CN107531370A - 无菌包装瓶的液体分配装置 - Google Patents
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Abstract
通过界面膜片分配含水液体的装置,膜片实施成具有亲水性部分和疏水性部分,装置实施成使得工作中,在每次分配一液体剂量的操作时,空气流和液体流在膜片下游的毛细导道(18)中交替循环。所述界面膜片(7)由过滤材料构成,过滤材料在质量体中具有生物杀灭金属阳离子。所述装置具有多孔***件(8),其透液体和空气两者,布置在膜片上游的流体路径上,用具有能吸引来自膜片的生物杀灭金属阳离子的负电荷基群的材料制成。
Description
技术领域
本发明涉及液体分配装置,其在用于包装制剂的小瓶的制造技术中使用,这些制剂须以无菌状态保存不仅直到瓶开启,而且也要在整个制剂消耗期间直至瓶中内容物完全用尽时保持无菌。
本发明旨在满足的需求的一个典型示例是在多剂量瓶的领域中,这类多剂量瓶盛放待以按时间间隔开的剂量、以非连续的方式分配的含水溶液,配有阻止微生物污染物通过渗透作用从环境空气进入瓶中的空气/液体界面膜片。
背景技术
还已知这种膜片另外具有双重选择性可透过的特性,优选地,根据在其两个表面之间施加的压力差而允许空气或者液体穿过,其中,交替地,在液体剂量从瓶中排出的阶段时沿从上游向下游的方向、和在需要空气进入瓶中以对从其中排出液体剂量后进行容积补偿时的抽吸阶段沿从下游向上游的方向,在膜片的两个表面之间施加压力差。在本申请人的现有专利中述及了这种所谓双作用膜片(所谓双作用,是从液体流或气体流的输送角度来看)如何用于确保液体和空气之间通过布置在膜片后的液体排出用的毛细导道进行交替循环。这种膜片用作与含水液体(特别是具有药理活性成分的含水溶液)的无菌包装瓶的封闭空间之间的界面,这类膜片部分地在整个界面延伸范围的第一区域上用亲水性材料制成、部分地在相同界面延伸范围的第二区域上用疏水性材料制成。如此制成的膜片的作用尤其是在以FR2872137专利申请(相应的国际专利申请WO2006000897)状态公开的法国专利中描述过,其中,膜片横穿单一导管布置,以使空气流和液体流在具有可弹性变形壁的瓶的内外部之间沿着一个方向和另一方向通过,其中瓶壁***作以交替排出和抽吸。
发明内容
在这种背景下,本发明旨在提供一种具有微生物防护作用的液体分配装置,其在无菌液体制剂包装瓶的应用中,在无微生物和化学毒性方面同时具有高度安全性,对于这类包装瓶,在瓶中内容物的整个消耗过程中,随时间间隔开相继进行的分配操作中,都必须保持无菌性。允许长持续时间的逐渐消耗是由此寻求要达到的一个主要目的,另一目的则是允许进行在高度污染场所使用的药剂或防护剂的多剂量包装。
出于这些目的,本发明提出使用一种亲水性-疏水性双作用膜片,膜片质量体中还载有离子氧化效应式的生物杀灭剂。更特别的是,这种灭杀剂由载有正电荷金属离子的高分子提供,正电荷金属离子如现公知的现有技术以其内部保持有不稳定的金属阳离子的称为沸石的铝硅酸盐族的矿物聚合物的形式提出的离子。在有用离子中,是银离子(Ag+或Ag++)在根据本发明实施的防菌保护膜片的工业应用中证明是最有利的。
在根据本发明的液体分配器中,这种膜片用作生物杀灭金属离子的永久源,并与间置在膜片上游的流体路径上的多孔物质相结合,多孔物质构造成能在其内部保持在每次分配一份液体剂量的操作的抽吸阶段时从膜片排出而到达其中的生物杀灭离子,从而构成活性离子辅助储备区,同时相对于这些离子的输送则形成阻止离子到达瓶内液体接收空间的塞。实际上,已发现,如此进行储备的离子当未当场消耗时,在后续分配操作的排出阶段时容易释放出并被带返回膜片。
带有生物杀灭效应式金属阳离子的水/空气界面膜片,长时间以来是公知的,作为证据,例如1993年提交、1997年公开的美国专利US5681468中所述的。但从未考虑过生物杀灭阳离子能以在液体通过膜片之后处于膜片下游时对污染排出液体的细菌进行杀灭以外的方式作用。也从未提出过如本发明提出的这样在一装置中安装膜片,其中该装置使膜片结合于用于保持与膜片载有的活性离子相同的活性离子的多孔物质,以及将膜片结合于用于使流体通过其循环的组织部件,其确保膜片处和装置下游区域中的流体流的交替。
在本发明的实际应用中,该多孔物质设计成***件的形式,在膜片的上游安装在液体分配装置中,作为瓶内外之间连通导管的非密封的封闭塞。则***件由于其多孔性及其布置,而有利地设计成起从本申请人以前的专利中描述过的眼滴瓶已知的流量调节塞的作用,这是由于其要求在液体推送到瓶外的流体路径上有压力损失。
