CN107569495A - 依普利酮对慢性心力衰竭患者辅助性t细胞活化/增殖的抑制作用 - Google Patents
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Abstract
本发明探讨了依普利酮(EPL)对慢性心力衰竭(CHF)患者CD4+T淋巴细胞Kv1.3等通道的mRNA及蛋白质表达的影响，发现依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+T淋巴细胞的活化/增殖具有抑制作用。本发明研究结果证实，慢性心衰患者CD4+T淋巴细胞的Kv1.3、KCa3.1及CRAC通道的mRNA的表达均较正常组显著增加，给予30μM依普利酮后，其表达均被显著抑制，其中Kv1.3通道抑制最为明显，抑制率约为64.8％(P＜0.01)。因此对Kv1.3通道蛋白的检测较为有意义。CHF组的Kv1.3蛋白增加了120.8％，加入30μM依普利酮抑制了39.6％(P＜0.01)。
Description
技术领域
本发明涉及依普利酮对慢性心力衰竭患者辅助性T细胞活化/增殖的抑制作用。
背景技术
慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是心肌细胞外基质(成纤维细胞，胶原，基质金属蛋白酶等)长期累积而导致心室僵硬和舒张充盈受损。目前对慢性心衰发生机制的研究主要涉及神经内分泌***和免疫***RAAS的激活。RAAS过度激活是导致心肌纤维化的主要原因，故ACEI类及β-受体阻滞剂被经典用于预防和逆转心肌纤维化，大量研究表明醛固酮(ALD)通过其信号转导通路在冠心病、急性心梗、心肌缺血及心衰的发生发展中起关键作用。ACEI类及β-受体阻滞剂可减少ALD在心衰时的释放，但是ACEI 的长期应用会出现“ALD逃逸”现象。近年来，循证医学显示醛固酮(ALD)受体拮抗剂可以进一步的降低心衰患者死亡率，因此心衰现代治疗方案中联合使用ALD受体拮抗剂具有重要的意义。依普利酮(Eplerenone，EPL)是第二代ALD受体拮抗剂，相较于第一代ALD受体拮抗剂其具有选择性高，毒副作用小的优势。
近年来，心衰的炎症学说被广泛的认可，其认为免疫激活可使免疫细胞产生炎症因子，而促进其进展和恶化。目前被接受的T细胞活化的信号通路网络调控模式为：T淋巴细胞活化后，促使钙释放激活Ca2+(Ca2+-release activating Ca2+，CRAC)通道打开，上调内质网的钙库释放Ca2+的量，Ca2+内流增加可通过钙依赖性的蛋白激酶通路启动各种细胞因子的转录，使其发挥免疫功能。KCa3.1通道作为钙离子激活的钾离子通道会使膜电位超极化，使得Ca2+持续内流，Kv1.3通道则维持T淋巴细胞的静息电位，使T细胞处于能被活化的状态。选择性阻断/基因敲出Kv1.3通道将抑制效应性T淋巴细胞的活化及功能。由于Kv1.3钾通道主要分布于T淋巴细胞，以TEM细胞居多，特异性阻断Kv1.3通道则不影响其他细胞功能和正常T细胞免疫性，因此Kv1.3通道被认为是各种免疫性疾病治疗的新靶标。
初始CD4+ T细胞接受抗原刺激后，在不同的条件下可分化成不同亚型的T细胞，执行不同的功能。其分化方向受抗原的性质、局部环境中的激素及细胞因子等多种因素的调控，其中细胞因子的种类和细胞因子之间的平衡对Th细胞的分化具有重要的调节作用。初始CD4+ T细胞在IL-12和γ干扰素(interferon-g，IFN-γ)的诱导下分化为Th1细胞，分泌IFN-γ，参与细胞介导的免疫应答；在IL-4的诱导下分化为Th2细胞，分泌IL-4、IL-5 和IL-13，参与体液免疫应答；在转化生长因子β(Transforming growth factor beta，TGF-β) 单独诱导下分化为Treg细胞，分泌TGF-β，参与免疫调节；在TGF-β和IL-6的共同诱导下分化为Th17，分泌IL-6和IL-17，参与炎症反应和自身免疫性疾病。
发明内容
