CN107641087A - 一种工业化拉科酰胺的制备方法 - Google Patents

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曹亮亮
蒋维
胡孟奇
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Abstract

一种工业化拉科酰胺的制备方法。将D‑丝氨酸酯化生成D‑丝氨酸甲酯盐酸盐；将D‑丝氨酸甲酯盐酸盐与乙酰氯反应生成N‑乙酰‑D‑丝氨酸甲酯；将所述N‑乙酰‑D‑丝氨酸甲酯与苄胺反应得到(R)‑2‑乙酰胺基‑N‑苄基‑3‑羟基丙酰胺；将所述(R)‑2‑乙酰胺基‑N‑苄基‑3‑羟基丙酰胺与对甲苯磺酸甲酯碱性条件下反应得到(R)‑2‑乙酰胺基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺。本发明各步反应条件较为温和，原材料易得，没有使用高毒性的试剂，符合安全环保的绿色化学理念，比较适合工业化放大。

Description

一种工业化拉科酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说，本发明涉及一种工业化拉科酰胺的制备方法。
背景技术
拉科酰胺(Lacosamide)，中文化学名：(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，分子式C13H18N2O3，分子量250.29，是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物。拉科酰胺作用模式不同于目前其它所有市售的抗癫痫药：本品调节钠通道活性，而其它市售抗癫痫药阻滞钠通道。钠通道在调节有助于神经细胞通讯的神经***活性起着至关重要的作用。有时，钠通道异常活动过度可引起癫痫发作。因而，拉科酰胺的作用模式被认为是减少钠通道的活动过度，此调节神经细胞的活动可控制癫痫的发作。临床前研究还显示，拉科酰胺结合于虚脱反应调节蛋白-2(CRMP-2，主要分布在神经元分化和控制轴索过度生长的神经***内的磷蛋白)，它是唯一已上市与CRMP-2相互作用的抗癫痫药。
拉科酰胺(Lacosamide)结构式如下：
发明内容
本发明提供了一种反应条件温和，收率更高的工业化拉科酰胺的制备方法，本发明各步反应条件较为温和，原材料易得，没有使用高毒性的试剂，符合安全环保的绿色化学理念，比较适合工业化放大。
为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：
一种工业化拉科酰胺的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤1.D-丝氨酸甲酯盐酸盐(LKXA-01)
将D-丝氨酸溶解到无水甲醇中并降温至-5～0℃，氮气保护，滴加氯化亚砜，滴完后升至室温搅拌反应2小时，然后继续升温至回流，搅拌回流过夜。反应完全后，溶剂减压旋干，乙酸乙酯打浆洗涤抽滤得D-丝氨酸甲酯盐酸盐；
步骤2.N-乙酰-D-丝氨酸甲酯(LKXA-02)
取D-丝氨酸甲酯盐酸盐加入二氯甲烷降低温度至0℃，加三乙胺，继续降低温度至-10-0℃，滴加乙酰氯控温-10-0℃，反应液保持温度搅拌3小时，水洗分层，取有机层干燥浓缩得N-乙酰-D-丝氨酸甲酯；
步骤3.(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(LKXA-03)
取N-乙酰-D-丝氨酸甲酯和苄胺氮气保护下，升高温度至65℃，搅拌反应12小时，减压蒸去过量的苄胺，残余物冷却到50℃，加四氢呋喃，搅拌降温至室温，有大量的固体析出，过滤出固体，减压40℃烘干，得到(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺；
步骤4.拉科酰胺(Lacosamide)
取(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺、四丁基硫酸铵，对甲苯磺酸甲酯、四氢呋喃、20％氢氧化钠水溶液氮气保护下，将反应液加热至35℃，并保温搅拌达4小时，然后将其冷至室温加入28％氨水，继续搅拌1小时，盐酸调PH值为中性，减压蒸去四氢呋喃，残余物加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相并蒸至小体积，用乙酸异丙酯搅拌析出大量的固体，过滤并用乙酸异丙酯洗涤，滤饼真空40℃干燥，得到拉科酰胺(Lacosamide)。
本发明各步反应条件较为温和，原材料易得，没有使用高毒性的试剂，符合安全环保的绿色化学理念，比较适合工业化放大。
具体实施方式
为了本发明易于了解明白，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
实施例一
步骤1.D-丝氨酸甲酯盐酸盐(LKXA-01)
将105.09g D-丝氨酸溶解到1.5L无水甲醇中并降温至-5～0℃，氮气保护，滴加178.46g氯化亚砜，滴完后升至室温搅拌反应2小时，然后继续升温至回流，搅拌回流过夜，反应完全后，溶剂减压旋干，乙酸乙酯打浆洗涤抽滤得白色固体D-丝氨酸甲酯盐酸盐219g，收率93％。
步骤2.N-乙酰-D-丝氨酸甲酯(LKXA-02)
取100g D-丝氨酸甲酯盐酸盐加入500ml二氯甲烷降低温度至0℃，加136.6g三乙胺，继续降低温度至-10-0℃，滴加53.06g乙酰氯控温-10-0℃，反应液保持温度搅拌3小时，水洗分层，取有机层干燥浓缩至干得油状物N-乙酰-D-丝氨酸甲酯93.1g，收率90％。
步骤3.(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(LKXA-03)
取100g N-乙酰-D-丝氨酸甲酯和332g苄胺氮气保护下，升高温度至65℃，搅拌反应12小时，减压蒸去过量的苄胺，残余物冷却到50℃，加50ml四氢呋喃,搅拌降温至室温，有大量的固体析出，过滤出固体，减压40℃烘干，得到(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺123g，收率83.1％。
步骤4.拉科酰胺(Lacosamide)
取148g(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺、7.4g四丁基硫酸铵，对350g甲苯磺酸甲酯、740ml四氢呋喃、440g 20％氢氧化钠水溶液氮气保护下，将反应液加热至35℃，并保温搅拌达4小时，然后将其冷至室温加入165g28％氨水，继续搅拌1小时，盐酸调PH值为中性，减压蒸去四氢呋喃，残余物加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相并蒸至小体积，用乙酸异丙酯搅拌析出大量的固体，过滤并用乙酸异丙酯洗涤，滤饼真空40℃干燥，得到拉科酰胺(Lacosamide)115g，收率73％。
合成路线如下所示：
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点，本行业的技术人员应了解，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，还会有各种变化和改进，这些变化及改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (1)

