CN107427475A - 获得生物活性物质受控释放***的方法以及由此得到的受控释放*** - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于得到生物活性物质的受控释放***的方法，所述***能使得被机体吸收的生物活性物质的百分比得到有效的释放。更具体地，本发明涉及一种方法，所述方法包括获得受控的释放***，在该***中，所述生物活性物质被包封在具有所需形状的尺寸的、大致呈平行六面体形状的结构中，该结构的内部可适用于携带所述生物活性物质并在外部与靶细胞(例如，肠细胞)相互作用，从而优化所述生物活性物质的释放模式。有利地，本发明的方法能形成具有纳米级、微米级或更大尺寸的平行六面体结构，从而使得由此获得的受控释放***适用于各种生物活性物质，包括离子、分子以及大分子。

Description

获得生物活性物质受控释放***的方法以及由此得到的受控 释放***
技术领域
本发明涉及一种获得生物活性物质的受控释放***的方法。更具体地，本发明涉及一种得到一种***的方法，该***可使得能被机体吸收的生物活性物质的百分比得到有效的释放。
本发明还涉及一种按照所述方法所得到的用于生物活性物质的受控释放***。
背景技术
通过口服途径摄取生物活性物质，如药物、食品添加剂等，是众所周知且非常普遍的。
为使得这些生物活性物质能恰当地发挥其效果，它们须以期望的量到达消化道或目标器官的期望部位。释放到所需部位以发挥其作用的生物活性物质的量取决于剂量、吸收速率以及该吸收在体内的分布，当生物活性物质的浓度由于***和代谢下降至最低阈值时，该作用将停止。
特别地，期望的是，一些生物活性物质通过所述消化道(口腔、食管、胃)的第一部分时仍是完整的，从而使得它们只能在肠道内释放给机体。
生物活性物质很少单独施用。相反，它们通常以制剂的形式施用，所述制剂除了生物活性物质(或者可能是生物活性物质的组合物)之外，还包括一种或多种具有不同功能的辅料，所述功能包括促进所述生物活性物质的制备和施用、促进其生物利用度、防止其变质等。
特别地，辅料可能潜在地影响所述生物活性物质的吸收速率以及吸收量。例如，无毒的、生物相容的聚合物可用作影响生物活性物质的释放的辅料。
为此，现有技术中广泛使用海藻酸盐。海藻酸盐是海藻酸的盐，海藻酸是一种天然多糖且是一种由G基团(古罗糖醛酸)和M基团(甘露糖醛酸)在聚合物链中按嵌段排列构成的线性聚合物。
G嵌段和M嵌段间的比例可以根据所述海藻酸盐的来源而发生变化。
海藻酸和海藻酸盐的水合作用使得其膨胀并形成高粘度的凝胶，这使得它们在生物活性物质的受控释放***中起重要作用。
事实上，如果制剂包括含有生物活性物质的内核以及含有海藻酸盐的外包衣，则一旦所述海藻酸盐水合，它们将在生物活性物质和机体之间形成屏障，从而控制所述生物活性物质的释放。
所述生物活性物质的释放确实通过所述物质经由聚合物基质的溶胀的扩散以及通过在所述基质周边的溶解/溶蚀过程而被调节。
特别地，含有海藻酸盐的聚合物基质已被证实作为生物活性物质的辅料是有用的，当其通过胃并且被释放到肠道时是保持完整的。
然而，溶胀以及溶解/溶蚀的过程是非常复杂的，这使得获得可再现以及具有可预测动力学的生物活性物质的释放是非常困难的。
这一问题被进一步恶化的原因在于：按照现有技术，含有生物活性物质的制剂通常以球体或“珠状”的形式提供，从而所述生物活性物质的内核被封闭在具有均匀厚度的屏障内。
生物活性物质必须通过其扩散的、具有均匀厚度的屏障的存在进一步增加了获得具有可再现以及具有可预测动力学的释放***的难度。
此外，其导致的结果是，就被机体实际吸收的物质的百分比方面来说，存在生物活性物质的吸收率差的风险。
为克服这些缺点，通常需要相对于理论所需的剂量增加所述生物活性物质的剂量。
然而，该解决方案不是没有禁忌的，尤其是涉及不良的副作用的发生和/或所讨论的生物活性物质的不耐受性的发生。
因此，本发明的主要目的在于提供一种生物活性物质的受控释放***，其能克服上述缺陷且获得释放的可预测以及可再现动力学，并最终提高所述生物活性物质在所吸收的物质百分比方面的吸收效率。
这些以及其它目的通过如权利要求书中所限定的用于得到生物活性物质的受控释放***的方法以及由此得到的受控释放***来实现。
发明内容
