CN107446018A - 促进伤口愈合的肽及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有促进伤口愈合的肽及其应用。具体地，本发明公开了SEQ ID NO:1和SEQ ID NO：2的肽单独或组合用于促进伤口愈合的活性以及包含所述肽的膏霜，其中所述膏霜以重量％包含：0.0005‑0.001重量％的SEQ ID NO：1肽和/或SEQ ID NO：2肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0‑4.0、牛磺酸0.5‑2.5、1,3丙二醇2.0‑4.0、茶提取物4.0‑6.0、甜杏仁油2.0‑4.0、芦荟提取物2.0‑4.0、卡波姆8.0‑12.0、玫瑰果油2.0‑4.0、积雪草苷1.0‑3.0、葡聚糖2.0‑4.0、银耳提取物1.0‑3.0、大豆异黄酮0.5‑2.5、莪术提取物0.5‑1.5、铁皮石斛提取物0.5‑1.5和月桂酰精氨酸乙酯适量。本发明的膏霜具有促进伤口愈合的功效。

Description

促进伤口愈合的肽及其应用

技术领域

本发明涉及具有促进伤口愈合效果的非天然肽及以及它们在化妆和个人护理组合物中的应用。

发明背景

截至目前，已经发现多种天然和合成肽都广泛用于化妆组合物。通常，化妆品中包含肽是利用它们的功能活性，例如对酶的抑制，抗病毒和抗细菌等活性。

中国发明专利CN101151043公开了用于在受试者组织损伤后促进伤口愈合和组织再生的组合物和方法，能够减轻炎症、促进愈合、减少瘢痕形成、增加抗拉强度以及促进复杂组织结构再生中具有意料之外的作用，并且在不同组织如皮肤和脑损伤后起作用。

中国发明专利CN101375933公开了一种使用搅拌分离方法制备左手香(Plectranthus amboinicus)提取物的方法，也公开了一种包含左手香粗提取物和/或提取物的医药组合物，其用于治疗皮肤病症，包括促进尤其是糖尿病患者的伤口愈合。

中国发明专利CN100389776公开了通过施予从B组β-溶血性链球菌提取的CM101或GBS毒素提供治疗有伤口患者的方法，特别是通过减小疤痕和加速伤口愈合，可治疗的伤口类型包括表面和内部伤口。该方法也包括将CM101或GBS毒素施予患肿瘤的手术患者以促进伤口愈合和减小肿瘤发展的可能性。

中国发明专利CN1297356公开了釉基质衍生物和/或釉基质蛋白作为治疗或预防制剂的应用，这些物质具有伤口愈合，抗细菌和/或抗炎制剂的活性。

中国发明专利CN102665723公开了油凝胶用于伤口愈合的用途，所述油凝胶包含非极性液体和作为油凝胶形成剂的含三萜的粉末。

美国发明专利US8227410公开了VEGF-D，其是生长因子PDGF家族的新成员，其中刺激内皮细胞增殖和血管生成并增加血管通透性，以及编码其的核苷酸序列，其生产方法，抗体及其它拮抗剂，转染或转化的宿主细胞进行表达，含有它的药物组合物及其在医学和诊断应用中的用途。

中国发明专利CN1579539公开了一种具有生物活性的胸腺素β15用于组织修复及伤口愈合的方法。胸腺素β15具有促进血管增生及组织再生修复的作用。因此，含有效剂量的胸腺素β15、其生物活性变体或盐的药物组合物可用于治疗各种原因导致的伤口，促进其愈合，还可用于治疗供血不足而导致的心血管疾病及其它缺血性疾病。

中国发明专利CN103458914公开了伤口愈合组合物，其具有一类多肽化合物，所述多肽化合物具有每条链5至120个氨基酸单元的多肽链。所述组合物包含用于负载所述多肽化合物的药用介质，例如水性溶液、悬液、分散体、油膏、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、喷剂或糊剂。另外，还公开了将伤口愈合组合物以约1μg/ml至约100μg/ml的浓度施用足以愈合所述伤口的时间的方法。

皮肤是身体最暴露的部分，特别容易受到各种损伤，常见的原因有机械性损伤(破裂，切割，摩擦)、物理及化学性损伤(烧烫伤、冻伤及强酸强硷损伤)、手术刀口、褥疮、以及某些疾病导致的慢性皮肤溃疡。由于皮肤重要的屏障和生理作用，皮肤的完整性对每个人的正常生存至关重要，任何裂口和撕裂都需要机体做出保护性反应。除了皮肤的损伤外，各种软组织及粘膜也易受到损伤，如胃肠粘膜，眼角膜等。

