CN107537056A - 一种硬脑膜封合凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种生物降解的白蛋白水凝胶。该水凝胶成胶时间小于20秒，溶胀度为50‑200％，胀破强度不低于10kPa，体外降解时间小于30天。制备该水凝胶的原料包括含有亲核官能团的第一组分白蛋白、含有多个亲电官能团的亲水聚合物和可视化试剂混合物的第二组分，两种组分经双组份注射器物理混合后原位共价交联形成水凝胶。本发明水凝胶的物理性能、生物降解性能可以通过改变第二组分进行调节，水凝胶肉眼可视性好，可用于体内不同组织部位创面闭合，如硬脑膜切口的闭合。

Description

一种硬脑膜封合凝胶及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种白蛋白封合凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

水凝胶作为一种生物相容性材料，是一类具有亲水基团的三维网络结构聚合物，由于聚合物链间的物理交联和化学交联作用，水凝胶能被水溶胀但不溶于水且保持一定的形状。在医学上，水凝胶可用于创面敷料、手术后防粘连、手术中止血、组织填充、防止组织液渗漏或气体泄漏等。

根据形成原理，水凝胶分为化学交联水凝胶和物理交联水凝胶两大类。物理交联可分为温敏水凝胶和分子自组装水凝胶等类型。物理水凝胶是通过物理作用力结合起来，如静电作用、氢键、链的缠绕等。化学水凝胶是通过化学键交联形成的三维网络聚合物，可分为交联剂交联水凝胶、辐射交联水凝胶、光引发交联水凝胶等类型。

水凝胶的种类比较多，按照凝胶方式可以分为体外凝胶和体内原位凝胶。体内原位凝胶具有可注射性的优点，不仅可用于开放性手术也可以用于微创手术。水凝胶组织封合剂可通过将两种水溶液混合而形成，每一种水溶液包含一种可交联组分，在使用到所需位点之前，使用混合装置将两种溶液预混，喷涂到生物组织上。

手术封合剂具有很多潜在的医用应用，包括闭合伤口、在外科手术中辅助缝合线或缝合钉、作为防止术后粘连的阻隔物以及作为止血封合剂等。

纤维蛋白凝胶（也称为纤维蛋白胶）是临床广泛使用的一种血液衍生组合物，已经开发用作外科手术止血剂、组织粘合剂和封合剂。典型的市售纤维蛋白凝胶试剂盒由冷冻干燥的浓缩人纤维蛋白原小瓶组成，还含有纤连蛋白、因子XIII和减少量的纤溶酶原，使用前用溶液重构并加热至37℃。粘合剂体系的第二组分是冻干的牛凝血酶溶液，其用氯化钙溶液重构。制剂还可以含有额外的组分，如纤维蛋白溶解抑制剂。作为一种双组份粘合剂，混合后迅速反应形成凝胶。所形成的凝胶可以粘附到组织上，止血、桥接组织创面等直至愈合为止。但是纤维蛋白胶最主要的缺点是纤维蛋白原溶解速度较慢，凝胶强度低和降解时间太快。

血清白蛋白是存在于血浆中的水溶性很高的球状蛋白质。血清白蛋白占血浆总蛋白的40%-60%，血液中80％的渗透压是由白蛋白承担的。血浆白蛋白又是一个很重要的蛋白质储备库，在机体需要时可分解成氨基酸供组织合成其他各种蛋白质之用。血液中缺乏血浆白蛋白会引起水肿。使用血浆白蛋白制剂有助于缓解肝、肾疾患以及烧伤造成的低蛋白血症。血清白蛋白是血液中的一种重要组分，主要起维持血液的正常渗透压和输送亲水分子的作用，此外白蛋白还有解毒、参与脂类代谢及血浆中微溶物质的运输、维持血液酸碱平衡等作用，在医学临床及生物领域有着广泛的应用。血清白蛋白含有大量氨基酸残基。醛基可与蛋白质上暴露的氨基偶联产生酰亚胺键。20世纪90 年代，美国CryoLife公司经过长期研究，开发出一种新型医用软组织封合剂，即BioGlue。Bioglue是一种基于牛白蛋白溶液与戊二醛溶液的体内原位凝胶封合剂，利用牛血清白蛋白的氨基和戊二醛的醛基反应生成西弗碱从而产生交联，在国外已经广泛用于心血管和大血管外科渗漏部位机械性地封合。该封合剂已经获得美国、欧盟、加拿大和澳大利亚等国食品药品管理部门批准。但是，Bioglue残留戊二醛会引起细胞毒性，甚至会引发神经组织变性。近几年，针对使用BioGlue后产生术后并发症的病例报告屡见不鲜，如Gabrijelcic 报告了使用 BioGlue后患者发生主动脉瓣功能不全的术后并发症[Gabrijelcic T, Blockage of a mechanical aortic valveleaflet with Bioglue: a case report. Heart Surg Forum, 2012, 15 (6):E310-312.]；Luk等则发现使用BioGlue后部分患者会出现假性动脉瘤[Luk A, David TE,Butanv J. Complications of Bioglue postsurgery for dissect ions and aorticvalve replacement. J Clin Pathol, 2012, 65(11):1008-1012]。

