CN107537055A - 一种温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备及其应用，包括以下步骤：一、温敏性羟丁基壳聚糖的制备：壳聚糖产品纯化，将壳聚糖粗品经一定的纯化，洗涤和干燥得到；将纯化后的壳聚糖经强碱溶液处理、烷基化反应、洗涤干燥得到；二、温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备，取上一步制得的羟丁基壳聚糖原料，按质量比配制成0.1%~20%的水溶液，加入约8mg/ml氯化钠、约0.5 mg/ml磷酸氢二钠，约0.15 mg/ml磷酸二氢钠，置于一定的容器内经粗滤、精滤、灌封，灭菌，外包装等过程制得。本发明产品具有抗菌阻菌，快速止血止痛，保持创面湿润，透气性良好，促进细胞组织生长，加速创口愈合、不与组织粘连，生物相容性和降解性良好等特性。本发明产品对各种手术切口、烧伤、烫伤、擦伤、溃疡创面、褥疮、取皮区创面及各种表面、外伤性创面感染，新生儿肌部的护理都具有很好的疗效。

Description

一种温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备及其应用

技术领域

本发明涉及医药产品领域，具体的，本发明涉及一种具有温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备以及其应用，本发明产品具有抗菌阻菌、促进伤口愈合、快速止血止痛、良好透气性、不与组织粘连、生物相容性良好等优点。

背景技术

伤口敷料是一种用来暂时性覆盖伤口用的医用材料，其基本功能是控制伤口的渗出液及保护伤口，组织来自细菌及尘粒的污染，提供有利于伤口愈合的环境。随着现代医疗科技的发展和生活水平的不断提高，人们对伤口敷料提出了更高的要求，不再满足与传统敷料如纱布，自粘胶带等所具有单一的功效，希望开发出一种具有新型多功能的医用敷料。

随着伤口愈合理论研究的深入，曾经大多学者认为在伤口愈合过程中应尽可能提供一个干燥的环境，以此来减少细菌感染机会，加快愈合，但在“湿润伤口愈合”[Wound repair and Regeneration，2009,17：505；2010,31:83]理论的指导下，湿润的、无感染的伤口愈合环境已被广泛接受为最佳愈合环境，对连续的组织修复过程是有利的；并且，敷料对伤口的抗菌性、透气性、保湿性、吸收渗液能力等性能的优秀与否，以及使用的便利性等，也直接关系到创口的愈合速度和愈合质量。因此新型的理想的创伤护理敷料除具有传统敷料的功能外，还应具有保湿吸渗、透气性良好、抗菌抑菌、促进伤口愈合，止血止痛、防止粘连、减少疤痕等功能。伤口敷料的发展和演变已由传统的纱布逐步发展为今天的高科技组分含量的创伤敷料，敷料的组分及种类在近些年中发生了突破性的变化。目前市面上用于敷料的基体材料有两类：天然高分子材料和合成高分子材料。天然高分子材料主要有壳聚糖、透明质酸、胶原、硫酸软骨素、海藻酸、纤维素等。常用的人工高分子材料包括聚乙二醇、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮等。一般来说，天然高分子具有优异的生物相容性和降解性，而合成高分子具有良好的物理机械性能、加工性能及化学稳定性。这些材料具有各自的优点和特点，因此作为生物材料在组织工程与再生医学领域得到了广泛地应用。

壳聚糖是医用敷料的理想材料，一方面它们具有很好的生物相容性，另一方面其分子链上具有多种可反应的活性官能团，可轻易通过接枝等改性手段进行化学修饰，能有效改善材料的性能和质量。许多研究已经证实，壳聚糖作为自然界中唯一的碱性多糖，壳聚糖具有优异的凝胶特性，通过壳聚糖分子链中基团的特殊静电力、亲疏水作用和氢键作用，能够与一些胶凝剂产生复合，形成能够保持大量水分的胶态物质，具有很强的吸湿、保湿性能，且透气性能良好，同时还能提供足够的粘性，可以贴于粘膜、皮肤等处而不脱落，不会对人体皮肤产生不良刺激及过敏反应等。而开发具有特殊功能的壳聚糖凝胶成为新近研究热点，目前有许多研究集中于开发各种各样的壳聚糖并应用生物医学工程。

