CN107468662A

CN107468662A - 一种治疗消化不良的药物片剂及其制备方法

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Publication number: CN107468662A
Application number: CN201710937175.9A
Authority: CN
Inventors: 甘宜玲
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-10-10
Filing date: 2017-10-10
Publication date: 2017-12-15

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗消化不良的药物片剂及其制备方法。该片剂包括盐酸阿考替胺、肌醇、蔗糖、羧甲基纤维素钙、月桂醇硫酸镁。所述制备方法将采用粉末压片的方法制备成片剂。本发明制备方法简单，相互协同作用提高盐酸阿考替胺的稳定性能、流动性和溶出度，降低吸湿性，有利于临床药品的安全使用和长期储存。

Description

一种治疗消化不良的药物片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种治疗消化不良的药物片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸阿考替胺，由日本泽里新药株式会社和安斯特莱斯制药公司联合开发，于2013年6月6日率先在日本上市，商品名为化学名为：N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺盐酸盐水合物，分子式：C21H30N4O5S·HCl·3H2O；分子量：541.06，其结构如式(I)所示：

阿考替胺片是新型毒蕈碱M1、M2拮抗剂、腺苷A1受体拮抗剂，适用于因功能性消化不良引起的餐后饱胀、上腹部胀气、早饱。日本厚生劳动省于2013年3月批准阿考替胺片在日本上市。传统技术方案采用湿法制粒工艺制备片芯，并进行包衣。阿考替胺对湿热敏感，高温条件下易转晶，进而影响制剂的稳定性。

CN 104510719 A公开了一种阿考替胺片剂及其制备方法，其为了避免湿法制粒制得的制剂不稳定的缺陷，采用了粉末直接压片工艺，从而保证了其稳定性，但是申请人经过大量实验发现其处方及工艺制得的制剂装量差异大，溶出度低，吸湿严重，对产品质量影响很大。

由于盐酸阿考替胺易吸湿，其稳定性较差，在高温高湿条件下有关物质增加很大，所以药物成分的选择和用量以及制备方法的选择变得尤为重要。药物成分随意选择也有可能使得盐酸阿考替胺胶囊溶出度变差、有关物质增加、水分含量上升等，甚至无法成粒。

本发明旨在克服已有盐酸阿考替胺胶囊的流动性不好、溶出度低、重量差异明显、吸湿性等问题，所得盐酸阿考替胺胶囊稳定性高、流动性好，装量差异低，溶出度高，且经过试验发现其吸湿性显著降低，大大提高了用药的安全性和有效性。

发明内容

本发明的第一发明目的在于提供一种盐酸阿考替胺片剂，其技术方案如下：

一种盐酸阿考替胺片剂，其所述片剂包括盐酸阿考替胺、肌醇、蔗糖、羧甲基纤维素钙、月桂醇硫酸镁。

作为优选，以重量百分含量计，所述片剂包括：盐酸阿考替胺20％-30％、肌醇25％-35％、蔗糖30％-40％、羧甲基纤维素钙7％-9％、月桂醇硫酸镁1％-3％。

进一步优选，以重量百分含量计，所述片剂包括：盐酸阿考替胺25％、肌醇30％、蔗糖35％、羧甲基纤维素钙8％、月桂醇硫酸镁2％。

盐酸阿考替胺对湿热敏感，采用湿法制粒制备盐酸阿考替胺片，需经高温干燥，制得的盐酸阿考替胺片杂质含量高，稳定性差。CN 104510719 A采用粉末直接压片工艺虽然避免了湿法制粒工艺中的湿热，但是发明人经过实验发现其颗粒的流动性差，造成重量差异大，不适合工业化生产，且制得的片剂吸湿严重，影响用药质量。

本发明的第二发明目的是提供一种盐酸阿考替胺片剂的制备方法，所述方法采用直接压片工艺，其具体步骤为：

(1)将处方量的盐酸阿考替胺、肌醇、蔗糖、羧甲基纤维素钙混合后过筛，备用；

(2)将月桂醇硫酸镁过筛，备用；

(3)将步骤(1)混合过筛的原辅料与步骤(2)月桂醇硫酸镁混合均匀；

(4)压片。

本发明申请人深入研究盐酸阿考替胺的理化性质、稳定性特点及片剂剂剂型特点，依据这些特点选择合适的药物成分协同盐酸阿考替胺采用粉末直接压片制成新型片剂。

作为优选，步骤(1)所述过筛为过80目筛。

作为优选，步骤(2)所述过筛为过180目筛。

作为优选，步骤(3)采用配研法将步骤(1)的原辅料与步骤(2)月桂醇硫酸镁混合均匀。

本发明具有如下优点：

(1)本发明片剂协同作用显著提高了该片剂的流动性、溶出度，降低了重量差异，更适合工业化生产。

(2)本发明通过对辅料的筛选及用量控制，所得盐酸阿考替胺片剂所得稳定性高、流动性好，重量差异低，溶出度高，且经过试验发现其吸湿性显著降低，大大提高了用药的安全性和有效性。

(3)制备方法简单，且提高了流动性，装量差异显著降低。

具体实施方式

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1-5各组分的重量百分含量(％)

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						盐酸阿考替胺	25	20	20	30	25
肌醇	30	35	30	25	35
						蔗糖	35	35	40	35	30
羧甲基纤维素钙	8	8	7	9	8
						月桂醇硫酸镁	2	2	3	1	2