脑脊液渗漏是所有神经外科开颅手术的最常见并发症。由于神经外科手术中打开了硬脑膜和蛛网膜，因此脑脊液在手术过程中处于开放状态。由于脑膜质地较韧缺乏弹性，剪开硬膜时经常少量出血，使用双极电凝止血极易皱缩，这样结束手术结束前，脑膜紧密无渗漏缝合常常是“不可能完成”的，所以术后发生不同程度脑脊液渗漏也是较为常见的现象。脑脊液渗漏是开颅手术的最常见并发症，可以引起颅内感染、手术区域感染、皮下积液、创口渗漏等情况，导致创口愈合缓慢、住院时间延长，甚至需要再次手术清创治疗。目前，临床上常规的治疗方法是自体脑膜修补、外源性脑膜修补材料修补、硬膜外置管引流。

由于封合剂凝胶大多无色透明（如百特公司Coseal外科用血管封合剂），喷涂到组织创面后，肉眼不易观察，因此不容易识别凝胶喷涂的位置和形成凝胶的厚度。对于硬脑膜封合剂来说，凝胶厚度偏大，可能会导致对脑组织压迫，凝胶喷涂厚度偏小，可能会造成封合后的胀破强度偏低，达不到闭合创面的的目的。可视化试剂以人眼可察觉的波长反射或发出光，从而使封合凝胶的使用者可观察到凝胶。在封合凝胶中加入肉眼可视化试剂可以为封合凝胶喷涂位置和封合凝胶的厚度识别提供参考。

因此，开发一种肉眼可视性好、成胶速度快、降解速度适中且能有效封闭硬脑膜切口阻止脑脊液渗漏的封合凝胶是神经外科临床的迫切需要。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种降解速度与组织修复速度相匹配的、肉眼可视性好的白蛋白封合凝胶。

本发明所述的白蛋白封合凝胶，包括如下的组分：

（1）、第一液体组分，所述液体组分含有溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中的浓度为5%-45%（w/v）的白蛋白；

（2）、第二固体组分，所述固体组分为含有多个亲电官能团的亲水性聚合物和可视化试剂的混合物。

上述的白蛋白封合凝胶在使用时，先用pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液溶解第二固体组分，配制得到浓度为5%~45%（w/v）第二组分溶液；然后将第一液体组分与第二组分溶液混合，交联形成白蛋白凝胶。白蛋白溶液与第二组分溶液体积比为从30:70到70:30，优选为40:60到60:40，更优选为45:55 到55:45。

上述的白蛋白封合凝胶，白蛋白的来源可以是人、牛、马、羊、老鼠等动物的血清白蛋白，优选为人血清白蛋白。血清白蛋白可以通过基因工程重组表达生产，或者可从人或者动物血浆中提取。

上述的白蛋白封合凝胶，第一液体组分中用于溶解白蛋白的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH 值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl 缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等，优选磷酸盐缓冲液。用于溶解白蛋白的缓冲液pH 值为6.0-10.0，优选pH值为7.0-9.0；浓度范围为1-500mM，优选10-300mM，更优选50-200mM。白蛋白溶解后的蛋白浓度为5%-45% （w/v），优选的浓度范围为10%~40%（w/v），更优选为20%-30%（w/v）。