申请公布号CN104630313A（申请号201510054978.0）的中国专利文献公开了一种低分子量壳聚糖敷料的制备方法，其是由南极磷虾做原料经乳酸菌发酵成甲壳素、再经强碱乙酰化，用酸碱反复溶解析出得到。该发明产品具有良好的抗菌止血效果。但由于制备过程复杂，使用大量酸碱易造成环境污染，且产品为粉末状，喷洒时易造成不均匀，不具有保湿性，不能提供有利于伤口愈合的湿润环境。申请公布号 CN102755662 B（申请号201210260054.2）的中国专利文献公开了一种复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法，采用不同分子量段的壳聚糖为原料，混合制得一种凝胶膜，具有抗菌、成膜透气性良好等特点，本发明产品在制备过程中，需加入无机酸或有机酸，造成产品PH偏酸性，对伤口有刺激作用；且为了成膜加入了大量的甘油和乙醇，这样不但增加成本和操作繁琐，且所加入化学成分都不同程度的对人体和环境造成影响。

本发明中温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料除具有的抗菌抑菌，止血止痛、吸渗保湿、促进创面愈合、减轻患者痛苦等性能此外，由于其在常温环境下呈液态状，在37℃左右（体温）时快速凝胶化特性，使得在护理创口时可根据创口大小、深度、形状任意涂敷，避免造成敷料与伤口适宜性不佳；且本发明产品在制备中不必加入有毒有害的交联剂和大量增塑剂等。节能环保，制备和使用简单快捷。

发明内容

本发明产品针对目前市场伤口敷料的不足，提供了一种具有温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料。本发明所得产品使用方便，使用范围广，具有良好的生物相容性，对人体无毒无害，。具有抗菌抑菌、止血止痛消肿、吸渗保湿、促进伤口愈合、减少疤痕、透气性良好、与伤口不粘连等功效。制备流程图见图1。

以下是具体实施过程：

步骤一：温敏性羟丁基壳聚糖原料的制备

1、称取一定量的壳聚糖粗产品，按1g:50mL的比例溶于1%的盐酸，过滤除去不溶物，滴加1mol/L氢氧化钠溶液至偏碱性，得到沉淀，用纯化水洗涤至中性，用乙醇溶液脱盐脱水，干燥后得到纯化的壳聚糖。

2、将纯化的壳聚糖粉末按1g：10mL的比例分散于50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中碱化处理，氮气保护下加热处理24小时，温度为25℃-80℃。滤除多余碱液，将剩余固形物按1g：20mL的比例分散到异丙醇水溶液中，随后加入一定体积的1,2-环氧丁烷，反应1小时，在25℃-80℃下加热24小时至72小时。冷却后调节pH值至中性，滤除不溶物，加入乙醇后离心、干燥，得到具有温度敏感性羟丁基壳聚糖产品。

步骤二：羟丁基壳聚糖护创敷料溶液的制备

1、配液：根据生产指令，领取原辅料，根据原辅材料的检验报告书，对其的品名、批号、生产厂家及数量进行一一核对，原辅料的计算、称量、投料必须进行复核；完成上述步骤后，将一定量的羟丁基壳聚糖加入到注射水中，搅拌直至完全溶解，加入适量活性炭进行脱色20分钟~60分钟，开启真空泵，将脱色完成的溶液进行粗滤，收集滤液于洁净的压力容器内，待过滤完成后，分别将称量好适量的氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠加入并搅拌至溶清，开始精滤，收集精滤液备用。注意：过滤前后，过滤器均要做起泡点试验，应合格。

2、灌装封口：根据生产指令领取对应规格内包装材料，将灌封机及其辅助设备用具分别用注射用水清洗干净，调试灌封机，并校正装量，合格后开始灌封。灌封时每一小时抽检装量；灌封完成后对产品进行检漏。

步骤三：灭菌

将检漏合格的产品按规定包装进行灭菌：

灭菌参数：辐照灭菌电子束或钴-60，辐照剂量为15KGy~40KGy,；湿热灭菌，116℃~121℃，15分钟~40分钟。

步骤四：成品入库

将辐照完成的产品，检验合格后，登记入库。

本发明提供的产品具有如下优点：

一、本产品中羟丁基壳聚糖原料，它是从虾壳中提纯的高分子化合物几丁质，经过脱乙酰化处理，得到一定脱乙酰度的壳聚糖，再经过羟丁基化及深加工制成的一种羟丁基氨基葡萄糖，具有良好的抗菌抑菌、止血止痛、吸渗保湿、防粘连和组织修复作用，对创面组织的炎症反应小，快速止血，加速创面愈合、修复，并且具有良好的生物相容性。

