备用。
(2)将含药微丸置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷含有HPMC的水性包衣液，待包衣增重至8-15％，结束隔离层包衣，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
(3)将包过隔离层的含药微丸，置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷肠溶延时包衣液，包衣结束后，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
实施例3：一种右兰索拉唑延时胶囊组成及其制备方法
肠溶速释微丸：
延时微丸处方组成：
肠溶速释微丸制备工艺：(1)称取处方量右兰索拉唑、蔗糖、重质碳酸镁、羟丙纤维素混合均匀，置于饲料漏斗中，将药用蔗糖丸芯置于包衣造粒机内，以2％(w/w)羟丙纤维素水溶液为粘合剂，离心造粒法制得含药微丸。将含药微丸35℃±5℃干燥至水分<5％，筛取18目-24目间的微丸备用。
(2)将含药微丸置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷含有羟丙甲纤维素的水性包衣液，待包衣增重至8-15％，结束隔离层包衣，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
(3)将包过隔离层的含药微丸，置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷肠溶包衣液，包衣结束后，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
肠溶延时微丸制备工艺：(1)称取处方量右兰索拉唑、蔗糖、重质碳酸镁、羟丙纤维素混合均匀，置于饲料漏斗中，将药用蔗糖丸芯置于包衣造粒机内，以2％(w/w)羟丙纤维素水溶液为粘合剂，离心造粒法制得含药微丸。将含药微丸35℃±5℃干燥至水分<5％，筛取18目-24目间的微丸备用。
(2)将含药微丸置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷含有羟丙甲纤维素的水性包衣液，待包衣增重至8-15％，结束隔离层包衣，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
(3)将包过隔离层的含药微丸，置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷肠溶延时包衣液，包衣结束后，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
实施例4：一种右兰索拉唑延时胶囊组成及其制备方法
肠溶速释微丸：
延时微丸处方组成：
肠溶速释微丸制备工艺：(1)称取处方量右兰索拉唑、蔗糖、重质碳酸镁、羟丙纤维素混合均匀，置于饲料漏斗中，将药用蔗糖丸芯置于包衣造粒机内，以2％(w/w)羟丙纤维素水溶液为粘合剂，离心造粒法制得含药微丸。将含药微丸35℃±5℃干燥至水分<5％，筛取18目-24目间的微丸备用。
(2)将含药微丸置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷含有羟丙甲纤维素的水性包衣液，待包衣增重至8-15％，结束隔离层包衣，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
(3)将包过隔离层的含药微丸，置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷肠溶包衣液，包衣结束后，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
肠溶延时微丸制备工艺：(1)称取处方量右兰索拉唑、蔗糖、重质碳酸镁、羟丙纤维素混合均匀，置于饲料漏斗中，将药用蔗糖丸芯置于包衣造粒机内，以2％(w/w)羟丙纤维素水溶液为粘合剂，离心造粒法制得含药微丸。将含药微丸35℃±5℃干燥至水分<5％，筛取18目-24目间的微丸备用。
(2)将含药微丸置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷含有羟丙甲纤维素的水性包衣液，待包衣增重至8-15％，结束隔离层包衣，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
(3)将包过隔离层的含药微丸，置于流化床中，预热至物料温度，采用Hüttlin底喷流化床包衣技术，开始喷肠溶延时包衣液，包衣结束后，筛取18目-24目间的微丸，35℃±5℃干燥至水分<5％，备用。
实施例5 右兰索拉唑延时胶囊体外释放度考察
参考“Dexilant”FDA的溶出度数据库中的方法，拟定延时胶囊的体外释放方法为：
酸阶段：500ml 0.1N的盐酸溶液，篮法，100rpm
取样方法：于2h取样5ml，样品过0.45μmPES水膜，续滤液在波长为306nm照紫外分光光度法测吸光度。
碱阶段：弃除各溶出杯内酸性溶液，更换为900ml磷酸缓冲液(内加0.15％的SDS)，篮法，100rpm
取样方法：于60min、120min、150min、180min、210min取样5ml，样品过0.45μmPES水膜，续滤液在波长为284nm照紫外分光光度法测吸光度。
体外释放曲线见图1、2。
实施例6 右兰索拉唑延时胶囊体内研究
一、体内吸收考察：
选择18名健康男性青年，采用三周期、三制剂、三交叉试验试验，其中一组给予原研“Dexilant”，另外两组分别给予本发明实施例1、实施例3中的自制缓释胶囊，用LC-MS-MS检测体内血药浓度。结果显示，本发明实施例1第二时相体内吸收峰低最低，体内维持时间最短，实施例3中制备的胶囊体内生物利用度比“Dexilant”时间长，释药更加平稳，生物利用度高于“Dexilant”，有更好的吸收效果，结果见图3。
在试验组分别给予“Dexilant”、本发明实施例1和实施例3的自制延时胶囊的第五天，每隔15min检测受试者胃肠道pH值，并统计24h胃肠道pH值＞4的百分比，结果显示给予实施例3胶囊的患者，其24h胃肠道pH＞4的百分比高于参比制剂，见图4。而体内胃肠道pH值＞4的维持时间延长，将会对糜烂性食管炎患者的治疗、尤其对于C与D级的糜烂性食管炎患者产生更好的效果。
二、机理解释：
延时微丸的体内吸收受到肠溶延时材料阻滞性质的影响。pH7.0的磷酸缓冲盐不能有效的模拟胶囊体内的吸收情况。
甲基丙烯酸共聚物S100为丙烯酸树脂B型高分子，其在pH＞7.0的介质中缓慢溶解释放药物。实施例1延时材料仅选择甲基丙烯酸共聚物S100，实施例3选择甲基丙烯酸共聚物S100：HPMCP为4:1的组合物，两者制备的延时微丸可以通过调整合适的包衣增重，满足体外pH7.0的磷酸缓冲盐中释放相似(见图1)。
在更低pH如pH6.5的介质中，实施例1的药物释放速度远远慢于实施例4，同时慢于参比制剂“Dexilant”体外释放。原因为甲基丙烯酸共聚物S100本身的溶解性受pH依赖，对pH值的变化很敏感，当介质pH值＜7.0时，延时微丸的释放速度非常慢。