上述的白蛋白封合凝胶中的第二固体组分中，所述的固体组分与第一液体组分中的白蛋白的质量比为0.3-2，优选为0.5-1.5，更优选为0.75-1。

上述的白蛋白封合凝胶中的第二固体组分中，所述的亲电官能团选自琥珀酰亚胺戊二酸酯基（-SG），琥珀酰亚胺癸二酸酯基（-SSeb），琥珀酰亚胺琥珀酸酯基（-SS），琥珀酰亚胺丙酸酯基（-SPA），琥珀酰亚胺乙酸酯基（-SCM），琥珀酰亚胺碳酸酯基（-SC），马来酰亚胺基（-Mal）和丙醛基（-ALD）等，亲电官能团数目为3个以上。

上述的白蛋白封合凝胶中的第二固体组分中，所述的亲水聚合物主体选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮。

更优选的，所述的亲水性聚合物可以选自4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯（4-arm-PEG-SG）、4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丁二酸酯（4-arm-PEG-SS）、4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯（4-arm-PEG-SSeb）中的一种或多种，分子量为1000~100000，优选为2000-50000。

上述的白蛋白封合凝胶中的第二固体组分中，所述的可视化试剂为FD＆C蓝色#1、FD＆C蓝色#2、FD＆C蓝色#3、D＆C绿色#6、亚甲基蓝和靛青绿中的一种或多种。所述的可视化试剂在固体组分中的质量分数为0.1~1%。

用于溶解第二固体组分的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH 值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl 缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等，优选磷酸盐缓冲液。缓冲液的pH优选为6.0-8.0；缓冲液的浓度范围为1-500mM，优选10-300mM，更优选50-200mM。

本发明的另一目的是提供一种白蛋白封合凝胶的制备方法。本发明提供的白蛋白封合凝胶的制备方法，包括以下步骤：

（1）、配制第一液体组分：将白蛋白溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中配制得到浓度为5%-45%（w/v）的白蛋白溶液；

（2）、配制第二液体组分：将含有多个亲电官能团的亲水性聚合物和可视化试剂的固体组分溶解于pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液中，配制得到浓度为5%~45%（w/v）的含亲电官能团的亲水性聚合物组分溶液，其中所述的固体组分与第一液体组分中的白蛋白的质量比为0.3-2；

（3）、将第一液体组分与第二液体组分混合，交联形成白蛋白封合凝胶。

上述方法制备得到的白蛋白封合凝胶，其基质成分为白蛋白、含有多个亲电官能团的聚合物和微量可视化试剂。白蛋白可以通过基因工程重组表达生产，或者可从人或者动物血浆中提取。

上述方法中，配制第一液体组分和第二液体组分的缓冲液为能够维持在水溶液状态下pH 值为6.0-10.0的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl 缓冲液或二乙醇胺缓冲液等，优选磷酸盐缓冲液。其中，用于溶解白蛋白的缓冲液pH 值为6.0-10.0，优选pH值为7.0-9.0；浓度范围为1-500mM，优选10-300mM，更优选50-200mM。用于溶解含有亲电官能团组分的缓冲液优选 pH值为 6.0-10.0，优选为6.0-8.0；浓度范围为1-500mM，优选10-300mM，更优选50-200mM。

上述方法中的固体组分为含有多个亲电官能团的亲水性聚合物和可视化试剂的混合物。所述的亲水聚合物主体选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮。优选的亲电官能团选自琥珀酰亚胺戊二酸酯基（-SG），琥珀酰亚胺癸二酸酯基（-SSeb），琥珀酰亚胺琥珀酸酯基（-SS），琥珀酰亚胺丙酸酯基（-SPA），琥珀酰亚胺乙酸酯基（-SCM），琥珀酰亚胺碳酸酯基（-SC），马来酰亚胺基（-Mal）和丙醛基（-ALD）等，亲电官能团数目为3个以上。

更优选的，所述的亲水性聚合物可以选自4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯（4-arm-PEG-SG）、4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丁二酸酯（4-arm-PEG-SS）、4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯（4-arm-PEG-SSeb）中的一种或多种，分子量为1000~100000，优选为2000-50000。