正常情况下，伤口可以自然修复及愈合。伤口自然愈合的过程包括：封闭伤口以限制血液流失并阻止感染；去除受损的组织及血凝块；继之周围组织中各种类型的细胞侵入伤口部位并形成肉芽和瘢痕；最后重建瘢痕组织并改变细胞群体，以导致伤口的完全愈合。一般情况下，如伤口范围较小或损伤较轻，自然愈合过程是有效的。但伤口往往因受病人身体素质、创伤大小及严重程度和有无并发感染等因素的影响，多数情况下的伤口愈合需要医疗干预。而且，一些疾病所导致的慢性皮肤溃疡，很难医治，如糖尿病所致的顽固性皮肤溃疡。糖尿病是一种常见的疾病，主要是由于胰岛素绝对或相对缺乏所引起的糖代谢障碍，出现血糖增高和尿糖。目前糖尿病的发病率，在我国已经高达2％。患糖尿病后，有30％-50％的病人有皮肤损害，发生部位多在血液供应较差的下肢。许多糖尿病患者因为小小的伤口不能愈合，最后导致截肢，甚至因感染而死亡。

伤口的愈合主要由肉芽组织及皮肤组织再生来完成。大约从第三天开始，伤口底部长出肉芽组织，并向伤口内深入。肉芽组织在伤口愈合中有以下重要作用：(1)抗感染及保护创面；(2)机化血凝快、坏死组织及其他异物；(3)填补伤口或其他缺损。因此，肉芽组织在组织损伤修复中具有重要意义。肉芽组织的主要成分是旺盛增生的新生毛细血管以及增生的纤维母细胞，其中还有多少不等的中性白细胞、巨噬细胞等炎性细胞。最初由血小板发生聚集反应而分泌许多生长因子和细胞因子，然后由巨噬细胞对低氧和乳酸中毒反应而分泌，这些因子能够刺激血管生成。早在伤后2或3天，新的毛细血管即开始从业已存在的小静脉抽芽并向受伤处生长，大约第4天在显微镜水平变得清晰可见，新生的毛细血管连接成网状。血管生成是组织损伤修复的一个重要特征。

表皮及其组织的再生修复是通过上皮细胞迁移、细胞***和上皮分化三个过程来完成的。上皮受损后，缺损周围上皮断端的基底层细胞向创面移动，上皮细胞***活跃，逐渐覆盖伤口表面，上皮进一步分化，重建失去的组织结构和功能，如皮肤可以出现上皮的角化等。

目前临床上用于伤口愈合的新药主要是生长因子类蛋白，如表皮细胞生长因子，以及调节细胞增殖和分化的其它蛋白，例如蛋白转化因子-B家族(TGF-B)。基因重组牛硷性成纤维细胞生长因子(Recombinant bovine bFGF)及基因重组人表皮细胞生长因子(Recombinant human EGF)已经获得批准用于临床治疗伤口愈合。目前正在进行临床三期实验的还有四种基因重组蛋白，包括人成纤维细胞生长因子等。在伤口愈合疗法中使用的这类治疗蛋白昂贵，储存不稳定并且使用麻烦，蛋白的不稳定性(蛋白分解产物)可能导致意外的对宿主有毒的炎症性反应。

虽然对使用肽的促进伤口愈合产品进行了许多尝试，它们的促进伤口愈合效果尚不令人满意。

发明内容

为开发具有促进伤口愈合效果的新型肽，本发明人进行了坚持不懈的研究并筛选了肽文库。最终，本发明人已发现具有优良的促进伤口愈合功效的新型肽，最终实现本发明的目的。

本发明的一个目的为提供具有促进伤口愈合效果的肽。

本发明的另一个目的为提供一种用于促进伤口愈合的组合物。

本发明的又一个目的为提供一种用于促进伤口愈合的方法。

为实现本发明的目的，本发明的第一方面，提供了肽，其选自如下肽：

(i)肽，其包含或由如下的氨基酸残基组成：

Ala-Leu-Ala-Cys-Pro-Met-Asn-Thr-His-Ala(ALACPMNTHA)(SEQ ID NO:1，其也称为“Peptide 05肽”)；或