本申请人的前期动物试验研究显示：依普利酮能抑制正常大鼠Treg细胞(Regulatory T lymphocytes，调节性T淋巴细胞)的Kv1.3电流，说明依普利酮能够抑制Treg细胞的活化。诱导型Treg细胞(induced Tregs，iTregs)是由CD4+ T淋巴细胞分化而来，依普利酮是否具有通过抑制其活性而抑制其向Treg细胞的分化现在还不清楚。
本申请人通过进一步实验发现，依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+ T淋巴细胞Kv1.3 等通道mRNA及Kv1.3通道蛋白表达具有明显抑制作用。
本发明要求保护依普利酮对慢性心力衰竭患者辅助性T细胞活化/增殖的抑制作用。
作为优选，依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+ T细胞Kv1.3、KCa3.1和CRAC通道mRNA表达的抑制作用。
作为优选，依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+ T细胞Kv1.3通道mRNA表达的抑制率为64.8％。
作为优选，依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+ T细胞KCa3.1通道mRNA表达的抑制率为19.2％。
作为优选，依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+ T细胞CRAC通道mRNA表达的抑制率为37.3％。
作为优选，依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+ T细胞Kv1.3通道蛋白表达的抑制作用。
作为优选，给予依普利酮后，慢性心衰患者CD4+ T细胞Kv1.3通道蛋白表达量下降39.6％。
本发明还要求保护依普利酮抑制CD4+ T淋巴细胞向下游免疫细胞的分化。
本发明研究结果证实，慢性心衰患者CD4+ T淋巴细胞的Kv1.3、KCa3.1及CRAC通道的mRNA的表达均较正常组显著增加，给予30μM EPL后，其表达均被显著抑制，其中Kv1.3通道抑制最为明显，抑制率约为64.8％(P＜0.01)。因此对Kv1.3通道蛋白的检测较为有意义。CHF组的Kv1.3蛋白增加了120.8％，加入30μM EPL抑制了39.6％(P ＜0.01)。
2、3期的慢性心衰患者外周血CD4+ T淋巴细胞Kv1.3等通道的活化促进了其活化/增殖，其向下游免疫细胞(如Th17细胞和Treg细胞)分化提供了可能，依普利酮对慢性心衰患者外周血CD4+ T淋巴细胞膜上的Kv1.3等通道具有明显抑制作用，说明依普利酮抑制了CD4+ T淋巴细胞向下游免疫细胞的分化。
由于慢性心力衰竭患者的CD4+ T淋巴细胞的三种离子通道的mRNA和/或蛋白质均高表达，且依普利酮能明显下调三种离子通道的mRNA和/或蛋白质的表达，其中对Kv1.3 通道的下调作用尤为突出，因此提示依普利酮体外可通过抑制CD4+ T淋巴细胞膜上的 Kv1.3等通道的活性而减少T淋巴细胞的活化。
本发明为国家自然科学基金地区科学基金项目资助(项目编号：81360491)。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为流式检测CD4+ T淋巴细胞的纯度；
图2为不同浓度的EPL对CD4+ T淋巴细胞增殖的抑制率曲线；
图3为RT-qPCR法检测CD4+ T淋巴细胞膜上的相关离子通道的基因表达；
图4为CD4+ T淋巴细胞Kv1.3通道蛋白的表达。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1
1.材料与方法
1.1材料
