CN107496353A - 即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗生素制剂的制备方法。目的是提供一种即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法，该方法制备工艺简单，获得的即溶型阿奇霉素混悬液同时兼具了干混悬剂质量稳定的特点，又克服了其不能进一步准确细分剂量和口感较差的不足，具有极好的临床应用前景。技术方案是：即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法，按以下步骤进行：(1)制备阿奇霉素混悬用粉末:称取阿奇霉素口服原料药600mg，稀释剂1750mg，碳酸氢钠150mg；然后混匀包装；(2)制备混悬用空白溶液:(a)称取混悬用空白溶液原料；(b)通过相应制备工艺制得空白溶液。

Description

即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗生素制剂的制备方法，尤其是即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法。
背景技术
阿奇霉素是在红霉素化学结构上修饰后得到的一种广谱抗生素,最初由南斯拉夫SourPliva公司研发,具有抗菌谱广、对酸稳定、吸收好、生物利用度高、半衰期长、毒性低及耐受性好等优点。适合各类人群尤其是儿童及老人用药。国内外文献报道涉及到口服干混悬剂、微球干混悬剂、囊泡、凝胶、掩味肠溶缓释微球等，国内市售的儿科用制剂常见的有干混悬剂及颗粒剂，没有阿奇霉素口服混悬剂。然而，在儿科临床和工作实践中，经常会碰到每次服用1.2包、1.3包、1.6包、1.8包等情况，服用时只能目测大概剂量，无法准确计量，服用非常不便，容易造成多服用或少服用，影响临床疗效，且口感较差，苦味较重，患儿较难接受。
发明内容
本发明的目的是克服上述背景技术的不足，提供一种即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法，该方法制备工艺简单，获得的即溶型阿奇霉素混悬液同时兼具了干混悬剂质量稳定的特点，又克服了其不能进一步准确细分剂量和口感较差的不足，具有极好的临床应用前景。
本发明提供的技术方案是：
即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法，按以下步骤进行：
1)制备阿奇霉素混悬用粉末
称取阿奇霉素口服原料药600mg，稀释剂1750mg，碳酸氢钠150mg；然后混匀包装；
2)制备混悬用空白溶液
a)称取混悬用空白溶液原料
黄原胶45-60mg，预胶化淀粉135-180mg，甘油1.8-2.4ml，糖精钠30-45mg，苯甲酸钠45-60mg，无水乙醇0.06-0.09ml，吐温80 0.0075ml，食用色素0.3ml，食用香精0.06ml，有机酸150mg；纯化水180ml；
b)制备工艺：
称取处方量的黄原胶与预胶化淀粉，混匀，加入无水乙醇润湿、混匀，得混合物a；
量取处方量的甘油和吐温80，研磨加入混合物a中，得混合物b；
称取处方量的有机酸、糖精钠及苯甲酸钠，加入适量的纯化水中，溶解后得溶液c；
把溶液c加入混合物b中，搅拌均匀，得混悬溶液d；在混悬溶液d中加入处方量的色素与食用香精，加纯化水定容到180ml，搅拌均匀即得混悬用空白溶液，密封包装。
所述碳酸氢钠含量可进行增减，以控制使用时口服混悬液的pH值为6-9。
所述稀释剂为葡糖糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、甘露醇中的一种或几种任意比例的混合物。
所述有机酸为柠檬酸、酒石酸、苹果酸中的一种。
所述食用色素为胭脂红、甜菜红、柠檬黄、姜黄素、β-胡萝卜素等水溶性色素中的一种或几种。
所述香精为草莓香精、桔子香精、柠檬香精、苹果香精、香蕉香精等水溶性香精中的一种或几种。
本发明的使用原理是：本发明由两部分组成，一部分为阿奇霉素混悬用粉末，一部分为经过调味的混悬用空白溶液；制剂临用前把混悬用粉末加入混悬用空白溶液中，振摇，利用粉末中所含碳酸氢盐遇有机酸产生的大量CO2使阿奇霉素均匀分散到空白溶液中，即得阿奇霉素混悬溶液。
本发明的有益效果是：所提供的制备方法简单易行，获得的即溶型阿奇霉素混悬液同时兼具了干混悬剂质量稳定的特点，不但克服了现有的阿奇霉素制剂能进一步准确细分剂量和口感较差的不足，而且制剂稳定性好，长期保藏药物含量无明显变化，有关物质含量符合规定；具有极好的临床应用前景。