(ii)肽，其包含或由如下的氨基酸残基组成：

Cys-Asn-Ala-Arg-Thr-Ser-Met-Ile-Tyr-Leu-Thr(CNARTSMIYLT)(SEQ ID NO:2)。

根据本发明的优选的方面，提供了肽的组合，其包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的肽组合。

根据本发明的第二方面，提供了促进伤口愈合组合物，其包含本发明的SEQ IDNO:1的肽以及美容上可接受的载体。

根据本发明的优选的方面，提供了促进伤口愈合组合物，其包含本发明的SEQ IDNO:1和SEQ ID NO：2的肽组合以及美容上可接受的载体。

根据本发明的第三方面，提供了本发明的SEQ ID NO:1的肽用于促进伤口愈合的用途。

根据本发明的优选方面，提供了本发明的SEQ ID NO:1和SEQ ID NO：2的肽组合用于促进伤口愈合的用途。

本发明的还提供了一种用于促进伤口愈合的膏霜，其包含：

(a)本发明的单独的肽或肽组合；

(b)抗氧化剂；

(c)保湿剂；

(d)植物油；

(e)基质；

(f)防腐剂；

(f)和纯化水。

下面将对本发明进行进一步详细描述，包括示例性的实施方案和实施方案后，本发明这些和其他方面对于本领域技术人员将变得显而易见。

伤口愈合伤口和/或溃疡经常突出于皮肤或发生在粘膜表面或由于器官的梗死所致(“中风”)。伤口可以源于软组织的缺陷或损伤或潜在的病症。实验条件下所产生的牙周伤口的再生先前已被本发明人阐述过，它们不属于本发明的范畴。在本文中，术语“皮肤”是指包括人在内的动物身体最外层表面，它包含完整的或几乎完整的皮肤以及受伤的皮肤。术语“粘膜”指动物例如人的未损害的或损害的粘膜，它可以是口腔，颊，耳腔，鼻腔，肺，眼，胃肠，***，或直肠粘膜。

在本发明中，术语“伤口”指造成组织结构正常完整性破坏的机体损伤。该术语也包括术语“疮”，“损害”，“坏死”和“溃疡”。一般来说，术语“疮”是涵盖包括皮肤或粘膜表面几乎所有损害的广义术语，术语“溃疡”则指器官或组织表面由于坏死组织脱落而导致的局部缺损或出现孔洞。损害一般与组织的缺损相关。坏死则是由于感染，受伤，炎症或梗死而导致的组织死亡。

本文中的术语“伤口”指任何伤口(见下文对伤口的分类)，并且指愈合过程中的任何一个特殊阶段，包括愈合开始以前的阶段甚或一个例如手术切口出现以前的阶段(预防治疗)。

根据本发明可以被预防和/或治疗的伤口的例子是，例如无菌伤口，挫伤伤口，切割伤口，撕裂伤口，非穿透伤口(即对皮肤没有破坏但对下层结构有伤害的伤口)，开放伤口，穿透伤口，穿孔伤口，脓毒伤口，皮下伤口等。疮的例子是褥疮，溃疡，铬溃疡，感冒疮，褥疮等。溃疡的例子是，例如消化器官溃疡，十二指肠溃疡，胃溃疡，痛风溃疡，糖尿病溃疡，高血压性局部缺血性溃疡，郁积溃疡，下腿部溃疡(静脉溃疡)，舌下溃疡，粘膜下溃疡，症状性溃疡，营养性溃疡，热带溃疡，软下疳等，例如由淋病所致(包括尿道炎，子宫颈内膜炎和直肠炎)。可以根据本发明成功治疗的与伤口或疮有关的症状是灼伤，炭疽，破伤风，气性坏疽，猩红热，丹毒，芒须疮，毛囊炎，接触性脓疱病，大疱性脓疱病等。在术语“伤口”和“溃疡”以及“伤口”和“疮”之间的使用上经常有一定程度的重叠，而且这些术语经常随机使用。因此如上所述，在本文中术语“伤口”包含术语“溃疡”，“损害”，“疮”和“梗死”，这些术语的使用是无区别的，除非特殊指出。

术语“皮肤”在一个很广泛的意义上使用，包括皮肤的表皮层，在皮肤的表层或多或少被损坏的情形下，也包括皮肤的真皮层。除了角膜层，皮肤的表皮层是指外皮(上皮)层，皮肤深层的***层称作真皮。