二、本发明产品具有温度敏感性，在常温时为液态，而当温度上升到37摄氏度左右（体温）能迅速凝胶化，因此制备时不需要加入任何的增塑剂、交联剂，极大的降低其对人体的刺激性，提高了产品的安全性。也不要其他载体复合与支撑，自然成型，应用范围广，使用方便，可满足不同类型创口（如大小、深度和形状）的需要，使用时只需喷洒即可，且当其凝胶化后与接触部位贴合性良好，不易脱落变形。

其温敏性特性见图2。

三、温敏性羟丁基护创敷料，具有良好的透气性、吸渗保湿性，能给创面修复提供极佳的湿润微环境，促进细胞生长，抑制成纤细胞，缩短创口愈合期，减少疤痕的生成。

四、羟丁基壳聚糖为新一代水溶性壳聚糖，与其他壳聚糖类产品相比，可以直接以配制成水溶液，避免使用酸性溶液，既环保又经济。

五、本发明产品具有温敏性，因其在体温时能迅速凝胶化，从而未使用交联剂，避免有毒有害物质在人体内残留，提高了产品的安全性。

六、本产品也可以作为缓控释材料与药物混合，用于非血管内部位的使用，起到缓控释给药作用。

附图说明

图1是本发明产品制备方法流程图。

图2是本发明产品温度敏感特性图。

具体实施方式

下面通过具体实施例并结合附图对本发明作进一步详细的描述，但保护范围不限于此。

实施例一

步骤一：温敏性羟丁基壳聚糖原料的制备

1、称取2000g的壳聚糖粗产品，按1g:50mL的比例溶于1%的盐酸，过滤除去不溶物，滴加1mol/L氢氧化钠溶液至偏碱性，得到沉淀，用纯化水洗涤至中性，用乙醇溶液脱盐脱水，干燥后得到纯化的壳聚糖。

2、将纯化的壳聚糖粉末1500g按1g：10mL的比例分散于50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中碱化处理，氮气保护下加热处理24小时，温度为40℃。滤除多余碱液，将剩余固形物按1g：20mL的比例分散到异丙醇水溶液中，随后加入一定体积的1,2-环氧丁烷，反应1小时，在50℃下加热36小时。冷却后调节pH值至中性，滤除不溶物，加入乙醇后离心、干燥，得到具有温度敏感性羟丁基壳聚糖产品。

步骤二：羟丁基壳聚糖护创敷料溶液的制备

1、配液：根据生产指令，领取原辅料，根据原辅材料的检验报告书，对其的品名、批号、生产厂家及数量进行一一核对，原辅料的计算、称量、投料必须进行复核；

称取1000g羟丁基壳聚糖加入到50Kg注射水中，快速搅拌直至完全溶解，降低搅拌速度称取75g活性炭小心加入溶液中，进行脱色40分钟。计时完成后，开启真空泵，将脱色完成的溶液进行粗滤，收集滤液于另一洁净的压力容器内，用少许注射用水清洗器壁，待过滤完成后，分别将称量好的氯化钠400g、磷酸氢二钠400g和磷酸二氢钠75g加入，并搅拌至溶清，开启压缩空气，开始精滤，过滤完成后，用少许注射用水清洗器壁，合并精滤液备用。

注意：压缩空气需经0.22微米滤芯过滤；过滤前后，过滤器均要做起泡点试验，应合格。

2、灌装封口：根据生产指令领取内包装材料等所需原辅料，将灌封机及其辅助设备用具分别用注射用水清洗干净，调试灌封机，并校正装量，抽干注射用水，调整管道压力至合适，接通滤液管道，设置10mL的装量，将开始打出的适量滤液回收配制，重新过滤，检查可见异物情况，合格后开始灌封。灌封时没一小时抽检装量和滤液澄明度各一次；灌封完成后对产品进行检漏。

步骤三：灭菌

将检漏合格的产品按规定包装，送辐照中心进行电子束灭菌：

辐照剂量为25KGy。

步骤四：成品入库

将辐照灭菌完成的产品，检验合格后，登记入库。

实施例二

步骤一：温敏性羟丁基壳聚糖原料的制备

1、称取5000g的壳聚糖粗产品，按1g:50mL的比例溶于1%的盐酸，过滤除去不溶物，滴加1mol/L氢氧化钠溶液至偏碱性，得到沉淀，用纯化水洗涤至中性，用乙醇溶液脱盐脱水，干燥后得到纯化的壳聚糖。