具体实施方式
以下通过具体实施例作进一步的说明。
本发明通过处方筛选、工艺优化和长短期制剂稳定性试验，成功制备了一种即溶型阿奇霉素口服混悬液。
一、即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法
1)制备阿奇霉素混悬用粉末
称取阿奇霉素口服原料药60g，稀释剂175g，碳酸氢钠15g，按等量递加的方法混匀，分包成2.5g/包，每包含阿奇霉素口服原料药600mg。
1)上述所涉及的稀释剂可根据需要选择葡糖糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、甘露醇等易溶于水的辅料，可以是其中一种，也可以是几种任意比例的混合物。其加入目的是为了稀释阿奇霉素，使其易于分包装，并能在混悬用空白溶液中均匀分散。
2)上述所加入的碳酸氢钠剂量为较小剂量，可以适当增加或减少，也可加入适量的碳酸钠，两者的剂量变化在一定范围内均不影响制剂的稳定性，只影响最终混悬液的PH值。
2)制备混悬用空白溶液
a)称取混悬用空白溶液原料
处方(1000ml)：黄原胶1.5-2g，预胶化淀粉4.5-6g，甘油60-80ml，柠檬酸5g，糖精钠1-1.5g，苯甲酸钠1.5-2g，无水乙醇2-3ml，吐温80 0.25ml，食用胭脂红10ml(2mg/ml)，食用草莓香精2ml，纯化水适量。
b)制备工艺：
称取处方量的黄原胶与预胶化淀粉，混匀，加入无水乙醇润湿，混匀，得混合物a；
量取处方量的甘油和吐温80，研磨加入混合物a中，得混合物b；
称取处方量的柠檬酸、糖精钠及苯甲酸钠，加入适量的纯化水中，溶解后得溶液c；
把溶液c加入混合物b中，搅拌均匀，得混悬溶液d；在混悬溶液d中加入处方量的色素与食用香精，加纯化水定容到1000ml，搅拌均匀即得混悬用空白溶液，再密封包装。
制得的空白混悬液分装成30ml/瓶。
处方中加入的无水乙醇主要起到润湿的作用，防止黄原胶与预胶化淀粉制备时结块，可以在保证黄原胶与预胶化淀粉不结块的情况下适当减少用量。
二、即溶型阿奇霉素口服混悬液的性状
1.阿奇霉素混悬用粉末：近白色粉末混合物、味甜、苦；
2.混悬用空白溶液：粉红色到红色的混悬溶液，半透明，味酸，甜，有果香味，长期放置后有少量白色析出，振摇后均匀分散；PH值：2-4；
3.配置阿奇霉素混悬溶液：把1包阿奇霉素混悬用粉末(2.5g)加入1瓶混悬用空白溶液(30ml)中，盖上瓶盖后振摇30s，粉末能均匀分散于溶液中，再次打开瓶盖，有放气声，溶液表面有气泡并逐渐消失，所得混悬液即为阿奇霉素口服混悬液。每ml混悬液含阿奇霉素20mg。配置成的混悬液PH值随着碳酸氢钠/碳酸钠的加入量不同而变化，一般控制在PH：6-9。
4.相对密度：按3配置的阿奇霉素混悬溶液，相对密度为1.060-1.180
三、即溶型阿奇霉素口服混悬液的含量测定及稳定性考察
1.阿奇霉素混悬用粉末的含量测定及稳定性考察
取药物粉末约0.1g，精密称定，加入25ml的容量瓶中并用乙腈溶解，摇匀，超声5min，定容至刻度，使成每1ml中约含阿奇霉素1mg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；取标准品适量，精密称定，使成每1ml中约含阿奇霉素1mg的溶液，作为对照品溶液。使用高效液相色谱法，按《中国药典》2015版阿奇霉素含量测定项下方法进样测定，记录色谱图。
一点法计算公式：标示量百分含量(％)＝(S测×C标×25)/(S标×M测×240)×100％。
浓度单位：mg/ml；重量单位：g。
结果方法制得的阿奇霉素混悬用粉末，铝塑包装，常温放置1年内主药含量稳定，RSD≦2％。
表1阿奇霉素混悬用粉末12个月含量测定结果
样品 0月 1月 3月 6月 12月 均值
样品1 97.73％ 98.57％ 98.07％ 96.21％ 95.48％ 97.21±1.31％
样品2 96.14％ 96.61％ 97.33％ 95.70％ 94.73％ 96.10±0.98％
样品3 96.29％ 95.78％ 96.69％ 95.35％ 93.43％ 95.51±1.27％
2.阿奇霉素混悬用粉末有关物质测定
取药物粉末适量，按《中国药典》2015版阿奇霉素有关物质测定项下方法操作，测得阿奇霉素混悬用粉末有关物质含量符合规定。
3.阿奇霉素口服混悬液的含量测定