由于皮肤是身体最暴露的部分，它特别易于受到各种损伤，例如破裂，切割，摩擦，灼伤，冻伤或由各种疾病造成的损伤。而且，大部分皮肤也很容易被偶然性损伤。然而，由于皮肤重要的屏障和生理作用，皮肤的完整对每个人的正常生存至关重要，任何裂口和撕裂都需要机体做出反应以保护其继续生存。

除了皮肤的损害外，各种组织也会出现损伤(例如软组织和硬组织)。包括粘膜和/或皮肤的软组织的损伤与本发明极其相关。

皮肤或粘膜伤口的愈合需要经过一系列的阶段才能导致皮肤或粘膜的修复或再生。近年来，再生和修复被区分成两种形式的愈合。再生被认为是一种失去的组织的结构和功能得到完全更新的生物学过程。另一方面，修复则指受损伤的组织的连续性被新组织恢复，而不是对失去组织的结构和功能的复制的生物学过程。

伤口愈合的主要部分是通过修复，它意味着所形成的新组织在结构和化学性质上与原组织不同(疤痕组织)。在组织修复的最初阶段，几乎都要涉及的一个过程是在伤口处形成一个暂时的***。这一过程是通过成纤维细胞形成的一种新的细胞外胶原基质启动的。此后这种新的胶原基质在愈合的最后阶段作为连接组织的支持。对很多组织来说愈合的最后阶段是指包含连接组织的伤疤的形成。对于有再生性质的组织例如皮肤和骨骼，最终的愈合包括原组织的再生。再生的组织也经常有一些疤痕的性质，例如，愈合的骨骼的增厚。

在正常情况下机体会提供一种使受伤的皮肤或粘膜愈合的机制以恢复皮肤屏障和粘膜的完整性。这种对甚至很微小的割裂或伤口的修复可能要用从几小时到几天至几周的时间。然而，对于溃疡来说，愈合将非常缓慢，可能持续一段很长的时间，即数月或数年。

伤口愈合的阶段一般包括发炎(一般1-3天)，迁移(一般1-6天)，增殖(一般3-24天)和成熟(一般1-12个月)。愈合过程是一个复杂的和精确的物理过程，它涉及迁移，增殖，各种细胞类型的分化以及基质组分的合成。任何可以影响伤口愈合速度或对伤口愈合有益的步骤都具有很高的价值。

而且由于在几乎所有的组织修复以前都包含一个早期连接组织形成的阶段，因此对这一阶段和其后过程的刺激也被认为可以改善组织愈合。

在本文中术语“临床愈合”被用来指肉眼观察不到的组织中断并且仅有离散的炎症迹象例如轻微红肿或不连续的肿胀组织存在的情况。而且当器官放松或不被接触时无疼痛感觉。

根据本发明可以治疗的伤口的种类还包括ⅰ)普通伤口，例如，手术，外伤，感染，缺血、热、化学和大疱的伤口；ⅱ)特别针对口腔的伤口，例如拔牙后的伤口，特别是针对囊肿和脓肿治疗的牙周伤口，细菌性溃疡和损害，病毒或自身免疫原性的，机械的，化学的，热，感染性的和青苔状的伤口；疱疹溃疡，口腔溃疡，急性坏死溃疡性齿龈炎和灼伤性口腔综合症则是一些特例；ⅲ)皮肤的伤口例如赘生物，灼伤(例如化学灼伤，热灼伤)，损害(细菌性，病毒性，自身免疫性)，叮咬和手术切口。对伤口分类的另一种方法是例如，ⅰ)由于手术切口而造成的小的组织丧失，轻微磨损和轻微叮咬，或例如ⅱ)严重的组织缺损。后者包括缺血性溃疡，褥疮，瘘，撕裂，严重叮咬，热灼伤，和供体部位损伤(软和硬组织)和梗死。

在本发明中要求保护两个肽，亦即具有SEQ ID NO:1的肽(i)或具有SEQ ID NO:2的肽(ii)。当这些肽用于促进伤口愈合组合物时，该抑制提供促进伤口愈合方面的益处。

不仅证实了这两个肽各自能促进伤口愈合，而且还注意到它们在一起使用时协同相互作用。

当在本文中使用时，除非另有特殊定义所有术语都意欲具有它们在本领域的一般含义。术语“氨基酸”意欲包括天然存在的氨基酸以及非天然存在的氨基酸，广义地包括所有具有一个羧基和至少一个能形成肽键的伯或仲胺基的小分子。术语“肽”意欲包括所有具有至少一个肽键的分子，因此包括二肽、三肽、寡肽和最多具有约20个氨基酸残基的多肽。术语“肽”也包括具有一个或多个连接基、间隔基或末端基的、不是氨基酸的结构。