上述方法中，所述的可视化试剂为FD＆C蓝色#1、FD＆C蓝色#2、FD＆C蓝色#3、D＆C绿色#6、亚甲基蓝和靛青绿中的一种或多种。所述的可视化试剂在固体组分中的质量分数为0.1~1%。

上述方法中，白蛋白溶液与含有亲电官能团的聚合物溶液体积比为从30：70到70：30，优选为40：60 到60：40，更优选为45：55到55：45。白蛋白溶液与含有亲电官能团的聚合物溶液混合后成胶时间为小于20秒，凝胶溶胀度为50-200%，胀破强度不小于10kPa，体外降解时间小于30天。

本发明还提供了一种递送白蛋白封合凝胶的医疗器械套件，包括：

（1）、在密封的第一容器中的第一液体组分，所述液体组分含有溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中的浓度为5%-45%（w/v）的白蛋白；

（2）、在密封的第二容器中的第二固体组分，所述固体组分为含有多个亲电官能团的亲水性聚合物和可视化试剂的混合物，所述的亲水性聚合物主体选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮；所述的可视化试剂选自FD＆C蓝色#1、FD＆C蓝色#2、FD＆C蓝色#3、D＆C绿色#6、亚甲基蓝和靛青绿中的一种或多种；其中所述的固体组分与第一液体组分中的白蛋白的质量比为0.3-2。

（3）、独立包装的用于溶解第二固体组分的能够维持在水溶液状态下pH 值为6.0-10.0的缓冲液，在使用时加入到第二密封容器中溶解第二固体组分。

在递送白蛋白封合凝胶的医疗器械套件中，白蛋白溶液可以被封装在双组份注射器的第一注射器腔体中，而含有多个亲电官能团的亲水性聚合物和可视化试剂的固体组分被封装在第二注射器腔体中。实际使用时，抽取合适的缓冲液加入到第二注射器腔体中使固体组分溶解，通过推杆施加压力使第一注射器和第二注射器中的液体组分在混料头腔体中混合，最后通过喷头喷涂到人体各种外科手术的创口上，交联形成白蛋白封合凝胶，起到粘合、止血、防渗漏和防粘连等作用。

本发明的封合凝胶的可以采用以下方法检测。

成胶时间检测：凝胶固化时间反应凝胶在原位成型的快慢，直接影响临床凝胶使用后下步手术的进行。采用试管倒置的方法检测成胶时间。将白蛋白溶液与含多个亲电官能团和可视化试剂的组分溶液分别填充到双组份注射器，注射到离心管中，放于37℃恒温水浴锅中，使用秒表计时，溶液在离心管中流动至离心管倒置后不流动之间的时间为成胶时间。

溶胀度检测：溶胀度是指凝胶交联后在生理盐水中溶胀达到平衡后质量增加百分比。检测方法如下：将白蛋白溶液与含多个亲电官能团和可视化试剂的组分溶液分别填充到双组份注射器，注射到模板中，凝胶后，称重。凝胶移到离心管中，加入生理盐水，4小时后取出样品，用滤纸吸去表面水分，称量。溶胀度=溶胀后质量/溶胀前质量×100%。

胀破强度的检测：除了成胶时间和溶胀度外，凝胶的胀破强度同样很重要，它反映凝胶在使用过程中的力学性能。检测方法为：取新鲜猪肠衣上打一个直径约为0.2cm的孔，用本发明的白蛋白溶液与含多个亲电官能团和可视化试剂的组分溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂到此洞上形成凝胶，凝胶用量约2mL，用生理盐水加压，直至凝胶破损，记录与传感器相连的数字读出器上最大的压力数。

体外降解时间检测：将白蛋白溶液与含多个亲电官能团和可视化试剂的组分溶液分别填充到双组份注射器，注射到模板中，凝胶后转移到离心管中，加入生理盐水，每日观察至肉眼不可见为止，记为凝胶体外降解时间。

聚乙二醇具有高度的亲水性，并且没有免疫原性。经过细胞色素P450***的氧化作用，PEG分解成小分子的PEG，经胆汁***。PEG产品能在体内安全降解吸收，不产生排异反应，由医用聚乙二醇（PEG）产品制备的医疗器械产品能够广泛应用于人体各种外科手术中创口的粘合、止血、防渗漏和防粘连等材料中。本发明使用含多个亲电官能团（大于3个）的化合物作为交联剂，与双亲电官能团的化合物相比，可提高亲电化合物与白蛋白的反应速度，进一步提升封合凝胶的力学性能。

本发明封合凝胶中可加入可视化试剂，可视化试剂以人眼可察觉的波长反射或发出光，从而使封合凝胶的使用者可观察到凝胶。可视化试剂可选自具有良好的生物相容性可植入的任何无毒有色物质，例如FD＆C蓝色#1、FD＆C蓝色#2、FD＆C蓝色#3、D＆C绿色#6、亚甲基蓝和靛青绿等。以浓度0.02-3.0mg/ml 的浓度存在于最终的封合凝胶中。可视化试剂赋予封合凝胶颜色，但不会妨碍成胶反应。

因此，本发明的另一目的是提供所述的白蛋白封合凝胶或医疗器械套件在人体各种外科手术中创口的粘合、止血、防渗漏或防粘连中的应用。本发明的水凝胶在医学上可用于神经外科、心血管、普外科、整形科、眼科或骨科手术过程中封合缺损组织。可以减少组织创面渗血和小静脉出血，促进创口愈合，防止组织粘连，封合缺损组织，促进慢性溃疡面的愈合，例如在神经外科（头颅、脊柱手术中）用于硬脊膜修补的封合，较少手术后脑脊液的渗漏；在眼科用于白内障手术后角膜封合，晶体穿孔、眼睑手术、泪腺和结膜修复的封合；在心血管手术中用于血管重建处的封合；在胸外科肺切除手术中用于较少肺组织纤维缝合后气体的泄漏；在外科手术中用于术后的防粘连；还可用于疝气补片的固定；以及肠吻合手术后吻合口的封合。

附图说明

图1为双组份注射器示意图。10为喷头，11为混料头，12为推杆，13为双组份注射器组分1注射器腔体，14为双组份注射器组分2注射器腔体，15为注射器支架。

图2为4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯分子结构（4-arm-PEG-SG）。

图3为4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯分子结构（4-arm-PEG-SSeb）。

具体实施方式

实施例1

脑脊液渗漏是头颅和脊柱手术后的常见并发症。由于头颅和脊柱附近的神经对于组织炎症或手术植入材料（如人工硬脑脊膜）溶胀而导致的压迫很敏感，因此需要溶胀度较低的水凝胶，使对组织的压迫降到最低。本发明用于预防脑脊液渗漏的封合水凝胶的制备方法如下：

称取人血清白蛋白2.5克（25%，w/v），溶解在由去离子水配制的10mL磷酸盐缓冲液（10mM, pH=9.2）。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。

称取4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯（4-arm-PEG-SG，分子量为10000Da）2g和FD＆C蓝色#1可视化试剂5mg，溶解在由去离子水配制的10mL磷酸盐缓冲液(10mM，pH=7.4)，涡旋使其溶解成为透明状混合物液体。

将人血清白蛋白溶液与4-arm-PEG-SG和FD＆C蓝色#1混合溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂后交联形成白蛋白封合凝胶。混合后成胶时间为3秒，制备的血清白蛋白凝胶溶胀度为 115%，胀破强度达到23.7kPa，体外降解时间19天。

实施例2

称取人血清白蛋白2克（20%，w/v），溶解在由去离子水配制的10mL磷酸盐缓冲液（10mM,pH=9.2）。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。

称取4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯（4-arm-PEG-SG，分子量为20000Da）2g和FD＆C蓝色#2可视化试剂10mg，溶解在由去离子水配制的10mL磷酸盐缓冲液(10mM，pH=7.4)，涡旋使其溶解成为透明状混合物液体。

将人血清白蛋白溶液与4-arm-PEG-SG和FD＆C蓝色#2可视化试剂混合物溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂后交联形成白蛋白封合凝胶。混合后成胶时间为2秒，制备的血清白蛋白凝胶溶胀度为 138%，胀破强度达到22.5kPa，体外降解时间12天。

实施例3

称取血浆来源的人血清白蛋白2.5克（25%，w/v），溶解在由去离子水配制的10ml硼酸盐缓冲液（10mM，pH 9.0）。37℃间断搅拌1小时，使其溶解，待蛋白彻底溶解成为透明状液体后，用真空泵抽气30分钟使得溶液中气泡快速消除。

称取4臂聚乙二醇醚四琥珀酰亚胺癸二酸酯（4-arm-PEG-SSeb，分子量为12000D）2g和亚甲基蓝可视化试剂15mg，溶解在由去离子水配制的10ml磷酸盐缓冲液（10mM，pH=6.0），涡旋使其溶解成为透明状混合物液体。

将血浆来源的人血清白蛋白溶液与4-arm-PEG-SSeb和亚甲基蓝可视化试剂混合物溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂后交联形成血清白蛋白凝胶。混合后成胶时间为18秒，制备的血清白蛋白凝胶溶胀度为105%，胀破强度达到35.3kPa，体外降解时间为29天。

Claims (9)

1.一种白蛋白封合凝胶，包括如下的组分：

（1）、第一液体组分，所述液体组分含有溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中的浓度为5%-45%（w/v）的白蛋白；

（2）、第二固体组分，所述固体组分为含有多个亲电官能团的亲水性聚合物和可视化试剂的混合物。

2.根据权利要求1所述的白蛋白封合凝胶，其特征在于：所述的白蛋白封合凝胶在配置时，先用pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液溶解第二固体组分，配制得到浓度为5%~45%（w/v）第二组分溶液；然后将第一液体组分与第二组分溶液混合，交联形成白蛋白封合凝胶。

3.根据权利要求1所述的白蛋白封合凝胶，其特征在于：所述的亲水性聚合物主体为聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮。

4.根据权利要求1所述的白蛋白封合凝胶，其特征在于：所述的亲电官能团选自琥珀酰亚胺戊二酸酯基（-SG），琥珀酰亚胺癸二酸酯基（-SSeb），琥珀酰亚胺琥珀酸酯基（-SS），琥珀酰亚胺丙酸酯基（-SPA），琥珀酰亚胺乙酸酯基（-SCM），琥珀酰亚胺碳酸酯基（-SC），马来酰亚胺基（-Mal）和丙醛基（-ALD）等，亲电官能团数目为3个以上。

5.根据权利要求1所述的白蛋白封合凝胶，其特征在于：所述的可视化试剂为FD＆C蓝色#1、FD＆C蓝色#2、FD＆C蓝色#3、D＆C绿色#6、亚甲基蓝和靛青绿中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的白蛋白封合凝胶，其特征在于：所述第二固体组分中可视化试剂质量分数为0.1~1%。

7.一种白蛋白封合凝胶的制备方法，包括以下步骤：

（1）、配制第一液体组分：将白蛋白溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中配制得到浓度为5%-45%（w/v）的白蛋白溶液；

（2）、配制第二液体组分：将含多个亲电官能团的亲水性聚合物和可视化试剂的第二固体组分溶解于pH范围为6.0-10.0的缓冲溶液中，配制得到浓度为5%~45%（w/v）的第二组分溶液，其中所述的固体组分与第一液体组分中的白蛋白的质量比为0.3-2；

（3）、将第一液体组分与第二液体组分混合，交联形成白蛋白封合凝胶。

8.一种递送白蛋白封合凝胶的医疗器械套件，包括：

（1）、在密封的第一容器中的第一液体组分，所述液体组分含有溶于pH范围为6.0-10.0缓冲溶液中的浓度为5%-45%（w/v）的白蛋白；

（2）、在密封的第二容器中的第二固体组分，所述固体组分为含有多个亲电官能团（大于3个）的亲水性聚合物和可视化试剂的混合物，所述的亲水性聚合物主体选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮；所述的可视化试剂为FD＆C蓝色#1、FD＆C蓝色#2、FD＆C蓝色#3、D＆C绿色#6、亚甲基蓝和靛青绿中的一种或多种；其中所述的固体组分与第一液体组分中的白蛋白的质量比为0.3-2；

（3）独立包装的用于溶解第二固体组分的能够维持在水溶液状态下pH 值为6.0-10.0的缓冲液，在使用时加入到第二密封容器中溶解第二固体组分。

9.权利要求1-6任一项所述的白蛋白封合凝胶在人体各种外科手术中创口的防渗漏、粘合、止血或防粘连中的应用，或在制备用于开颅手术中硬脑膜伤口封闭的医疗器械中的用途。