制备方法：

(1)将处方量的盐酸阿考替胺、肌醇、蔗糖、羧甲基纤维素钙混合后过80目筛，备用；

(2)将月桂醇硫酸镁过180目筛，备用；

(3)采用配研法将步骤(1)的原辅料与步骤(2)月桂醇硫酸镁混合均匀；

(4)压片。

试验方法：

1、流动性检测试验：

固体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角(angle of repose)表示。通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。

发明人采用注入法：将粉体从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。共测定3次，取平均值，结果见表1。

2、重量差异检测

取供试品20片，精密称定总重量求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较(凡无含量测定的片剂或有标识片重的中药片剂，每片重量应与标示片重比较)，按规定，超出重量差异限度±7.5％的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

3、溶出度检测

溶出度测定方法：将试验品和对照品按照《中华人民共和国药典》2015年版二部附录XC法第二法桨法考察溶出度。以0.01N盐酸900mL为溶出介质，温度为37℃，转速为75r·min-1，每个待测样品中的药物量为30mg。采用紫外分光光度法分别于60min后取样进行溶出度测定，检测波长为280nm，在5～25mg·L-1内线性关系良好，回收率、精密度实验均符合方法学要求。

4、引湿性试验

按照中国药典2015版通则9103药物引湿性试验指导原则。

具体试验方法如下：

取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，精密称定重量(m1)。

取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度约为1mm，精密称定重量(m2)。

将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。

盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。

增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％

引湿性特征描述与引湿性增重的界定

潮解：吸收足量水分形成液体。

极具引湿性：引湿增重不小于15％。

有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。

略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

实验例1：润滑剂种类筛选试验

本试验对本发明所述的润滑剂进行考察，以考察润滑剂种类对产品溶出度的影响。采用本发明的制备方法制备片剂，此处仅列出部分实验数据；筛选结果见表1。

表1 润滑剂种类筛选实验结果

由此可以看出，润滑剂对盐酸阿考替胺片剂的溶出度影响很大，常用的润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯等，其得到盐酸阿考替胺片溶出度较低。

实验例3：性能检测

按照本发明提供的处方和制备方法制备的盐酸阿考替胺片与现有技术盐酸阿考替胺片性能的比较见表3：

对比例1：

(1)将CN104510719 A实施例2处方量的盐酸阿考替胺、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合后过80目筛，备用；

(2)将硬脂酸镁过180目筛，备用；

(3)采用配研法将步骤(1)的原辅料与步骤(2)硬脂酸镁混合均匀；

(4)压片。

对比例2：

将盐酸阿考替胺采用气流粉碎处理(D(0.9)≤15μm)，肌醇和蔗糖分别过60目筛，按量分别称取处方量盐酸阿考替胺与辅料，混合均匀，然后加入处方量的月桂醇硫酸镁，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

对比例3：

(1)将本发明实施例1处方量的盐酸阿考替胺、肌醇、蔗糖、羧甲基纤维素钙混合后过80目筛，备用；

(2)采用配研法将步骤(1)的原辅料与月桂醇硫酸镁混合均匀；

(4)压片。

对比例4：

(1)将本发明实施例1处方量的盐酸阿考替胺、肌醇、蔗糖、羧甲基纤维素钙混合后过60目筛，备用；

(2)将月桂醇硫酸镁过180目筛，备用；

(4)压片。

表3 性能检测结果

从上表可以看出，本发明的盐酸阿考替胺片的溶出度高、流动性好，重量差异低，吸湿性显著降低，其性能显著优于现有制剂盐酸阿考替胺。

实验例4：加速试验

取本发明实施例1、2样品在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表4。

表4 加速试验结果

对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例1、2相似的结果；由实验结果可以看出，本发明实施例产品在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下，在溶出度、有关物质、晶型等方面均具有较高的稳定性。

实施例5：长期试验

取本发明实施例1、实施例2样品分别在温度为25℃，相对湿度为60％±10％的条件下放置24个月，分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表5。

表5 长期试验结果

对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例1、实施例2相似的结果；由实验结果可以看出，本发明产品在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下，在溶出度、有关物质、晶型等方面均具有较高的稳定性。

Claims

1.一种治疗消化不良的药物片剂，其特征在于，所述片剂，包括：盐酸阿考替胺、肌醇、蔗糖、羧甲基纤维素钙、月桂醇硫酸镁。

2.根据权利要求1所述的治疗消化不良的药物片剂，其特征在于，按照重量份数计，所述片剂包括：盐酸阿考替胺20％-30％、肌醇25％-35％、蔗糖30％-40％、羧甲基纤维素钙7％-9％、月桂醇硫酸镁1％-3％。

3.根据权利要求2所述的治疗消化不良的药物片剂，其特征在于，以重量百分含量计，所述组合物包括：盐酸阿考替胺25％、肌醇30％、蔗糖35％、羧甲基纤维素钙8％、月桂醇硫酸镁2％。

4.一种制备根据权利要求1-3中任一项所述的治疗消化不良的药物片剂的方法，其特征在于，所述方法采用直接压片工艺，其具体步骤为：

(2)将月桂醇硫酸镁过筛，备用；

(4)压片。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述过筛为过80目筛。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述过筛为过180目筛。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)采用配研法将步骤(1)的原辅料与步骤(2)月桂醇硫酸镁混合均匀。