本发明的肽是在美容上可接受的载体中提供的。载体可以是疏水的或亲水的。适当的疏水载体包括例如，化妆品中常用蜡样非离子物质，例如脂肪醇和脂肪酸的酯和醚，碳链长度为C4到C22，优选C8到C18，最优选C12到C18。

脂肪性疏水载体的例子包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、羊毛酸异丙酯、乙酰化羊毛脂醇、C12-C15醇的苯甲酸酯、辛酸鲸蜡酯、棕榈酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、乳酸肉豆蔻酯、醋酸鲸蜡酯、二辛酸/癸酸丙二醇酯、油酸癸酯、乙酰化羊毛脂、庚酸硬脂酸酯、苹果酸二异硬脂酸酯、羟基硬脂酸辛酯、羟基硬脂酸辛酯、异硬脂酸异丙酯等等。

适当的亲水载体溶液可以是，例如二醇和化妆品中常用的烷氧基化的二醇，包括乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、二丙二醇等等。

促进伤口愈合组合物可以配制成营养液、精华液、美白霜、膏霜、化妆水、浆液、喷雾剂、棒剂和本领域技术人员已知的其他形式。膏霜是当前优选的产品形式。

在美容上可接受的载体中，肽的浓度范围可以是1μM到200μM，优选10ppb到150μM，更优选20μM到100μM，最优选36μM到50μM。

促进伤口愈合组合物典型地包含上述的载体溶液，其水平为约0.01％到约90％重量，优选约0.1％到约50％重量，更优选约0.1％到约20％重量，最优选约1％到约10％重量。

作为抗氧化剂，可列举例如丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸及其盐、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化酶、谷胱甘肽-S-转移酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、硫氧还蛋白、牛磺酸、硫代牛磺酸、亚牛磺酸、维生素E等。其中，优选谷胱甘肽、维生素E和过氧化氢酶。这些抗氧化剂可以使用1种或将2种以上组合使用，优选为谷胱甘肽和维生素E的组合。在本发明的皮肤外用组合物(例如膏霜)中添加抗氧化剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，通常为0.001～6重量％，优选为0.01～3重量％，进一步优选为0.2～2重量％。

作为保湿剂，可列举例如丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、天冬氨酸、精氨酸、茶氨酸等氨基酸及其衍生物；乙二醇、1,3-丙二醇、1，3-丁二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、二丙二醇、二甘油、聚乙二醇等多元醇；乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单丙基醚、二乙二醇单丁基醚、丙二醇单乙基醚、丙二醇单丙基醚、二丙二醇单乙基醚、二丙二醇单丙基醚等二醇醚；甘露醇、山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇、海藻糖等糖醇；卵磷脂、氢化卵磷脂等磷脂；透明质酸钠、乙酰基透明质酸钠、肝素类似物、软骨素硫酸钠等粘多糖；骨胶原、弹性蛋白、角蛋白、甲壳质、脱乙酰壳多糖、明胶、聚谷氨酸等高分子化合物；乳酸钠、吡咯烷酮羧酸钠等成分；洋甘菊提取物、芦荟提取物、库拉索芦荟提取物、金缕梅提取物、迷迭香提取物、百里香提取物、茶提取物、紫苏提取物等植物提取物等。其中，优选甘氨酸、1，3-丙二醇、二丙二醇、二甘油、二乙二醇单乙基醚、透明质酸钠、乙酰基透明质酸钠、吡咯烷酮羧酸钠、聚谷氨酸。这些保湿剂可以使用1种或将2种以上组合使用，优选为1,3-丙二醇和透明质酸钠。在本发明的皮肤外用组合物(例如膏霜)中添加保湿剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物(例如膏霜)的总量，通常为0.001～40重量％，优选为0.1～30重量％，进一步优选为5～20重量％。