相反地,为使这种***件起到如根据本发明提出的防影响无菌状态的污染物的作用,其尤其用具有负电荷活性基群的聚合物材料制成,因此这类材料适于吸收膜片最初载有的生物杀灭金属阳离子。为此,优选的材料由以与具有羧酸官能团的化合物共聚的聚烯烃为基础的聚合物构成。根据组分的相对比例及根据进行共聚反应的条件,在所获得的聚合物中存在不可忽略比例的自由羧基群,其准备与用作接触聚合物的生物杀灭阳离子的阳离子相结合。
根据本发明的一优选实施方式,使聚合物经受旨在释放其他羧基基团的辐照处理,可以提高保持金属阳离子的聚合物材料的特殊性能。
根据本发明的装置的工作方式总体上在本说明书下文中,参照其装备于具有可使内容器容积压缩的可弹性变形软壁的眼用溶液的无菌包装瓶的情况,进行详细说明。但是,应理解的是,其他方式也可以类似地确保这样的压力变化:其在每次分配一液体剂量的操作时首先导致从瓶内向瓶外的推动、将液体从位于膜片下游的毛细导道排出的一阶段,然后导致使外部空气进入瓶中的抽吸阶段,未排出的液体回流则在空气之前。尤其可考虑其底部抵抗弹性复位件的作用而能轴向活动的瓶,或者考虑配有泵***的瓶。另一方面,优选地,参照滴剂分配装置,但是应当理解的是,根据本发明的装置可适合于分配比滴剂更大的单独剂量,以及适合于从毛细导道导出以使其他形式例如射流形式或空间扩散式的液体进行扩散。
最初,在首次使用之前的整个贮存时间期间,瓶在位于液体接收空间之上的增压无菌空气顶上保持密封,使得膜片保持干燥。仅在瓶开启之后的液体首次排出的情形下,膜片才在其亲水性区域中被液体浸湿。
所述装置的下游空间具有毛细导道,液体流和气体流在毛细导道处交替循环,但从不混合,使得在工作中,当所述导道结束输送需向外排出的液体流时,导道中仍存在未排出的残余液体,残余液体暂时占据所述导道。当膜片的两个表面之间的压差停止沿排出方向施加时,在从外部抽吸的空气流的推力作用下,该残余液体被引导回流通过膜片。在该抽吸阶段中,回流液体流经膜片的亲水性区域,而补偿已分配液体容积的空气流经疏水性区域。
在膜片的上游,在根据本发明的装置中设置的空间形成一导管,与下游毛细导道相反的是,该导管具有宽大横截面。正是在该导管中布置有多孔***件,多孔***件在反应中提供负电荷,其趋向于利用其尤其具有的呈自由羧基基团形式的活性基群处的***件聚合物,在载料化学键中保持由液体输送的生物杀灭金属阳离子。该***件也称为塞,定位在液体流和空气流同时存在处,液体流和空气流都在多孔材料的槽中接触构成***件的聚合物。接触在相应于多孔材料的比表面的较大面积上进行。当装置工作时,多孔***件足够地保持生物杀灭金属阳离子,以使得瓶中储存的液体不能被生物杀灭阳离子化学污染。另一方面,根据在液体分配装置中的有利于高度生物杀灭活性的现象,其确保建立液体流和液体回流所输送的生物杀灭阳离子的往复运动、尤其是在膜片与多孔***件之间的往复运动,同时防止储存液体受到微生物污染。
实际上,发明人意外地发现:根据本发明的装置在其不连续分配液体的整个使用期间,保持高度的生物杀灭活性。如后所详述,已显示出根据本发明的分配装置密封封闭瓶子地安装使用,以实现一种多剂量瓶,这种瓶例如容纳无菌眼药水,在整个眼药水消耗过程中在无菌方面具有高效能。因此,内容物的消耗可随远长于现有瓶使用的时间进行,同时对患者没有危害性,完全安全。
来自载有微生物的环境空气的补偿排出液体而进入的空气流主要在其穿过膜片时,通过在膜片疏水性部分的孔中接触生物杀灭阳离子的生物杀灭效应,必要时还通过防菌过滤,而被灭菌。另外,必要时,由于未排出的残余液体回流所载有的生物杀灭阳离子在每次液体分配结束时被保持在***件中,因而始终存在可用的活性生物杀灭剂,用以杀灭滞留于所述***件中的与一部分残余液体混合的空气的微生物。
下文将描述的试验证实:生物杀灭阳离子按照从最接近膜片的末端部分(这里称为近端部分)向最接近液体存储区的相对的末端部分(这里称为远端部分)的递减数量梯度,逐渐被收集到多孔***件中,以致液体存储量中保持没有生物杀灭阳离子。
此外,在所述装置进行首次液体分配工作之后,载有了生物杀灭阳离子的多孔***件则形成生物杀灭阳离子源,这些生物杀灭阳离子可在出自瓶内的穿过***件的液体流通过时被部分地提取出,以与膜片上的可用基群相聚合。
因此在与液体往复运动有关的流体循环导管中产生生物杀灭阳离子的往复运动,在使用过程中,液体往复运动保持根据本发明的装置中可用的生物杀灭阳离子数量较稳定,以便对与之接触的微生物发挥活性作用。
因此,根据本发明原理,本发明看来在于:一方面实施双作用式水/空气界面膜片,另一方面实施作为瓶的非密封塞安装的缓冲***件,以便工作时,在瓶开启以首次分配使用液体之后,膜片和***件配合以在它们之间形成流动离子床,这些流动离子由在每次分配操作(在液体排出阶段时)流出瓶的液体流基于这样的离子从***件提取出:这样的离子是由在先前的液体分配操作时(在空气抽吸阶段时)未分配的液体回流输送到***件中。
总的来说,可以认为杀死生物污染物而有效消耗的生物杀灭金属离子的数量,相对于每次液体分配操作时移动的离子数量非常少,每次液体分配操作时移动的离子数量本身相对于膜片的初始容量非常少。出于空气处理效能考虑,消耗量随抽吸的环境空气的污染程度而变化,而与含载料的材料接触面积越大,空气处理效能就越好。移动的离子数量取决于确保带动活性阳离子载料的液体流量,或更准确的说,取决于每次从膜片到***件的液体回流和每次向膜片的直接排出流时所移动的液体量。
出于这些考虑,通过调整膜片和多孔***件的相应形状和尺寸但假定它们每个的构成材料保持不变,可使根据本发明的液体分配装置适于或多或少污染性环境中的应用、甚至在待分配溶液的总量、瓶的总使用时间、自分配操作起的重复频率方面的严峻条件下的应用。
就膜片本身而言,有利地,本发明提出用均匀地载有具有通过离子氧化生物杀灭效应的杀灭剂的亲水性聚合物材质的多孔材料制成该膜片,所述材料构成所述膜片整体,然后在膜片的横穿瓶内外之间流体循环导管的延伸范围的一部分上,通过保持其生物杀灭活性的辅助聚合处理,局部地使之具有疏水性。
这样可提供适于使在膜片的整个厚度上、在多孔主体内部载有生物杀灭效应式活性离子的聚合物材料与空气构成的气相接触的容积。膜片的亲水性基础材料非常均匀地构成这一事实出于同一目的,这排除了用纤维之间保持带电粒子的以纤维为基础的材料制成的过滤膜片的现有实施例。根据本发明,优选从熔融聚合物基料出发,其具有母料的可熔颗粒,母料本身具有载有生物杀灭效应式活性离子的无机高分子。
传统上,细菌过滤要求不超过0.2μm(微米)的细孔隙度,而膜片中生物杀灭剂的存在允许以优选地约为0.3或0.4μm或者更宽达到0.5μm、甚至达到0.6或0.8μm乃至1μm的较粗孔隙度,令人满意地保持无菌状态,这从压力损耗角度来看是有利的,允许处理粘稠液体。因此,实际上,根据一种优选实施方式,本发明还提出将膜片实施成其平均孔径适于过滤尺寸大于0.3-1μm之间、特别是0.3-0.6μm之间的微粒尺寸的微生物。总之,膜片的孔隙度因而可根据液体的理化性能调整到0.1-1μm之间的任意值。
如前所述,作为生物杀灭离子载体的高分子有利地是铝硅酸盐类的矿物聚合物,在这类聚合物中,本身公知地,生物杀灭离子含有、更特别地涉及金属离子,例如银离子或者离子形式的类似金属,其由极性共价键固定在聚硅氧烷链的自由基群上。优选地,这些矿物聚合物是结晶聚合物。优选地,但在本发明的应用条件下非限制性地,以在孔隙度约为0.2-0.3μm、有效范围约为3cm2的膜片中以载有银离子的铝硅酸盐为基础的矿物聚合物的情况为例,膜片中活性离子浓度选择为100至100 000ppm之间。
在对本发明有用的金属离子中,可以列举铜离子、锌离子,但在根据本发明实施的抗菌装置的工业背景下,证明银离子是最有利的。
作为辅助特征,除根据本发明的液体分配装置以外,本发明还延伸到无菌包装瓶,其尤其是应用到在药剂或防护剂的无菌包装范围中。
本发明还涉及膜片本身的特殊制造方法。
有利地,流体循环安排部件补充安装在包装瓶上的分配装置。优选地,包装瓶具有弹性可逆变形的壁,用以确保外部空气进入以补偿从瓶中排出的任何液体剂量,并确保任何未排出的残余液体通过含水液体分配装置回流,界面膜片与多孔***件一起安装在所述含水液体分配装置中并与使空气和液体流体通过界面膜片循环的流体循环安排部件相结合,其中,界面膜片布置在点滴端头的基部并面对端头基座,点滴端头具有用于滴剂排出的毛细导道,在端头基座中布置有用于引导从外抽吸的空气和需从下游空间向上游空间通过膜片回流的任何未分配的残余液体的相应的导向部件,所述导向部件趋向于向优选布置在界面膜片中央的界面膜片的疏水性部分导引空气流而将液体分布到界面膜片的亲水性部分上。
附图说明
现在,根据一些非限制性实施例,参照根据本发明的应用于如图1至4所示的点滴端头式瓶中无菌保持的无菌液体分配装置,将在其优选特征及其优越性方面更全面地描述本发明,附图中:
图1以纵剖面分解图示出具有可变形壁的瓶的不同元件,其中,液体从瓶中通过根据本发明的防微生物分配装置以相继剂量排出;
图2的纵剖面图尤其示出分配装置,一旦该分配装置的固有元件装配好以构成用于插到瓶颈部中的用于液体分配和外部空气进入的分配头;
图3示出端头基座在其与图1或2所示装置的小室面对的表面处的构造;
图4以局部分解图示出流体返回图1或2所示的根据本发明的分配装置的循环导管中的流体循环。
具体实施方式
在如图1中示出了其所有元件的瓶的总结构中,配有分配头的瓶看来符合无菌包装瓶的惯常设计。瓶具有盛放处于无菌状态待分配的含水液体的容器2,容器之上安装有密封安装在瓶颈部10中的分配装置。但是,其不同之处在于本发明的固有特征,这些特征分布于其基本构成元件,用于沿待分配含水液体和补偿排出液体而进入的空气的循环导管进行根据本发明确保的防微生物分配,即在该导管的上游部分,主要是占据小室4内部空间的塞形式的多孔***件8,其在膜片7上游和下游部分的界接处。其不同之处还在于与流体循环相关和与由此导致的导管中的生物杀灭活性效应有关的元件的相对装配。
根据本发明,分配装置所具有的选择性可透过膜片用于分开穿过膜片的液体流和空气流,作为通过过滤和通过其材料含载有生物杀灭阳离子的无机高分子而防微生物的膜片,用于杀死穿过膜片的流体中载有的类似微生物或者细菌。
在较好地示意本发明的选定示例中,膜片基于有机聚合物,更准确的说,在本情况下,膜片基于由聚酰胺树脂或者聚醚砜树脂改性过的聚酯树脂,在其质量体中含有作为生物杀灭阳离子载体的无机高分子,这里尤其是载有银阳离子的沸石。膜片具有亲水性,使膜片在横穿设在分配装置中的导管的其延伸范围的仅一部分上具有疏水性。例如,这是在紫外线辐射的局部辐照下进行,从而通过聚合物成分之间的自由基交联反应而当场改变聚合物结构,同时保持沸石的生物杀灭阳离子的性能。
因此,图4所示的膜片具有亲水性区域22和疏水性区域23,亲水性区域22优选允许在存在空气下由含水液体穿过,疏水性区域23优选允许在存在水或者含水液体下由空气穿过。具有生物杀灭效应的离子载料也存在于疏水性区域和亲水性区域两者中。
工作中,在将液体剂量从瓶中以随时间间隔开的方式相继分配操作时,膜片结构与流体穿过膜片循环的安排件相结合,趋向于促进微生物杀灭作用,该作用通过空气与在孔表面载有离子的聚合物之间的接触,施加在疏水性材料本身内部中的空气流上,而相反地,在膜片的亲水性部分中,生物杀灭离子不被消耗,而由穿过膜片的液体进一步带动和载送。
在流体循环导管内,在瓶的内部封闭空间侧上的膜片7上游,布置有多孔***件8,根据本发明,该多孔***件的主要作用是保持由前面从瓶中提取的液体剂量中的未排出残余量所构成的每个含水液体回流所带给它的生物杀灭阳离子,然后当从瓶中排出新一份液体剂量时,允许向膜片分布其载有的生物杀灭阳离子。
在眼药水应用范围的传统示例中,多孔***件沿瓶的轴线的长度为9毫米,而直径为9.6毫米。更一般说来,作为说明,所述***件的长度可为5至15毫米之间。***件的尺度适于其接收器的尺寸。
***件在其上游表面距膜片的相关距离为相同的数量级。其孔隙度相应于3000ml/mn(毫升/分钟)的空气流量,其如根据“水流”容量方法测得,该方法在于借助精确计时器测量一定量的充填时间。根据所述实施例,其体积质量密度约为0.50g.cm3。
更一般来说,具有大量开槽的***件的孔隙度优选相应于1000-4000ml/mn之间的空气流量,其根据“水流”容量方法测定。优选地,其体积质量密度为0.20-0.80g.cm3。
多孔***件的酸度测试
根据这里所述的实施例的用于眼药水瓶的多孔***件由承受压缩的聚乙烯基聚合物挤压长丝制成。最初在乙烯已与具有羧酸官能团的化合物共聚——所述具有羧酸官能团的化合物这里例如由比例最多为25%的羧酸的高级同系物(具有C4-C10烃链)构成的范围下,聚合物具有羧基。
在该阶段,其已经具有由聚合反应自由释放的羧基群。正是这说明了后面提供的测试结果,这些测试结果能显示对阳离子作用与***件中测得的酸度之间的关系。
通过使制剂暴露于能破坏聚合物分子的辐射,可增大自由羧基群的比例。β射线或者γ射线适合于此。
例如,压缩的***件在存在空气下经受γ射线辐射(钴60放射源,25千戈瑞)。辐射时聚合物材料中形成的基与空气起反应,以尤其是形成羧基阴离子基团。
辐射之前和之后的羧基群含量通过酸度测量进行研究,所述酸度测量根据欧洲药典8.6关于聚烯烃的酸碱度鉴定原理进行。这些测量通过比较纯净水和***件不经辐照下的加热水、以及***件经辐照下的加热水进行。
测量结果列于下表1。
表1:
纯净水 | ***件不经辐照 | ***件经辐照 | |
pH | 6.8 | 5.5 | 5.0 |
Vh(ml) | 1.2 | 1.5 | 2.4 |
颜色指示剂的变色点处的ph值降低、等效容积(Vh)增大,证明在经辐照的***件中产生了大量酸性基群,由此,相对于仍未经辐照的具有羧基官能团单体的共聚物***件的情况来说其显著增加。
到达瓶内液体接收容器的液体残余物无菌且没有生物杀灭阳离子到达其中。下面的试验确定了对此的证明。