参比制剂选择甲基丙烯酸共聚物S100与甲基丙烯酸共聚物L100为3:1组合，理论上在pH＞6.75的介质中才开始释放药物。因此在pH为6.5的缓冲介质中，释药速度仍然特别慢。而实施例3中，延时层组分加入了HPMCP，其在pH＞5.5的介质中便可溶解，薄膜衣中加入HPMCP可起到一定的致孔作用，可满足在5.5＜pH＜7.0的介质中药物持续释放(见图2)，因而体内释药曲线更为平稳，药物血药浓度维持时间延长，可达到更好的临床疗效。
Claims (5)
1.一种右兰索拉唑药物组合物，其特征在于：包含肠溶速释微丸和肠溶延时微丸，所述肠溶速释微丸由内到外依次是含药微丸、隔离层与肠溶层；所述肠溶延时微丸由内到外依次是含药微丸、隔离层与延时层；其中延时层的延时材料由甲基丙烯酸共聚物S100与羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯组成；按照含右兰索拉唑质量计算，肠溶速释微丸与肠溶延时微丸的比为1:3；所述药物组合物为延时胶囊；具体组成如下：
肠溶速释微丸由含药微丸、隔离层和肠溶层组成，其中：
含药微丸由如下重量配比的组分组成：
右兰索拉唑 90份
药用蔗糖丸芯 200份
重质碳酸镁 45份
低取代羟丙纤维素 45份
蔗糖 120份
2%羟丙纤维素水溶液 200-500份，
隔离层由如下重量配比的组分组成：
羟丙甲纤维素E3 63.5份
纯化水 634.7份，
肠溶层由如下重量配比的组分组成：
甲基丙烯酸共聚物L30D-55 200份
滑石粉 30 份
枸橼酸三乙酯 6 份
纯化水 401.3份；
肠溶延时微丸由含药微丸、隔离层和延时层组成，其中：
含药微丸由如下重量配比的组分组成：
右兰索拉唑 200份
药用蔗糖丸芯 200份
重质碳酸镁 80份
低取代羟丙纤维素 100份
蔗糖 200份
2%羟丙纤维素水溶液 200~500份，
隔离层由如下重量配比的组分组成：
羟丙甲纤维素E3 76份
滑石粉 19 份
纯化水 950 份，
延时层由如下重量配比的组分组成：
甲基丙烯酸共聚物S100 240份
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 80 份
滑石粉 160 份
枸橼酸三乙酯 32 份
95%乙醇 3880 份
纯化水 728 份。
2.制备权利要求1所述的右兰索拉唑药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）采用离心式造粒法制备含药微丸；
2）用流化床包衣技术制备肠溶速释微丸与肠溶延时微丸。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述流化床包衣技术为底喷流化床包衣技术或切线喷包衣技术。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述流化床包衣技术为Hüttlin底喷流化床包衣技术。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
a）通过离心造粒法制备含药微丸，干燥，控制水分；
b）采用流化床包衣技术，在含药微丸上喷洒隔离包衣液构成隔离层，干燥，控制水分；
c）采用流化床包衣技术，在包过隔离层的含药微丸上喷洒肠溶速释包衣液，干燥，控制水分；
d) 采用流化床包衣技术，在包过隔离层的含药微丸上喷洒肠溶延时包衣液，干燥，控制水分；
e）将步骤c与d中得到的小丸以一定比例灌装于硬脂胶囊壳内。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610592697.5A CN107648231B (zh) | 2016-07-25 | 2016-07-25 | 右兰索拉唑药物制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610592697.5A CN107648231B (zh) | 2016-07-25 | 2016-07-25 | 右兰索拉唑药物制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107648231A CN107648231A (zh) | 2018-02-02 |
| CN107648231B true CN107648231B (zh) | 2021-07-16 |
Family
ID=61127124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610592697.5A Active CN107648231B (zh) | 2016-07-25 | 2016-07-25 | 右兰索拉唑药物制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107648231B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113842371A (zh) * | 2021-10-11 | 2021-12-28 | 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 | 一种双相释药组合物、双相释药固体药剂及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101884629A (zh) * | 2002-10-16 | 2010-11-17 | 武田药品工业株式会社 | 控释制剂 |
| CN103381268A (zh) * | 2012-05-04 | 2013-11-06 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 包含质子泵抑制剂的固体药物组合物 |
| CN105769824A (zh) * | 2014-12-16 | 2016-07-20 | 四川海思科制药有限公司 | 一种兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法 |
| CN105997883A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-10-12 | 杭州容立医药科技有限公司 | 一种固体分散体及其制备方法和应用 |
-
2016
- 2016-07-25 CN CN201610592697.5A patent/CN107648231B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101884629A (zh) * | 2002-10-16 | 2010-11-17 | 武田药品工业株式会社 | 控释制剂 |
| CN103381268A (zh) * | 2012-05-04 | 2013-11-06 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 包含质子泵抑制剂的固体药物组合物 |
| CN105769824A (zh) * | 2014-12-16 | 2016-07-20 | 四川海思科制药有限公司 | 一种兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法 |