作为植物油，其选自玫瑰果油、甜杏仁油、玫瑰果油、荷荷巴油、小麦胚芽油、胡萝卜油、酪梨油、蓖麻油、鳄梨油、椰子油、棕榈油、可可油、可可脂、棕榈仁油、大豆油、米糠油、芦荟油、婆罗月旨、雾冰藜脂、牛油树脂、花生油、玉米油、澳洲坚果油、石栗子油、沙刺油、亚麻油、西番莲花油、金盏花、芒果核油、蔷薇果油，优选为甜杏仁油、霍霍巴油、玫瑰果油的一种或者两种以上的组合。优选地，本发明的组合物中的植物油是玫瑰果油。在本发明的皮肤外用组合物(例如膏霜)中添加植物油时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物(例如膏霜)的总量，通常为0.001～10重量％，优选为0.5～8重量％，进一步优选为1.0～8.0重量％。

作为基质，其选自植物油、氢化植物油、蜂蜡、虫蜡、鲸蜡、固体石蜡、凡士林、硅酮、聚丙烯酸、纤维素衍生物等的组合，可以是选自其中的一种或者两种以上的组合。优选地，本发明的组合物中的基质为凡士林。在本发明的皮肤外用组合物(例如膏霜)中添加基质时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物(例如膏霜)的总量，通常为0.001～10重量％，优选为0.5～8重量％，进一步优选为1.0～8.0重量％。

作为防腐剂，其选自苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇和月桂酰精氨酸乙酯，优选为月桂酰精氨酸乙酯。在本发明的皮肤外用组合物(例如膏霜)中添加防腐剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物(例如膏霜)的总量，通常为0.001～5重量％，优选为0.1～5重量％，进一步优选为0.2～3重量％。

优选地，本发明的膏霜包含0.0005-0.001重量％的SEQ ID NO：1肽和/或SEQ IDNO：2肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、乙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、凡士林8.0-12.0、月桂酰精氨酸乙酯适量。

优选地，本发明的膏霜包含0.001重量％的SEQ ID NO：1肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、乙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、凡士林8.0-12.0、月桂酰精氨酸乙酯适量。

优选地，本发明的膏霜包含0.001重量％的SEQ ID NO：2肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、乙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、凡士林8.0-12.0、月桂酰精氨酸乙酯适量。

优选地，本发明的膏霜包含0.0005重量％的SEQ ID NO：1肽和0.0005重量％的SEQID NO：2肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、乙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、凡士林8.0-12.0、月桂酰精氨酸乙酯适量。

进一步地，本发明的膏霜，其以重量％包含：

0.0005-0.001重量％的SEQ ID NO：1肽和/或SEQ ID NO：2肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、1,3丙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、甜杏仁油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、卡波姆8.0-12.0、积雪草苷1.0-3.0、葡聚糖2.0-4.0、银耳提取物1.0-3.0、大豆异黄酮0.5-2.5、莪术提取物0.5-1.5、铁皮石斛提取物0.5-1.5和月桂酰精氨酸乙酯1.0-2.0,余量为水。

更进一步地，本发明的膏霜，其以重量％包含：

0.001重量％的SEQ ID NO：1肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、1,3丙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、甜杏仁油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、卡波姆8.0-12.0、积雪草苷1.0-3.0、葡聚糖2.0-4.0、银耳提取物1.0-3.0、大豆异黄酮0.5-2.5、莪术提取物0.5-1.5、铁皮石斛提取物0.5-1.5和月桂酰精氨酸乙酯1.0-2.0,余量为水。

更进一步地，本发明的膏霜，其以重量％包含：

0.001重量％的SEQ ID NO：2肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、1,3丙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、甜杏仁油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、卡波姆8.0-12.0、积雪草苷1.0-3.0、葡聚糖2.0-4.0、银耳提取物1.0-3.0、大豆异黄酮0.5-2.5、莪术提取物0.5-1.5、铁皮石斛提取物0.5-1.5和月桂酰精氨酸乙酯1.0-2.0,余量为水。

再进一步地，本发明的膏霜，其以重量％包含：

0.0005重量％的SEQ ID NO：1肽和0.0005重量％的SEQ ID NO：2肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、1,3丙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、甜杏仁油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、卡波姆8.0-12.0、积雪草苷1.0-3.0、葡聚糖2.0-4.0、银耳提取物1.0-3.0、大豆异黄酮0.5-2.5、莪术提取物0.5-1.5、铁皮石斛提取物0.5-1.5和月桂酰精氨酸乙酯1.0-2.0,余量为水。

本发明的促进伤口愈合产品中所包含的涉及该促进伤口愈合产品的说明书可以含有如下内容：作用与功效(例如促进伤口愈合)、施用方法(例如均匀涂抹至皮肤，例如脸部和颈部)以及可能产生的副作用等等。