1.1.1实验对象及病例筛选条件实验组：30例，均为新疆医科大学第一附属医院心衰科的住院患者，其中男18例，女12例，年龄32～69(48.34±4.86)岁。入选标准：(a) 确诊为CHF至少3个月；(b)NYHA心功能分级为2～3级；排除标准：(a)急、慢性感染，炎症性疾病；(b)自身免疫性疾病；(c)近期不稳定型心绞痛及急性心肌梗死(3个月内)；(d)风湿性疾病近期(3个月内)有风湿活动；(e)糖尿病、甲状腺功能亢进或其它内分泌疾病；(f)近期使用影响免疫反应药物(如皮质类固醇)；(g)严重肝、肾功能不全；(h)肿瘤；(i)妊娠。对照组：20例，均选自门诊健康体检者，男10例，女10例，年龄25～69(50.11±14.73)岁。两组年龄及性别构成相比差异均无统计学意义。
1.1.2主要仪器及试剂CT15RE型低温高速离心机(Hitachi,日本)，Midi型磁力分选器 (MACS，德国)，25LS型分选柱(MACS，德国)，HF240型CO2细胞孵育箱(OlyPus，日本)免疫磁珠分选器(德国美天旎)，0.5-10μL、20-200μL和100-1000μL型移液枪(Ependorf，德国)，CD4+T cell isolation kit，Human，FACS Calibur流式细胞仪(美国BD公司)，人淋巴细胞分离液(LTS1077，Sigma)，胎牛血清、RPMI1640 培养液(Hyclone)，sybr试剂盒(Life)，KCNN1.3小鼠抗人(abcom，ab105595)，β-actin ab8226(Abcam)，800CW Goat anti-mouse(LI-COR)等。
1.2方法
1.2.1免疫磁珠分离CD4+ T淋巴细胞实验组及对照组静脉取血10mL，用PBS和外周血 1:1稀释后得到稀释液，缓慢的平铺于分离液上，2000rpm离心20min，收集单个核细胞层，调整细胞浓度为1010·L-1。阳性分选获得CD4+ T淋巴细胞，用含2mM EDTA，0.5wt％BSA的Buffer重悬细胞后加入CD4+ T cell Biotin-Antibody Cooktial 后于4℃孵育5min，洗涤3次，弃上清；用buffer重悬细胞后加入Anti-Biotin MicroBeads混匀于4℃孵育10min；离心后用buffer重悬，洗涤3次；用0.5mL buffer 重悬细胞，将LS分选柱置于磁场中，阳性分选收集细胞。
1.2.2 CD4+ T淋巴细胞的分组与培养用完全培养基混悬上述细胞，计数后接种在3个 10cm的培养皿(用含10μg·mL-1Anti-CD3，10μg·mL-1HSP60包皿)中，细胞数量为105个，其中，将每种实验组细胞分别接种于CHF组和(CHF+EPL)组两组培养皿中，将对照组细胞接种于control组培养皿中，然后将control组、CHF组和 (CHF+EPL)组的CD4+ T淋巴细胞，于37℃，5％CO2的孵育箱中孵育12h后，对CHF组和(CHF+EPL)组分别给予生理盐水和30μMEPL。将三组细胞置于37℃， 5％CO2的孵育箱中孵育48h，待测。
1.2.3流式细胞仪检测CD4+ T细胞的纯度收集各组孵育的CD4+ T淋巴细胞，加1mLRPMI-1640(10％胎牛血清，50ng·mL-1细胞刺激剂PMA、1μg·mL-1离子霉素、0.7 μL·mL-1高尔基阻断剂)，调整细胞浓度至106·mL-1；取出上述调整浓度后的细胞悬液1mL，置于15mL离心管中，1500rpm离心10min，弃上清，加入RPMI-1640，混匀；置于5％CO2、37℃的培养箱中，孵育4h，做饥饿处理；1500rpm离心10min 弃上清，分别加CD3-PC7、CD8-PC5各10μL，按照细胞表面抗原染色方法标记表面抗原，用CD3-PC7、CD8-PC5标记CD4；于室温避光20min，PBS洗涤细胞一遍；加250μL细胞固定/破膜剂(Fixation/Permeabilization solution)，避光，4℃孵育20min；用1mL 1倍洗液(Perm/wash buffer)清洗，于1500rpm离心10min，弃上清；重复清洗2遍，经流式细胞仪进行检测，在FSC-SSC散点图上选定淋巴细胞群，由不同的细胞标记和门控检测不同的细胞亚群，通过Cell Quest软件对所有染色的细胞进行数据分析，并记录阳性细胞的百分比。