| CN105997883A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-10-12 | 杭州容立医药科技有限公司 | 一种固体分散体及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Novel Lansoprazole-Loaded Nanoparticles for the Treatment of Gastric Acid Secretion-Related Ulcers: In Vitro and In Vivo Pharmacokinetic Pharmacodynamic Evaluation;Milind Alai等;《The AAPS Journal》;20140212;第16卷(第3期);361-372 * |
| 右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊的制备;王雄飞等;《中国医药工业杂志》;20160420;第47卷(第4期);433-437 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107648231A (zh) | 2018-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007276874B2 (en) | Granular pharmaceutical compositions | |
| AU737121B2 (en) | Tramadol multiple unit formulations | |
| CN1886119B (zh) | 泮托拉唑多颗粒制剂 | |
| RU2490012C2 (ru) | Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабощелочной селективный 5-ht3, серотониновый блокатор и органические кислоты | |
| JP2001526213A (ja) | 経口医薬パルス放出剤形 | |
| KR102391496B1 (ko) | 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 용출률이 제어된 경구투여용 약제학적 제제 | |
| JP2008519070A (ja) | プロトンポンプ阻害剤用の新規な改変された放出の錠剤製剤 | |
| JP2012107048A (ja) | 時限拍動性薬物送達システム | |
| JPS61501151A (ja) | 拡散被覆された複合単位服用剤 | |
| AU5791900A (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound | |
| US20080139624A1 (en) | Oral Dosage Form Comprising Rosiglitazone | |
| JP2023026623A (ja) | エソメプラゾール及び炭酸水素ナトリウムを含む、優れた溶解特性を備えた薬学的製剤 | |
| JP2008534681A (ja) | ジピリダモール持続放出製剤及びそれを調製のための方法 | |
| US20230000780A1 (en) | Dosage form comprising an alkaline agent and an enteric coating layer | |
| WO2007102714A1 (en) | Safe controlled release preparation composition containing zolpidem or its salt | |
| CN107648231B (zh) | 右兰索拉唑药物制剂 | |
| WO2009006299A2 (en) | Multi-particulate systems | |
| KR102290295B1 (ko) | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 | |
| US20100080846A1 (en) | Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same | |
| CN110946845A (zh) | 一种右旋雷贝拉唑钠缓释胶囊及其制备方法 | |
| EP4072532B1 (en) | Dosage form for use in treating or preventing of a disease | |
| EP3380084B1 (en) | Omeprazole formulations | |
| KR100505898B1 (ko) | 철분함유 고밀도 펠렛 조성물 및 이의 제조방법 | |
| Robota et al. | Polymethacrylates for Modified‐Release Formulations | |
| US20110229530A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms for time-specific drug delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Drug formulation of dexamethasone Effective date of registration: 20231117 Granted publication date: 20210716 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Lianyungang Economic and Technological Development Zone sub branch Pledgor: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Registration number: Y2023980066019 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20210716 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Lianyungang Economic and Technological Development Zone sub branch Pledgor: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Registration number: Y2023980066019 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |