CN107516010B - 溶栓剂量模型的构建方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了溶栓剂量模型的构建方法，包括以下步骤：步骤(1)：结合现有的医疗数据库；步骤(2)：对上述的医疗数据库进行亚组分析；步骤(3)：基于上述的亚组分析创建一个分段模型；步骤(4)：基于NIHSS分配患者，以t‑PA剂量与亚组之间的相互作用对出血风险的影响，相应确定三个亚组；步骤(5)：对上述三个亚组进行分析得到高剂量和低剂量之间的功效，本发明通过使用交互树的数据分析方法对缺血性卒中患者进行亚组分析，以了解使用高剂量的患者是否更有可能出血(例如，出血风险)(在初始治疗时使用“高剂量”与“低剂量”t‑PA)，来发现低剂量的t‑PA与高剂量的t‑PA(例如，停留时间，治疗的最终疗效)类似地疗效。

Description

溶栓剂量模型的构建方法

技术领域

本发明涉及医疗领域，具体涉及溶栓剂量模型的构建方法。

背景技术

大多数卒中研究已经在北美(在北美卒中是第五大杀手)或欧洲进行，样本规模相对较小。相比之下，我们的背景是在中国。由于特有的遗传、饮食、运动和环境因素，卒中成为了中国最大的杀手。内部和外部空气污染是中国脑卒中事件增加的重大因素。随着财富的大幅增加，中国人也经历了大幅度的饮食改变，导致了高血压和II型糖尿病的惊人增长。

这些问题对于中国的卒中护理来说尤其重要，因为当人们背井离乡、舍近求远去找一个距离更远的医院时，可能会导致卒中治疗窗口过短。此外，超过60％的医疗保健是自费资金，大约30％的平均家庭收入将用于卒中幸存和住院费用的持续成本。

另一个问题是卒中治疗在很大程度上遵循了西方研究的传统与指导方针。这些并不一定是治疗中国患者的最佳做法，一般会有关于亚洲人的临床和研究方面的争议。例如，基于日本临床试验的两项研究表明，较低剂量的 t-PA与推荐的较高剂量(来自欧洲和美洲人群的研究)一样安全有效 (Yamaguchi et al.,1995；Yamaguchi et al.,2006)，但他们未能直接与较高剂量比较。然而，后来的日本研究几乎得到了相同的结论(Mori et al.,2010； Nakagawara et al.,2010)。越南的一项研究更加强烈地认为，低剂量的结果优于较高剂量(Nguyen，2010)。不过，在新加坡进行的混合族裔亚洲患者研究结果表明更高剂量有效(Sharma et al.，2010)。然而，最近的韩国研究发现与(Yamaguchi et al.,2006)几乎相同的结果。另一项研究声称，更高剂量增加了亚洲患者的颅内出血风险(Menon等，2012)，但他们并没有直接控制剂量。然而，中国的一项研究得出结论，对于中国人剂量高比低剂量更有效(Liao et al.，2014)。不过，一项涉及美国大多数亚洲患者的研究未能得出较低剂量比标准剂量更劣势的结论(Anderson et al，2016)。最后，研究人员回顾了23项涉及亚洲患者的试验，其中包括Anderson等人的研究-并得出结论，虽然较低的剂量确实导致较少的出血风险，但低剂量的实际效果尚不明确(Dong，2016)。以解决中国医疗中心应该遵循哪些急性缺血性卒中治疗指南的关键问题？赌注明显很高。过度治疗费用高昂，也可能导致致命的出血；治疗缺乏可以使卒中的影响变得永久，造成长期和昂贵的并发症。最重要的是，新英格兰医学杂志最近的一篇社论呼吁进行更多的研究，以发现适用于患有急性缺血性卒中的亚洲人的t-PA治疗水平。一方面，他们指出，亚洲现在有60％的世界卒中受害者，而一剂t-PA的平均成本在一个十年内增加了111％，从3,050美元增加到6,430美元，使得急性期费用成为亚洲的一个主要问题(Sila，2016)。奇怪的是，根据同样的杂志中里发表的一个研究，有63％的患者是亚洲人，并没有得出低剂量较差的结论，但是杂志却支持高剂量较好的立论(Anderson et al.,2016)。这种“亚洲”卒中治疗辩论是循证医学至关重要的理想情况，意味着中国人可能并不适合在非亚洲环境的西方研究中使用的“亚洲人”粗略分类。