精密称取1.3～1.4g的混悬液于25ml的容量瓶中，加入甲醇近刻度，振摇，超声15min，定容至刻度，使成每1ml中约含阿奇霉素1mg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；取标准品适量，精密称定，甲醇稀释，使成每1ml中约含阿奇霉素1mg的溶液，作为对照品溶液。使用高效液相色谱法，按《中国药典》2015版阿奇霉素含量测定项下方法进样测定，记录色谱图。
一点法计算公式：
标示量百分含量(％)＝(S测×C标×25×ρ相对)/(S标×M测×20)×100％
浓度单位：mg/ml；重量单位：g。
表2配制的混悬液1h内含量测定结果
样品 0min 15min 30min 45min 1h
样品1 96.90％ 97.57％ 97.15％ 95.64％ 96.10％
样品2 95.55％ 96.21％ 95.82％ 96.63％ 96.05％
样品3 97.94％ 95.59％ 96.28％ 97.80％ 96.70％
样品1的5次测定平均值为：96.67±0.79％，RSD＝0.81％；样品2的5次测定平均值为：96.05±0.41％，RSD＝0.42％；样品3的5次测定平均值为：96.86±1.00％，RSD＝1.04％；说明配置的混悬液振摇后在1h内含量稳定，无明显沉降现象。
表3配制的混悬液在2-8℃下保存4周的含量测定结果
从配置的阿奇霉素混悬液在2-8℃下保存4周的含量测定结果表明，混悬液在2-8℃下保存4周，药物的标示量百分含量无明显变化。
4.制剂稳定性测定结论
将制得的阿奇霉素混悬用粉末铝塑包装常温放置1年，药物含量无明显变化，有关物质测定符合规定，说明长期保存药物含量稳定。
混悬溶液配置后1h内，主要含量无明显变化，说明主药在溶液中均匀分散，1h内无明显沉降现象；配置后在2-8℃下保存4周的含量测定结果表明，混悬液药物含量基本无明显变化。说明配置后的混悬液能满足患者服用的要求。

Claims (6)

1.即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法，按以下步骤进行：
1)制备阿奇霉素混悬用粉末
称取阿奇霉素口服原料药600mg，稀释剂1750mg，碳酸氢钠150mg；然后混匀包装；
2)制备混悬用空白溶液
a)称取混悬用空白溶液原料
黄原胶45-60mg，预胶化淀粉135-180mg，甘油1.8-2.4ml，，糖精钠30-45mg，苯甲酸钠45-60mg，无水乙醇0.06-0.09ml，吐温80 0.0075ml，食用色素0.3ml，食用香精0.06ml，有机酸150mg；纯化水180ml；
b)制备工艺：
称取处方量的黄原胶与预胶化淀粉，混匀，加入无水乙醇润湿，混匀，得混合物a；
量取处方量的甘油和吐温80，研磨加入混合物a中，得混合物b；
称取处方量的有机酸、糖精钠及苯甲酸钠，加入适量的纯化水中，溶解后得溶液c；
把溶液c加入混合物b中，搅拌均匀，得混悬溶液d；在混悬溶液d中加入处方量的色素与食用香精，加纯化水定容到180ml，搅拌均匀即得混悬用空白溶液，密封包装。
2.根据权利要求1所述的即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法，其特征在于：所述碳酸氢钠含量可进行增减，以控制使用时口服混悬液的pH值为6-9。
3.根据权利要求2所述的即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法，其特征在于：所述稀释剂为葡糖糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、甘露醇中的一种或几种任意比例的混合物。
4.根据权利要求3所述的即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法，其特征在于：所述有机酸为柠檬酸、酒石酸、苹果酸中的一种。
5.根据权利要求4所述的即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法，其特征在于：所述香精，为草莓香精、桔子香精、柠檬香精、苹果香精、香蕉香精等水溶性香精中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法，其特征在于：所述食用色素，为胭脂红、甜菜红、柠檬黄、姜黄素、β-胡萝卜素等水溶性色素中的一种或几种。
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