2、将纯化的壳聚糖粉末4000g按1g：10mL的比例分散于50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中碱化处理，氮气保护下加热处理24小时，温度为40℃。滤除多余碱液，将剩余固形物按1g：20mL的比例分散到异丙醇水溶液中，随后加入一定体积的1,2-环氧丁烷，反应1小时，在50℃下加热36小时。冷却后调节pH值至中性，滤除不溶物，加入乙醇后离心、干燥，得到具有温度敏感性羟丁基壳聚糖产品。

步骤二：羟丁基壳聚糖护创敷料溶液的制备

1、配液：根据生产指令，领取原辅料，根据原辅材料的检验报告书，对其的品名、批号、生产厂家及数量进行一一核对，原辅料的计算、称量、投料必须进行复核；

称取3000g羟丁基壳聚糖加入到100Kg注射水中，快速搅拌直至完全溶解，降低搅拌速度称取200g活性炭小心加入溶液中，进行脱色20分钟。计时完成后，开启真空泵，将脱色完成的溶液进行粗滤，收集滤液于另一洁净的压力容器内，用少许注射用水清洗器壁，待过滤完成后，分别将称量好的氯化钠800g、磷酸氢二钠800g和磷酸二氢钠150g加入，并搅拌至溶清，开启压缩空气，开始精滤，过滤完成后，用少许注射用水清洗器壁，合并精滤液备用。

注意：压缩空气需经0.22微米滤芯过滤；过滤前后，过滤器均要做起泡点试验，应合格。

2、灌装封口：根据生产指令领取内包装材料等所需原辅料，将灌封机及其辅助设备用具分别用注射用水清洗干净，调试灌封机，并校正装量，抽干注射用水，调整管道压力至合适，接通滤液管道，设置50mL的装量，将开始打出的适量滤液回收配制，重新过滤，检查可见异物情况，合格后开始灌封。灌封时没一小时抽检装量和滤液澄明度各一次；灌封完成后对产品进行检漏。

步骤三：灭菌

将检漏合格的产品按规定包装，进行湿热灭菌：

湿热灭菌参数：温度121℃，时间30分钟。

步骤四：成品入库

将灭菌完成的产品，检验合格后，登记入库。

实施例三

步骤一：温敏性羟丁基壳聚糖原料的制备

1、称取8000g的壳聚糖粗产品，按1g:50mL的比例溶于1%的盐酸，过滤除去不溶物，滴加1mol/L氢氧化钠溶液至偏碱性，得到沉淀，用纯化水洗涤至中性，用乙醇溶液脱盐脱水，干燥后得到纯化的壳聚糖。

2、将纯化的壳聚糖粉末7000g按1g：10mL的比例分散于50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中碱化处理，氮气保护下加热处理24小时，温度为40℃。滤除多余碱液，将剩余固形物按1g：20mL的比例分散到异丙醇水溶液中，随后加入一定体积的1,2-环氧丁烷，反应1小时，在50℃下加热36小时。冷却后调节pH值至中性，滤除不溶物，加入乙醇后离心、干燥，得到具有温度敏感性羟丁基壳聚糖产品。

步骤二：羟丁基壳聚糖护创敷料溶液的制备

1、配液：根据生产指令，领取原辅料，根据原辅材料的检验报告书，对其的品名、批号、生产厂家及数量进行一一核对，原辅料的计算、称量、投料必须进行复核；

称取6000g羟丁基壳聚糖加入到400Kg注射水中，快速搅拌直至完全溶解，降低搅拌速度称取400g活性炭小心加入溶液中，进行脱色60分钟。计时完成后，开启真空泵，将脱色完成的溶液进行粗滤，收集滤液于另一洁净的压力容器内，用少许注射用水清洗器壁，待过滤完成后，分别将称量好的氯化钠3200g、磷酸氢二钠3200g和磷酸二氢钠600g加入，并搅拌至溶清，开启压缩空气，开始精滤，过滤完成后，用少许注射用水清洗器壁，合并精滤液备用。