1.2.4RT-qPCR检测CD+ T淋巴细胞膜上的Kv1.3、KCa3.1、CARC通路的mRNA收集各组的CD4+ T淋巴细胞，在浓度为107·mL-1细胞中加1mL Trizol混匀于室温静置 5min，加1/5Trizol体积的氯仿，充分振荡15s，于室温静置5min，于4℃，15000 rpm离心10min(快升快降)，收集上层清液。于无RNA酶的EP管中按1:1加异丙醇，室温静置25min，4℃，12000rpm离心10min，弃上清。用无水乙醇现配75％乙醇溶液清洗，4℃，10000rpm离心5min，重复3次，晾至RNA表面无液体。检测提取RNA的浓度和纯度。立即进行逆转录以防RNA裂解。用无RNA酶水稀释目的RNA至11μL，加1μL rander Primer于PCR扩增仪中设定65℃，5min后加体系(Thermo)(5×Reaction Buffer 4μL，RNase inhibitor(R1)1μL，DNTP mix 2 μL)接着于PCR扩增仪上进行Cycle2(1)65℃，5min；25℃，5min；42℃，60min； 70℃，5min；Cycle3(1)4℃，∞。PCR扩增，于冰上配扩增体系(H2O，6.4μL，SYBR，10μL，Primer，0.8μL)加样品1.8μL。设定扩增程序Cycle1(1)50.0℃， 2min；Cycle2(1)95.0℃，2min；Cycle3(40)95.0℃，15s，60℃，15s；Cycle4 (1)60℃，15s；Cycle5(1)95℃，15s。表1为所使用的上下游引物。
表1上下游引物
1.2.5 In-Cell Western Blotting检测CD4+ T淋巴细胞蛋白的表达收集各组CD4+T淋巴细胞，用上述1640培养液混悬，分别布于U型黑壁96孔板中，每孔加100μL悬液即104个细胞，37℃孵育15min；每孔加50μL固定剂(4％多聚甲醛)室温下置于摇床上30rpm轻摇20min；轻轻吸去上清，每孔加100μL封闭液(5％脱脂奶粉配置)室温下置于摇床上30rpm轻摇1h；轻轻吸去上清，每孔加50μL一抗 (KCNN1.3小鼠抗人)于摇床上4℃，30rpm轻摇过夜，用TBST洗脱一抗5次，用2.5％脱脂奶粉溶液稀释二抗(1:1000)，每孔加50μL二抗，于摇床上30r避光孵育1h，用TBST洗脱5次，弃洗脱液，用Odyssey的700和800通道扫描孔板，中等扫描质量，169μm的分辨率，3.0mm焦距，亮度为5。
1.2.6数据统计分析运用SPSS 22.0软件对数据进行分析，组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05认为有显著性差异，具有统计学意义。
2.实验结果
2.1流式检测CD4+ T淋巴细胞的纯度：CD4+ T淋巴细胞的纯度为98.7％，超过80％故具有研究代表性。用流式检测免疫磁珠分选法分选的CD4+ T淋巴细胞的纯度，流式结果见图1。
2.2 CCK-8法检测不同浓度EPL对CD4+ T淋巴细胞增殖的抑制情况：CD4+ T淋巴细胞给药孵育48h后，给予CCK-8试剂孵育(37℃，5％CO2)4h，于紫外分光光度计上检测，得到图2的曲线。图2为EPL对CD4+ T淋巴细胞抑制率曲线(CCK-8染色的 OD值)，抑制率公式：n＝1,2,3...。CD4+ T细胞增殖的抑制率经Hill方程拟合后(R＝0.9995)，得到IC50＝2.4μM。由图2可以看出：30μM 的EPL大约抑制CD4+ T淋巴细胞增殖达83.4％，接近最大抑制率，故后续实验以30 μM EPL为实验浓度进行干预。见表2和图2。
表2不同浓度的EPL对CD4+ T淋巴细胞增殖的抑制率