本文已采用的术语和表述用作描述性而不是限制性术语，并且在此种术语和表述的使用中不预期排除所示和所述特征或其部分的任何等价物，但应认识到各种修饰在请求保护的本发明的范围内是可能的。因此，应当理解尽管本发明已通过优选实施方案和任选特征具体公开，但本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修饰和变化，并且此类修饰和变化被视为在如由附加权利要求定义的本发明的范围内。

为更清楚地说明本发明，现结合如下实施例进行详细说明，但这些实施例仅仅是对本发明的示例性描述，并不能解释为对本申请的限制。

实施例

下面的实施例是用于以非限制性的方式说明本发明。

实施例1

用于促进伤口愈合的组合物，含有SEQ ID NO：1肽0.001wt％，卡波姆0.6wt％，甘油15wt％，丙二醇3wt％。

实施例2

用于促进伤口愈合的组合物，含有SEQ ID NO：2肽0.001wt％，卡波姆0.6wt％，甘油15wt％，丙二醇3wt％。

实施例3

用于促进伤口愈合的组合物，含有SEQ ID NO：1肽0.0005wt％，SEQ ID NO：2肽0.0005wt％，卡波姆0.6wt％，甘油15wt％，丙二醇3wt％。

实施例4

选用40只SPF级雌性BALB/c小鼠，体量20±2g，随机分为4组，每组10只。分组如下：

A组-对照组,施用含卡波姆0.6wt％、甘油15wt％、丙二醇3wt％但不含促愈合活性成分的组合物；

B组-试验组,施用实施例1的组合物；

C组-试验组,施用实施例2的组合物；

D组-试验组,施用实施例3的组合物。

小鼠麻醉后背部递毛，于脊柱中部切割一个0.8cm×0.8cm创面，去除皮肤与筋膜，用粘合剂粘合一侧的硅酮夹板，中心夹板的伤口和夹板固定中断6-0尼龙线缝合，以确保定定位，用透明闭塞敷料覆盖伤口。每组均每日早晚2次在创面处局部给药。各组分别于术后第1、3、7、10日观察，第10日后处死动物，获取皮肤伤口标本。

检测方法：

(1)创面一般观察：伤后第1、3、7、10日观察创面一般情况。

(2)药物对创面愈合率的影响：计算伤后第1、3、7、10日大鼠创面愈合率。其中愈合率＝(原始创面面积-未愈合创面面积)/原始创面面积。

实验结果：

(1)创面一般观察结果：A组与B、C、D组之间创面修复情况有明显差别。

术后1d，B、C、D组伤口周边出现少许红晕，表明肉芽组织已在生长，而A组伤口湿润。

术后3d，B、C、D组肉芽组织生长明显，创缘皮肤收缩明显，而A组伤口开始出现红晕，可见少量肉芽组织。

术后5d，B、C组创面已长出大面积肉芽组织，伤口变浅并有干燥趋势，D组伤口接近干燥，创面已基本为肉芽组织所填充，伤口已大部分愈合，而A组伤口较湿润，肉芽组织生长明显，伤口开始愈合。

术后7d，B、C组伤口干燥，创面已基本为肉芽组织所填充，伤口已大部分愈合，D组创面基本愈合，而A组伤口较湿润，肉芽组织生长明显，伤口开始愈合。

术后10d，B、C、D组创面基本愈合，而A组伤口仅愈合大半。

(2)药物对创面愈合率的影响结果，见表1。

表1创面愈合率的统计

结果分析

不论是创面一般观察结果还是创面愈合率的统计结果，我们都可以看出三个试验组小鼠的创面愈合均要显著早于对照组小鼠，说明本发明的肽对伤口愈合具有显著的促进作用，而且试验组中尤其以D组即混合肽组小鼠愈合速度最快，显著高于其他两个试验组，而在药物配制时，三个试验组所用肽的浓度是相同的，所以我们可以判断，本发明的两种肽在促进伤口愈合方面还存在着明显的协同效应。

实施例5：膏霜的配制

将甜杏仁油、芦荟提取物、卡波姆、玫瑰果油混合，搅拌均匀后加入其他组分后搅拌并调制成膏霜。

实施例6：膏霜的配制

成分	含量(重量％)
		本发明的肽(SEQ ID NO：2)	0.001
谷胱甘肽	2.0
		牛磺酸	2.5
1,3丙二醇	2.0
		茶提取物	6.0
玫瑰果油	4.0
		甜杏仁油	2.0
芦荟提取物	2.0
		卡波姆	12.0
积雪草苷	3.0
		葡聚糖	4.0
银耳提取物	3.0
		大豆异黄酮	2.5
莪术提取物	1.5
		铁皮石斛提取物	1.5
月桂酰精氨酸乙酯	2.0
		纯化水	残余量
总计	100