注意：压缩空气需经0.22微米滤芯过滤；过滤前后，过滤器均要做起泡点试验，应合格。

2、灌装封口：根据生产指令领取内包装材料等所需原辅料，将灌封机及其辅助设备用具分别用注射用水清洗干净，调试灌封机，并校正装量，抽干注射用水，调整管道压力至合适，接通滤液管道，设置5mL的装量，将开始打出的适量滤液回收配制，重新过滤，检查可见异物情况，合格后开始灌封。灌封时没一小时抽检装量和滤液澄明度各一次；灌封完成后对产品进行检漏。

步骤三：灭菌

将检漏合格的产品按规定包装送辐照中心进行钴-60灭菌：

辐照剂量为30KGy。

步骤四：成品入库

将辐照灭菌完成的产品，检验合格后，登记入库。

Claims (8)

1.一种温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备及其应用，其特征在于，羟丁基壳聚糖为水溶性壳聚糖，且其具有温度敏感性，制备过程包括羟丁基壳聚糖原料的制备，羟丁基壳聚糖护创敷料溶液的配制，分装，灭菌，外包装制得。

2.根据权利要求1所述的一种温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备及其应用，其特征在于，温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备如下：

（1）温敏性羟丁基壳聚糖原料的制备

称取一定量的壳聚糖粗产品，按1g:50mL的比例溶于1%的盐酸，过滤除去不溶物，滴加1mol/L氢氧化钠溶液至偏碱性，得到沉淀，用纯化水洗涤至中性，用乙醇溶液脱盐脱水，干燥后得到纯化的壳聚糖；

将纯化后的壳聚糖粉末按1g：10mL的比例分散于50%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中碱化处理，氮气保护下加热处理24小时，温度为25℃-80℃；滤除多余碱液，将剩余固形物按1g：20mL的比例分散到异丙醇水溶液中，随后加入一定体积的1,2-环氧丁烷，反应1小时，在25℃-80℃下加热24小时至72小时冷却后调节pH值至中性，滤除不溶物，加入乙醇后离心、干燥，得到羟丁基壳聚糖产品；

（2）羟丁基壳聚糖护创敷料的制备

配液：根据生产指令，领取原辅料，根据原辅材料的检验报告书，对其的品名、批号、生产厂家及数量进行一一核对，原辅料的计算、称量、投料必须进行复核；完成上述步骤后，将一定量的羟丁基壳聚糖加入到注射水中，搅拌直至完全溶解，加入适量活性炭进行脱色一段时间，将脱色完成的溶液进行粗滤，收集滤液，待过滤完成后，分别将适量的氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠加入并搅拌至溶清，开始精滤，收集精滤液备用；

灌装封口：将灌封机及其辅助设备用具分别用注射用水清洗干净，调试灌封机，并校正装量，开始灌封；灭菌就得到本发明所述的具有温敏性的羟丁基壳聚糖护创敷料。

3.根据权利要求2所述的一种温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备及其应用，其特征在于，按重量百分比，具有温敏性羟丁基壳聚糖与注射用水的比例为0.1:100~20：100，优选的具有温敏性羟丁基壳聚糖与注射用水的比例为0.5:100~10：100，更有选的具有温敏性羟丁基壳聚糖与注射用水的比例为1:100~3：100。

4.根据权利要求2所述的一种温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备及其应用，其特征在于，按重量百分比，氯化钠与注射用水的比例为0.8:100,磷酸氢二钠与注射用水的比例为0.8:100，磷酸二氢钠与注射用水的比例为0.15:100。

5.根据权利要求2所述的一种温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备及其应用，其特征在于，活性炭脱色时，按重量比，活性炭与加入注射用水的为0.01:100~1:100, 优选的活性炭与注射用水的比例为0.05:100~0.2：100；脱色时间为20分钟~60分钟。

6.根据权利要求2所述的一种温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备及其应用，其特征在于，灭菌方式为：辐照灭菌或湿热灭菌，辐照灭菌为电子束灭菌或钴-60灭菌，其灭菌剂量为10kGy~40KGy；湿热灭菌参数：116℃~121℃，15分钟~40分钟。

7.根据权利要求1所述的一种温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备及其应用，其特征在于，产品规格为0.1mL~500mL。

8.根据权利要求1所述的一种温敏性羟丁基壳聚糖护创敷料的制备及其应用，其特征在于，本发明产品适用于各种手术切口、烧伤、烫伤、擦伤、溃疡创面、褥疮、取皮区创面及各种表面、外伤性创面感染，新生儿肌部的护理等。