无菌储存液体的无害性试验
进行测试,以确定在对应于通过间断滴剂排出而从瓶中排出的溶液量的瓶的不同使用时间,装有溶液A的第一瓶和装有溶液B的第二瓶(这些溶液将如下所述)的在膜片上游的封闭空间中存在的银离子量,即***件中的银离子量、以及存储溶液中的银离子量,其中所述***件在其长度上被分割成三个等厚度部分,这三个部分形成***件的近端部分、***件的中央部分和***件的远端部分。
在这些测试中,对作为眼药水公知的两种水介质溶液进行试验:一种是生理溶液A,其含有水介质中的氯化钠作为有效成分,该成分通常用作治疗眼睛干燥的眼药水;一种是眼用溶液B,其含有水介质中的马来酸噻吗洛尔作为有效成分,该成分通常用作治疗青光眼的眼药水。
对于溶液A的结果示于下表2,对于溶液B的结果示于下表3。
表2:对于溶液A的流体循环导管上游部分中的银离子量
表3:对于溶液B的流体循环导管上游部分中的银离子量
表2和3的结果表明,一方面,银离子被很好地保持在***件中,另一方面,保持在***件中的银离子量从***件的近端部分向远端部分减少,而在液体储存量中,银离子量低于检测阈值(0.001ppm)。
因此,生物杀灭阳离子很好地保护了液体储存量不受化学污染。
***件中保持的银阳离子量首次使用时很多,而在瓶的持续长时间使用过程中趋于减少,但不是猛减,这表明生物杀灭离子置换运动发生在膜片上游、在作为阳离子初级源的膜片与作为液体回流所输送的生物杀灭阳离子保持区域的***件之间。***件则成为用以在液体排向膜片的过程中使用的可用的生物杀灭阳离子辅助源。
强制污染试验
通过所谓强制抗菌效能测试进行的与随时间装置抗菌效能相关的试验,一方面使用如参照附图所描述的具有辐照***件的装置D1、另一方面使用如同装置D1那样构成的、但***件未经辐照过的装置D2,通过与装置D3进行比较来进行,装置D3的***件如同装置D1那样用辐照过的聚乙烯制成,但D3的抗菌膜片由与本发明装置的材料相同的基本聚合物材料构成,但没有任何生物杀灭剂。
强制生物污染测试在于模拟使用瓶,排出液滴、随后接种给定大量的污染病菌,则后面排出的一液滴中存在的病菌数量则确定。以下在表4和5中示出的测试结果已根据下述协议确定。在使用装有无菌溶液的瓶排出四滴该溶液之后,大量污染病菌,这里是105(十万)个病菌,被接种到瓶端头的孔中,然后确定该首次接种后6小时(时间T6)排出的一液滴中存在的病菌数量。次日,即在使用瓶后的24小时,从瓶中排出一滴溶液,随后在瓶端头中接种105个病菌,该操作一天进行三次,一次在早上,一次在中午,一次在晚上,以模拟眼药水的通常使用。在最后接种病菌之后的24小时(时间T24)排出一滴溶液,确定该滴中存在的病菌数量。
另一方面,对类似瓶进行强制污染测试,首先排出其量相当于给定溶液使用三个月的数滴溶液,然后如上所述接种105个病菌到端头孔中来应用强制污染协议,6小时后(在时间T6)分析一滴溶液,次日一天三次地继续操控排出一滴滴剂随后接种,确定该最后一次接种之后24小时(时间T24)排出的一滴中存在的病菌数量。
使用对于表2和3示例前述过的生理溶液A和眼用溶液B测试瓶。
在这些测试中,使用两种好气性污染细菌菌株:一种是铜绿假单胞菌菌株P,一种是大肠杆菌菌株E。
结果示于下表4和5中:
表4:使用生理溶液A的强制污染测试
表5:使用眼用溶液B的强制污染测试
表4和5的结果表明:根据本发明的分配装置对于保持无菌贮存的液体在随时间间隔开的剂量长时间使用的过程中的无菌状态具有高效能。
这里,当从眼用滴剂瓶正常使用条件出发,提供结果的好处在于显示出:通过本发明装置输送的液体的微生物质量保持是可接受的,甚至在人为造成极其严重的污染时。由此,可将本发明的相同装置用于牵涉污染危险方面严重得多的条件的应用中,例如用于必须分散于创口、烧伤处、美容领域中特异反应性皮肤等上的制剂。因此,可借助于本发明将这样的制剂包装到多剂量瓶中。另外,清楚的是,使用现有技术中公知的***,不能期望有这样的结果。
使用粘性液体的试验
由于使用的膜片的平均孔径明显大于0.2μm,这里例如选择为0.8μm——其远大于为良好细菌过滤效能而通常采用的0.2μm的孔隙度,强制污染试验这里进行以适合于粘稠溶液。
通过与使用低粘稠性溶液T的根据本发明的配有平均孔径为0.22μm的膜片的装置相比较,来测试使用粘稠溶液V的根据本发明的配有平均孔径为0.80μm的膜片的装置。
这两种溶液以溶解在pH值约为7的缓冲水中的不同量的透明质酸为基础。对于总量为100ml的含水溶液来说,粘稠溶液V含有0.30g透明质酸,其粘度为60mPa.s(兆帕.秒),而低粘稠性溶液T仅含有0.15g透明质酸,其粘度为3mPa.s。