1.一种工业化拉科酰胺的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤1.D-丝氨酸甲酯盐酸盐(LKXA-01)
将D-丝氨酸溶解到无水甲醇中并降温至-5～0℃，氮气保护，滴加氯化亚砜，滴完后升至室温搅拌反应2小时，然后继续升温至回流，搅拌回流过夜。反应完全后，溶剂减压旋干，乙酸乙酯打浆洗涤抽滤得D-丝氨酸甲酯盐酸盐；
步骤2.N-乙酰-D-丝氨酸甲酯(LKXA-02)
取D-丝氨酸甲酯盐酸盐加入二氯甲烷降低温度至0℃，加三乙胺，继续降低温度至-10-0℃，滴加乙酰氯控温-10-0℃，反应液保持温度搅拌3小时，水洗分层，取有机层干燥浓缩得N-乙酰-D-丝氨酸甲酯；
步骤3.(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(LKXA-03)
取N-乙酰-D-丝氨酸甲酯和苄胺氮气保护下，升高温度至65℃，搅拌反应12小时，减压蒸去过量的苄胺，残余物冷却到50℃，加四氢呋喃，搅拌降温至室温，有大量的固体析出，过滤出固体，减压40℃烘干，得到(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺；
步骤4.拉科酰胺(Lacosamide)
取(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺、四丁基硫酸铵，对甲苯磺酸甲酯、四氢呋喃、20％氢氧化钠水溶液氮气保护下，将反应液加热至35℃，并保温搅拌达4小时，然后将其冷至室温加入28％氨水，继续搅拌1小时，盐酸调PH值为中性，减压蒸去四氢呋喃，残余物加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相并蒸至小体积，用乙酸异丙酯搅拌析出大量的固体，过滤并用乙酸异丙酯洗涤，滤饼真空40℃干燥，得到拉科酰胺(Lacosamide)。
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