将甜杏仁油、芦荟提取物、卡波姆、玫瑰果油混合，搅拌均匀后加入其他组分后搅拌并调制成膏霜。

实施例7：膏霜的配制

将甜杏仁油、芦荟提取物、卡波姆、玫瑰果油混合，搅拌均匀后加入其他组分后搅拌并调制成膏霜。

已经通过上述优选实施方案的描述对本发明进行了说明，但是应当理解的是，技术人员可以对这些实施方案做出改变和变更，而不脱离如下列权利要求所表达的本发明的精神或范围。

序列表

<110> 温州千瑞生物科技有限公司

<120> 促进伤口愈合肽及其应用

<130> 2

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> sq1

<400> 1

Ala Leu Ala Cys Pro Met Asn Thr His Ala

1 5 10

<210> 2

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> sq2

<400> 2

Cys Asn Ala Arg Thr Ser Met Ile Tyr Leu Thr

1 5 10

Claims (10)

1.肽，其称为“Peptide 05肽”，具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列。

2.根据权利要求1所述的肽，其由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。

3.肽的组合，其包含SEQ ID NO：1的肽和SEQ ID NO：2的肽。

4.用于促进伤口愈合的组合物，其包含权利要求1或2的肽，或包含权利要求3的肽的组合。

5.权利要求1或2的肽在制备用于促进伤口愈合的组合物中的用途。

6.具有促进伤口愈合功效的膏霜，其包含：SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2的肽之一或两者、谷胱甘肽、牛磺酸、1,3丙二醇、茶提取物、玫瑰果油、甜杏仁油、芦荟提取物、卡波姆、积雪草苷、葡聚糖、银耳提取物、大豆异黄酮、莪术提取物、铁皮石斛提取物和月桂酰精氨酸乙酯。

7.根据权利要求6所述的膏霜，其以重量％包含：

0.0005-0.001重量％的SEQ ID NO：1肽和/或SEQ ID NO：2肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、1,3丙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、甜杏仁油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、卡波姆8.0-12.0、积雪草苷1.0-3.0、葡聚糖2.0-4.0、银耳提取物1.0-3.0、大豆异黄酮0.5-2.5、莪术提取物0.5-1.5、铁皮石斛提取物0.5-1.5和月桂酰精氨酸乙酯1.0-2.0,余量为水。

8.根据权利要求7所述的膏霜，其以重量％包含：

0.001重量％的SEQ ID NO：1肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、1,3丙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、甜杏仁油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、卡波姆8.0-12.0、积雪草苷1.0-3.0、葡聚糖2.0-4.0、银耳提取物1.0-3.0、大豆异黄酮0.5-2.5、莪术提取物0.5-1.5、铁皮石斛提取物0.5-1.5和月桂酰精氨酸乙酯1.0-2.0,余量为水。

9.根据权利要求7所述的膏霜，其以重量％包含：

0.001重量％的SEQ ID NO：2肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、1,3丙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、甜杏仁油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、卡波姆8.0-12.0、积雪草苷1.0-3.0、葡聚糖2.0-4.0、银耳提取物1.0-3.0、大豆异黄酮0.5-2.5、莪术提取物0.5-1.5、铁皮石斛提取物0.5-1.5和月桂酰精氨酸乙酯1.0-2.0,余量为水。

10.根据权利要求7所述的膏霜，其以重量％包含：

0.0005重量％的SEQ ID NO：1肽和0.0005重量％的SEQ ID NO：2肽，以及以重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、牛磺酸0.5-2.5、1,3丙二醇2.0-4.0、茶提取物4.0-6.0、玫瑰果油2.0-4.0、甜杏仁油2.0-4.0、芦荟提取物2.0-4.0、卡波姆8.0-12.0、积雪草苷1.0-3.0、葡聚糖2.0-4.0、银耳提取物1.0-3.0、大豆异黄酮0.5-2.5、莪术提取物0.5-1.5、铁皮石斛提取物0.5-1.5和月桂酰精氨酸乙酯1.0-2.0,余量为水。