对于立即使用瓶和对于模拟使用3个月,根据同前述相同的协议、用两种相同的污染菌株进行强制污染测试。结果示于下表6。
这些试验表明,根据本发明的分配装置由于随时间过程中的生物杀灭效应而对于保持瓶中液体的无菌状态具有高效能,而尽管过滤防菌效能显著较低。
表6:使用溶液T和V进行的污染测试
上述试验使用配有液体分配头的瓶进行,其中,根据本发明,膜片中的初始离子即银阳离子载荷浓度约为数千ppm。当然涉及的是这样一些示例情况,可通过在根据本发明的每种应用情形中实际上遇到的条件改变估计数据来调整这些示例情形。
继续对附图进行说明
根据本发明的一种特殊实施方式,毛细导道开设在端头中,所述端头本身用载有生物杀灭剂的材料制成,这里,生物杀灭剂同样由作为离子载体的沸石填料提供。因此,毛细导道18布置在用致密聚合物材料制成的、不透液体和空气流体的、载有可从质量体向表面迁移的生物杀灭银阳离子的端头中。例如,端头可用载有生物杀灭剂、尤其是银阳离子载体沸石的聚乙烯制成。
在本申请人的前专利申请WO2010/013131中已充分说明过其端头因而载有生物杀灭剂、而小室构成材料没有这种生物杀灭剂的分配头,这里不再对其进行无益赘述。
为了参照图3和4完成对应用于瓶的液体分配装置的说明,要注意的是,在膜片上游,在由小室4的环形形状所提供的流体循环导管的宽大部分中,膜片的自由表面是畅通的。但是,支承翼16、17在内侧形成于小室上,以限制工作时可能施加在膜片周廓上的应力,所述膜片在周廓处胶接固定在具有液体排出毛细导道的端头的基座的周边环上,但是,这些支承翼允许膜片自由地远离端头基座3鼓起。
面对膜片的亲水性外表面,端头5的基座3在液体排出阶段形成膜片支承面,膜片则在导道的喇叭口28处接合毛细导道18的壁。
围绕喇叭口,端头的自由表面开有径向槽,用以在瓶外侧在膜片附近提供宽大的液体通过截面。这些辐射状布置的槽31的作用是聚集出自瓶的液体,在液体穿过膜片的亲水性区域之后将液体引向毛细导道18的喇叭口,但是这些槽的作用还在于:对于在作为排出液体补偿的空气进入阶段中被重新吸向瓶的未排出的残余液体,方便在空气推力作用下将残余液体引向亲水性区域22,清理出随后上方到达的空气用的中央疏水性区域23。
另外,基座3的表面有波纹形部,这些波纹形部趋向于细分在端头的毛细导道喇叭口出口处形成的任何空气循环道,从而趋向于降低空气随后穿过膜片的速度,甚至在膜片被推离开端头基座的横向表面时。
因此,在根据本发明这样实施的端头的优选实施方式中,尤其是在点滴器端头的情况下,用于分割任何空气循环道的波纹形部以较狭窄、深度浅、因而具有小通过截面的沟槽32的形式存在,每个沟槽都呈环形,围绕端头的中央毛细导道相对于彼此同心地分布。这些沟槽32开设在端头基座的表面并在由液体流引导槽31所形成的基座扇形区中,当膜片由用于排出液体的压缩瓶的内部压力推动时,端头基座的表面在此处于是专用作膜片的支承件。
可理解的是,在工作中,与膜片相对的端头表面的特殊构造在流体循环安排中起作用,这不仅促进端头中央导道中液体流和气流之间的交替,而且也在流体返回路径上引导流体,如图4上箭头所示。箭头f1表示首先返回的未排出的残余液体从直接轴向路径改道,转向膜片的亲水性部分22。因此,避免残余液体喷射到膜片的中央部分上,否则会浸湿膜片在该区部处的疏水性材料。为此,被吸向瓶的空气流具有到膜片中央部分23的疏水性材料的自由通道,如箭头f2所示。
现在回到图1并结合图2,可观察到从无菌包装瓶分配液体的分配头的其他实施细节,这些实施细节对于本申请人提出的工业制造的瓶来说本身是传统的特征,但由于其保持瓶中无菌状态的性能而仍是实施本发明需要的部件。
在此意义上,要注意到小室4的外周肋15的存在,这些外周肋在多孔***件8处与瓶颈部10一起确保防菌密封性。也应注意到罩6构造成使得当其被旋紧(在12处)到瓶颈部上时,该罩会封闭导道18的外口。特别是,罩的作用是只要安全环26未首次使用(首次排出一液滴)时断裂,确保膜片下游的压力下降,从而避免膜片被瓶中容纳的液体浸湿。
同样地,仍会注意到小室8在其上游端部、在瓶内的形状。其功用首先在用于分配具有表面活性或者粘性的理化特性的眼药水的实施方式中会领会到,在这种情况下,所示部件有利地与本发明的更特殊的实施方式组合利用,更特殊的实施方式即配置有导致微生物过滤防护质量低的孔隙度比较粗大的膜片,而生物杀灭效应防护质量高。所述部件在于围绕中央小片11形成的、在瓶2中布置在颈部10外的拱部13的构造。所述部件在专利申请WO2011/095877中已予以充分说明。这类部件有助于流体循环安排,流体循环安排在相同液体的情况下,有利于本发明的需求。