2.3 RT-qPCR检测各组CD4+ T淋巴细胞Kv1.3、KCa3.1和CRAC通道的mRNA表达：CHF组的Kv1.3、KCa3.1、CRAC通道的mRNA表达较control组的增长率为974.1％、 373.3％和276.8％(P＜0.01)，CHF+EPL组较CHF组的三组离子通道的mRNA表达的抑制率为64.8％、19.2％和37.3％(P＜0.01)。将control组结果标化，CHF组与 control组进行比较，主要观察慢性心衰患者的CD4+ T淋巴细胞膜上Kv1.3、KCa3.1、 CRAC通道mRNA表达，以及给予了EPL培养后各相关基因表达的变化，见表3及图3。
表3 CD4+ T淋巴细胞膜上的相关离子通道的mRNA表达(n＝8)
**P＜0.01为CHF组vs control组，##P＜0.01为CHF+EPL组vs CHF组
2.4 In-cell western blotting检测CD4+ T淋巴细胞Kv1.3通道蛋白的表达：慢性心衰患者的CD4+ T淋巴细胞Kv1.3通道蛋白的表达较正常人CD4+ T淋巴细胞Kv1.3通道蛋白的表达上调了120.8％(P＜0.01)。慢性心衰患者外周血中的CD4+ T淋巴细胞给予 EPL后，Kv1.3通道蛋白的表达下降了39.6％(P＜0.01)。见图4中的A图和B图。图4为CD4+ T淋巴细胞Kv1.3通道蛋白的表达(n＝8)，其中，**P＜0.01为 CHF组vs control组，##P＜0.01为CHF+EPL组vs CHF组。
3.讨论：
本研究结果证实，慢性心衰患者CD4+ T淋巴细胞的Kv1.3、KCa3.1及CRAC通道的mRNA的表达均较正常组显著增加，给予30μM EPL后，其表达均被显著抑制，其中Kv1.3 通道抑制最为明显，抑制率约为64.8％(P＜0.01)。因此对Kv1.3通道蛋白的检测较为有意义。CHF组的Kv1.3蛋白增加了120.8％，30μM EPL抑制了39.6％(P＜0.01)。
2、3期的慢性心衰患者外周血CD4+ T淋巴细胞Kv1.3等通道的活化促进了其活化/增殖，其向下游免疫细胞(如Th17细胞和Treg细胞)分化提供了可能，依普利酮对慢性心衰患者外周血CD4+ T淋巴细胞膜上的Kv1.3等通道具有明显抑制作用，说明依普利酮抑制了CD4+ T淋巴细胞向下游免疫细胞的分化。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.依普利酮对慢性心力衰竭患者辅助性T细胞活化/增殖的抑制作用。
2.根据权利要求1所述的抑制作用，其特征在于：依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+T细胞Kv1.3、KCa3.1和CRAC通道mRNA表达的抑制作用。
3.根据权利要求2所述的抑制作用，其特征在于：当依普利酮的浓度为30μM时，依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+T细胞Kv1.3通道mRNA表达的抑制率为64.8％。
4.根据权利要求2所述的抑制作用，其特征在于：当依普利酮的浓度为30μM时，依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+T细胞KCa3.1通道mRNA表达的抑制率为19.2％。
5.根据权利要求2所述的抑制作用，其特征在于：当依普利酮的浓度为30μM时，依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+T细胞CRAC通道mRNA表达的抑制率为37.3％。
6.根据权利要求1所述的抑制作用，其特征在于：依普利酮对慢性心力衰竭患者CD4+T细胞Kv1.3通道蛋白表达的抑制作用。
7.根据权利要求6所述的抑制作用，其特征在于：给予30μM依普利酮后，慢性心衰患者CD4+T细胞Kv1.3通道蛋白表达量下降39.6％。
8.依普利酮抑制CD4+T淋巴细胞向下游免疫细胞的分化。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180112 |
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