发明内容

为了解决上述不足的缺陷，本发明提供了溶栓剂量模型的构建方法，为了解决这个问题，使用交互树的数据分析方法对缺血性卒中患者进行亚组分析，以了解使用高剂量的患者是否更有可能出血(例如，出血风险)(在初始治疗时使用“高剂量”与“低剂量”t-PA)，来发现低剂量的t-PA与高剂量的t-PA(例如，停留时间，治疗的最终疗效)类似地疗效。使用出血指标作为感兴趣的结果，剂量作为治疗(基于阈值分为高剂量和低剂量)，相关患者特征作为协变量；然后生成交互树，以确定具有某些与治疗(剂量水平) 有着强度的互动效应的特征的患者亚组。最后，检查每个获得的亚组，以确定低剂量不亚于高剂量的功效(如改善NIHSS评分)而高剂量具有较高的出血风险。

本发明提供了溶栓剂量模型的构建方法，包括以下步骤：

步骤(1)：结合现有的医疗数据库；

步骤(2)：对上述的医疗数据库进行亚组分析；

步骤(3)：基于上述的亚组分析创建一个分段模型；

步骤(4)：基于NIHSS分配患者，以t-PA剂量与亚组之间的相互作用对出血风险的影响，相应确定三个亚组；

步骤(5)：对上述三个亚组进行分析得到高剂量和低剂量之间的功效。

上述的构建方法，其中，所述步骤(1)中，现有的医疗数据库包括：包含1440例卒中患者的TIMS-中国数据库和包含11个医院及2000例卒中患者的SSSS数据库，其中现有的医疗数据库中包括评估卒中严重程度的量表，时间/日期戳，至TPA的时间，治疗效果的最终评分，死亡率，停留时间和出血风险。

上述的构建方法，其中，所述步骤(2)还包括：通过递归划分和决策树来使用亚组分析机器学习。

上述的构建方法，其中，所述步骤(3)中还包括：基于亚组分析，结合卒中病种的特点和现有的医疗数据库的特质性，创建一个分段模型，用数据来决定不同的治疗参数，对应每个患者亚组，而决策树与亚组的预测因子相关联。

上述的构建方法，其中，所述三个亚组分别为：(1)NIHSS≤4，(2)5 ≤NIHSS≤14，(3)NIHSS≥15，对这三个亚组，高剂量和低剂量出血的对数几率之间的估计差异分别为：组(1)为-0.85，其中p＝0.15，组(2)为1.95，其中p＝0.02，组(3)为0.39，其中p＝0.56。

上述的构建方法，其中，在上述三个亚组内，高剂量和低剂量之间功效的对数几率的估计差异分别为：组(1)为0.16，其中p＝0.49，组(2)为-0.16，其中p＝0.57，和组(3)为-0.08，其中p＝0.80，说明高低剂量对功效没有显著差异。

本发明具有以下优点：1、本发明通过使用交互树的数据分析方法对缺血性卒中患者进行亚组分析，以了解使用高剂量的患者是否更有可能出血(例如，出血风险)(在初始治疗时使用“高剂量”与“低剂量”t-PA)，来发现低剂量的t-PA与高剂量的t-PA(例如，停留时间，治疗的最终疗效)类似地疗效。使用出血指标作为感兴趣的结果，剂量作为治疗(基于阈值分为高剂量和低剂量)，相关患者特征作为协变量；然后生成交互树，以确定具有某些与治疗(剂量水平)有着强度的互动效应的特征的患者亚组。最后，检查每个获得的亚组，以确定低剂量不亚于高剂量的功效(如改善NIHSS评分) 而高剂量具有较高的出血风险。

附图说明

通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明及其特征、外形和优点将会变得更明显。在全部附图中相同的标记指示相同的部分。并未刻意按照比例绘制附图，重点在于示出本发明的主旨。

图1为本发明溶栓剂量模型的构建方法的流程图。

具体实施方式

在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员而言显而易见的是，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。

为了彻底理解本发明，将在下列的描述中提出详细的步骤以及详细的结构，以便阐释本发明的技术方案。本发明的较佳实施例详细描述如下，然而除了这些详细描述外，本发明还可以具有其他实施方式。

参照图1所示，本发明提供了溶栓剂量模型的构建方法，包括以下步骤：

步骤(1)：结合现有的医疗数据库，其中现有的医疗数据库包括：包含 1440例卒中患者的TIMS-中国数据库和包含11个医院及2000例卒中患者的 SSSS数据库，其中现有的医疗数据库中包括评估卒中严重程度的量表，时间 /日期戳，至TPA的时间，治疗效果的最终评分，死亡率，停留时间和出血风险；具体为：第一个包含1440例卒中患者(涉及67个重大卒中中心)的TIMS- 中国数据库，其次是包含11个医院及2000例卒中患者的SSSS数据库。数据库包括评估卒中严重程度的量表，时间/日期戳，至TPA的时间(初始t-PA应用)，治疗效果的最终评分，死亡率，停留时间和出血风险。本发明以纵向数据以两件事之一结束：死亡或从医院释放(TIMS还有90天随访数据仍在评估中)。尽管仔细跟踪和构建了这些数据库，但需要进行数据清理的几个高级步骤，以便进行交互树分析。

步骤(2)：对上述的医疗数据库进行亚组分析，通过递归划分和决策树来使用亚组分析机器学习，具体为通过递归划分和决策树来使用亚组分析机器学习方法(Su et al.,2009)。这是一种高级分析方法，非常适合本发明的模型，数据集具有自然治疗组(例如，低剂量和高剂量)，并具有详细的纵向卒中治疗结果，直到死亡或从医院释放。这种方法已经用于几项医学研究(例如，Seibold et al.，2016；Su et al.，2011)，但尚未应用于卒中研究。基于亚组分析，结合卒中病种的特点和两个数据库的特质性；

步骤(3)：基于上述的亚组分析创建一个分段模型，本发明创建一个分段模型，用数据来决定不同的治疗参数，对应每个患者亚组，而决策树与亚组的预测因子相关联；

步骤(4)：基于NIHSS分配患者，以t-PA剂量与亚组之间的相互作用对出血风险的影响，相应确定三个亚组，具体为基于NIHSS分配患者，以优化t-PA剂量(高/低)与亚组之间的相互作用对出血风险的影响为指导，相应确定三个亚组：(1)NIHSS≤4，(2)5≤NIHSS≤14，(3)NIHSS≥15。对这三个亚组，高剂量和低剂量出血的对数几率之间的估计差异分别为：组1 为-0.85(p＝0.15)，组2为1.95(p＝0.02)，组3为0.39(p＝0.56)。我们也进行了其他因素的后效果调整及偏差减少(Firth，1993)；

步骤(5)：对上述三个亚组进行分析得到高剂量和低剂量之间的功效，其中某些亚组的出血病例数量可能很小。在这三个亚组内，进行了其他因素的后效果调整后，高剂量和低剂量之间的功效(改善/不改善)对数几率的估计差异分别为：组1为0.16(p＝0.49)，组2为-0.16(p＝0.57)，和组3为 -0.08(p＝0.80)，说明高低剂量对功效没有显著差异。本发明的研究结果主张使用较低剂量的t-PA来治疗第2组患者：显著降低出血风险，同时也达到了无劣效的疗效。我们提供了临床溶栓剂量选择的工具，平衡了出血风险和疗效。

在本发明中，旨在解决以往北美卒中研究结果无法适用于中国患者群体的难题。方案中合并应用了两个比较相似的国家医疗数据库TIMS-China和 SSSS数据库，这是目前已知中国卒中研究中样本量最大的数据库。试验中，我们基于患者NIHSS评分对患者进行分组，形成独立的分段式模型，并为每个亚组的预测因子连接一个决策树。在针对亚组的分析中我们引入了机器学***衡了出血风险和疗效。

以上对本发明的较佳实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，其中未尽详细描述的设备和结构应该理解为用本领域中的普通方式予以实施；任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例，这并不影响本发明的实质内容。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (1)

1.溶栓剂量模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(1)：结合现有的医疗数据库；

步骤(2)：对上述的医疗数据库进行亚组分析；

步骤(3)：基于上述的亚组分析创建一个分段模型；

步骤(4)：基于NIHSS分配患者，以t-PA剂量与亚组之间的相互作用对出血风险的影响，相应确定三个亚组；

步骤(5)：对上述三个亚组进行分析得到高剂量和低剂量之间的功效；

所述步骤(1)中，现有的医疗数据库包括：包含1440例卒中患者的TIMS-中国数据库和包含11个医院及2000例卒中患者的SSSS数据库，其中现有的医疗数据库中包括评估卒中严重程度的量表，时间/日期戳，至TPA的时间，治疗效果的最终评分，死亡率，停留时间和出血风险；

所述步骤(2)还包括：通过递归划分和决策树来使用亚组分析机器学习；

所述步骤(3)中还包括：基于亚组分析，结合卒中病种的特点和现有的医疗数据库的特质性，创建一个分段模型，用数据来决定不同的治疗参数，对应每个患者亚组，而决策树与亚组的预测因子相关联；

所述步骤(4)中，所述三个亚组分别为：(1)NIHSS≤4，(2)5≤NIHSS≤14，(3)NIHSS≥15，对这三个亚组，高剂量和低剂量出血的对数几率之间的估计差异分别为：组(1)为-0.85，其中p＝0.15，组(2)为1.95，其中p＝0.02，组(3)为0.39，其中p＝0.56；

所述步骤(5)中，在上述三个亚组内，高剂量和低剂量之间功效的对数几率的估计差异分别为：组(1)为0.16，其中p＝0.49，组(2)为-0.16，其中p＝0.57，和组(3)为-0.08，其中p＝0.80，说明高低剂量对功效没有显著差异。

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