上述获得的试验结果表明,在整个持续使用时间中、在暴露于严重污染时可提高抗微生物的安全性,而这是简单使用载有生物杀灭阳离子的膜片所不能期待实现的。其对于另外这种局部亲水性、局部疏水性的膜片来说也是不能期待实现的,因为这种膜片仅靠自身不能确保从瓶内向瓶外、反过来从瓶外向瓶内循环的液体流和空气流的交替。
而在本发明的情况下,这种交替循环由于这样的事实而得到确保:形成瓶内与瓶外之间界面的局部亲水性、局部疏水性的膜片与位于膜片下游的用于液体排出和空气进入的毛细导道相结合。这种交替循环也另外通过其他部件得以确保,所述其它部件以公知的方式有助于在压力作用下掌控液体流和空气流的交替变化,由此有助于载送量和物质的均匀性和复现性。
最后,即便由于其在每次分配一液体剂量的操作时产生的液体回流中输送活性载料所起到的作用,在传统瓶中应用本申请人的带有生物杀灭离子的膜片已具有创造性,但若不在其中增设***件则仍不可能获得所显示的结果,其中所述***件以多孔形式实现,以起瓶的不密封的封闭塞的作用,必要时,像通常那样,***件由于其多孔性而起调流器的作用,但其另外还由聚合物材料构成,这种聚合物材料在其质量体中存在阴离子群,阴离子群具有特别是羧基群可能具有的金属阳离子吸引效应。
鉴于膜片是横穿流体循环导管具有较大延伸范围并具有小厚度的极细孔构件,而***件孔隙度比较粗大并且较厚、因此沿流体循环回路长度较大,因此可说明离子传输中的性能区别。还考虑到与下游侧的毛细导道相反地,该***件如膜片那样在范围较大的横截面上占据瓶颈部。
此外,可以看到,两种流体在***件中同时存在于槽中,而膜片中,材料的各单个槽几乎不被无论液体还是空气充填。因此,空气中的氧可作用于槽中离子载料的传输。因此,杀死好气性细菌的生物杀灭活性在不同于膜片槽中的部位处施加。另外,空气和液体与相应于***件比表面的大表面面积的活性材料接触。这使用阳离子载料杀死细菌更有效。
显然,类似效应不能发生在位于膜片下游的回路处,因为此处端头材料致密,不透液体和空气两者。因此,即便该材料以初始载有银离子的离子聚合物为基础,但这些离子需向表面迁移以对流体有效。在端头处与流体的接触表面长,但其围绕毛细导道部分的周长小。另外,其交替地在空气或者水存在的情况下,包括在未排出的残余含水溶液回流时。
由于穿过它们的流体循环安排得到较好控制以确保使膜片在其疏水性区域保持干燥而使回流液体流经其亲水性区域,而意味着双作用式界面膜片与封闭瓶的多孔***件之间的离子载料传输的现象区别更加清楚。当瓶贮存时,在消耗液体的首次使用之前,不管瓶的位置如何,由于下游侧由毛细导道的密封封闭所确保的超压,膜片保持干燥;该超压也存在于上游,以保持膜片隔离开不与多孔***件进行任何接触。
但无论如何,这是这样的事实:在膜片和多孔***件这两个多孔主体之间,工作中形成流动离子床,所述流动离子基于在由先前的液体分配操作时未分配的回流液体带到***件中的生物杀灭离子,而由每次分配操作时从瓶中排出的液体流从***件取出。因此,实际上,生物杀灭离子保持限于从多孔主体之一向另一多孔主体移动。在膜片下游,排出液体未受影响。
即便不企求了解在离子载料与分子层次发生的现象的实质,那么,鉴于***件处的大空隙容积和大比表面积和鉴于膜片的薄厚度,也可思考涉及用于在聚合物材料表面与流体接触的直接可接近的活性基群的可用性的机制。膜片构成在制造时载有生物杀灭剂的主源,足以能够在瓶的直到其最初流体内容物耗尽的整个使用期大量提供离子以满足每种应用的需求。***件则在制造时对于作为与生物杀灭离子源互补的活性载料群源是重要的。从瓶开启以进行首次分配操作的时间开始,封闭瓶的***件同时起保护内部无菌空间和构成辅助生物杀灭剂源的作用,其贮存在分配操作结束时(空气抽吸阶段)带到其中的离子,直至在以后的分配操作时取用这些离子。因此,从瓶提取的液体流取回这些离子,将离子引导到膜片并保持于膜片,但要除去空气中存在的细菌通过时会被消耗掉的离子。
强制污染试验时观察到的无菌状态的高质量保持远超过在眼药水瓶和其他眼用液体瓶的情况下的特殊需求,而对于这类瓶,过去习惯于用过滤外部微生物的膜片防护保存。相反,其表明,即使在这种情况下,本发明的技术作为对传统方法的替换方式也保持其优势,而一般来说,其在膜片处不要求或者不允许细菌精细过滤的许多应用中很有用。同样,容易设想,本发明的实施例能以如下实施方式具体实现:通过根据本发明的装置的基本元件的简单尺寸调节,这类实施方式适合于非连续使用情况下的长使用寿命和大液体容量、和/或从流体交替循环式导道排出的液体的多种不同扩散形式和剂量。
Claims (17)
1.一种含水液体分配装置,用于以随时间间隔开的剂量,从接收含水液体的上游封闭空间经通到环境空气的毛细导道向下游开放空间,穿过实施成具有亲水性部分和疏水性部分的界面膜片来分配含水液体,使得在工作中,在每次分配一液体剂量的操作时,空气流和液体流在毛细导道中交替循环,并产生未排出的残余液体的回流,其特征在于,所述界面膜片(7)由过滤材料构成,过滤材料质量体中含有生物杀灭金属阳离子;并且,含水液体分配装置具有多孔***件(8),多孔***件能透液体和空气两者,多孔***件在界面膜片的上游布置于流体路径上,用具有能吸引来自界面膜片的生物杀灭金属阳离子的负电荷基群的材料制成。
2.根据权利要求1所述的含水液体分配装置,其特征在于,生物杀灭金属阳离子包括银阳离子。
3.根据前述权利要求中任一项所述的含水液体分配装置,其特征在于,界面膜片的生物杀灭金属阳离子由界面膜片的基础材料的质量体中含有的沸石类无机高分子承载。
4.根据前述权利要求中任一项所述的含水液体分配装置,其特征在于,能吸引生物杀灭金属阳离子的负电荷基群是羧基阴离子基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的含水液体分配装置,其特征在于,多孔***件的体积质量密度为0.2-0.8g.cm3之间。
6.根据前述权利要求中任一项所述的含水液体分配装置,其特征在于,多孔***件基于聚烯烃聚合物,优选地,聚烯烃聚合物选自聚乙烯、聚丙烯、乙烯或聚丙烯与直至25%的羧酸或酯的高级同系物的共聚物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的含水液体分配装置,其特征在于,多孔***件由压缩纤维材料构成。
8.根据前述权利要求中任一项所述的含水液体分配装置,其特征在于,能吸引生物杀灭金属阳离子的负电荷基群源于在存在氧下对多孔***件进行的β或γ型射线辐射。
9.根据前述权利要求中任一项所述的含水液体分配装置,其特征在于,构成界面膜片的过滤材料的平均孔径为0.1-1微米之间。
10.根据权利要求9所述的含水液体分配装置,其特征在于,构成界面膜片的过滤材料的平均孔径为0.4-0.8微米之间。
11.根据前述权利要求中任一项所述的含水液体分配装置,其特征在于,毛细导道形成于含有生物杀灭金属阳离子的材料内部,生物杀灭金属阳离子特别是由无机高分子承载。
12.一种用于含水液体的无菌包装瓶,含水液体待以随时间间隔开的剂量、通过从无菌包装瓶排出液体剂量并使外部空气作为补偿进入无菌包装瓶来分配,其特征在于,无菌包装瓶配有根据权利要求1至11中任一项所述的含水液体分配装置,含水液体分配装置的多孔***件(8)作为无菌包装瓶内部的非密封封闭件安装,封闭空间则是无菌包装瓶内部。
13.根据权利要求12所述的无菌包装瓶,其特征在于,无菌包装瓶具有弹性可逆变形的壁,用以确保外部空气进入以补偿从无菌包装瓶排出的任何液体剂量,并确保任何未排出的残余液体通过含水液体分配装置回流,界面膜片与多孔***件(8)一起安装在所述含水液体分配装置中并与使空气和液体流体通过界面膜片循环的流体循环安排部件相结合,其中,界面膜片面对点滴端头的基座布置于点滴端头的基部,在所述点滴端头内设有用于滴剂排出的毛细导道(18),在点滴端头的基座中布置有用于引导从外抽吸的空气和需向流体循环导管的下游部分回流的任何未分配的残余液体的相应的导向部件,所述导向部件趋向于向优选布置在界面膜片中央的界面膜片的疏水性部分导引空气流而将液体分布到界面膜片的亲水性部分上。
14.根据权利要求12或13所述的无菌包装瓶,其特征在于,多孔***件确定成构成调流器,参与流体循环安排。
15.一种用于制造载有生物杀灭阳离子的膜片的方法,膜片用于根据权利要求1至11中任一项所述的以无菌状态存放的含水液体分配装置,或者用于根据权利要求12至14中任一项所述的无菌包装瓶,其中,首先,用在其整个质量体中载有生物杀灭阳离子的亲水性的聚合物材料构成的多孔材料制造膜片,然后,通过保持生物杀灭阳离子的生物杀灭活性的辅助聚合处理,使聚合物材料在膜片的整个厚度上、在膜片延伸范围的一部分上局部呈疏水性。
16.根据权利要求15所述的方法,其特征在于,使亲水性的聚合物材料与含有作为生物杀灭阳离子载体的无机高分子的母料的可熔颗粒相熔融而成的材料成型而制成膜片,成型的材料在其质量体中呈均匀多孔状。
17.根据权利要求15或16所述的方法,其特征在于,使最初亲水性的聚合物材料通过其成分之间的自由基交联反应而局部呈疏水性,自由基交联反应通过在紫外线辐射下局部辐照膜片而启动。
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