本发明的基本理念是获得一种受控释放***，其中，所述生物活性物质被封闭在具有大致为平行六面体形状的结构中而不是封闭在具有大致为球形的聚合物基质中。
换言之，合适的聚合物不是用于在含有生物活性物质的核心周围形成大致为球形的基质，而是用于形成其中引入有生物活性物质的、大致呈平行六面体(或立方体)形的结构或“盒子”的壁，所述结构或“盒子”的尺寸可按照包含在其中的物质调节。
根据本发明，所设计的这种结构或“盒子”，可使得当制剂到达所期望的释放部位时，该结构或“盒子”的一个或多个壁可打开以使得生物活性物质立即可用，从而提高了所述生物活性物质在所吸收的物质的百分比吸收率。
特别地，所述结构或“盒子”可被设计成当预设参数，例如pH达到预设值时打开，或者，其可以设计成在细胞质中吞噬和打开。
举例来说，可以在酸性pH条件下保持所述结构或“盒子”闭合，以便于在所述生物活性物质通过胃时对其进行保护，在中性pH条件下打开并使得所述物质在到达肠道时能尽快地被机体可用。
本发明的发明原理可以通过实施用于获得所请求保护的受控释放***的方法来实现，该方法基本上提供了形成多个相互平行的、扁平的聚合物结构，这些聚合物结构通过也是由聚合物形成的桥连接在一起，以获得具有平行六面体形状的立体结构。
具有平行六面体形状的立体结构本身可以形成所述生物活性物质的受控释放***，或者，其可以用于形成“盒子”的一个或多个、优选全部的壁，所述“盒子”也具有大致的平行六面体形状，其用于接收生物活性物质。
可以通过海藻酸盐或类似的多糖与合适的、无论是无机的还是有机的多元酸的酸解来得到所述扁平的、平行的聚合物结构，而所述桥可以通过以一个或多个官能团或类似多糖取代纤维素的单体或聚合物来获得。
本发明的方法能制造具有所需形状和尺寸的结构或“盒子”，其内部可以适应于要携带的生物活性物质，且其外部可与靶细胞(例如，肠细胞)相互作用，从而使得所携带的物质生物可利用地吸收或通过旁路细胞通路或在吸收时可立即使用的可能性更大。
这使得其可以避免增加生物活性物质的剂量，更好地调节吸收，以改善药代动力学和药效学，从而提高生物活性物质的作用效率。同时降低副作用风险。
有利地，本发明的方法能制造任何尺寸，尤其是纳米、微米或更大尺寸的结构或“盒子”。有利的是，能使用本发明的方法来获得生物活性离子、分子或大分子的受控释放***。
附图说明
结合附图，通过下文中对以非限制性示例的方式所给出的本发明的优选实施方式的详细描述，本发明的特征和优点将变得更加明显，其中：
图1根据本发明示出了得到生物活性物质的受控释放***的方法的主要步骤的方框图；
图2a-2b示出了多元酸在水解步骤中的作用以及所得到的结构；
图3a-3d示出了按照本发明的方法得到的不同尺寸的结构或“盒子”的电子显微镜照片；
图4示出了打开图3a-3d的结构或“盒子”之后剩余的纤维素结构以及生物活性物质的释放；
图5示意性地示出了由图1的方法得到的、且适用于纳米尺寸的生物活性物质的受控释放***的结构；
图6示意性地示出了由图1的方法得到的、且适用于微米或更大尺寸的生物活性物质的受控释放***的结构；
图7示意性地示出了可在本发明方法的应用实施例中得到的结构或“盒子”的立体结构；
图8a-8e示出了由本发明的受控释放***释放的生物活性物质的消化作用。
具体实施方式
首先参考图1，其以方框图的形式示出了本发明的用于得到生物活性物质的受控释放***的方法的主要步骤。
在所述方法的第一步中，海藻酸盐或类似多糖在酸性环境中进行水解。
申请人惊奇地发现，通过使用多元酸，尤其是磷酸，能在海藻酸盐水解步骤结束时得到基本呈片状的能形成扁平结构的聚合物链。
也可以使用无机的或有机的其它多元酸，例如乳酸来代替磷酸。
所述方法的第一步的结果不仅取决于起始海藻酸盐，还取决于进行水解过程的条件，尤其是温度方面以及过程本身的时间。
在本发明的优选实施方式中，所述水解过程在12-70℃，优选37-65℃的温度下进行1h-78h，优选10h-26h。
图2a示意性地示出了海藻酸盐在磷酸的作用下于50℃下解聚反应24小时，从而分离G基团和M基团。
图2b示意性地示出了海藻酸盐通过磷酸水解而得到的扁平结构的或“片状”G基团和M基团。有利地，通过使用磷酸(或其它多元酸)，可以获得形成其中引入有所述活性物质的平行六面体结构或“盒子”的平行壁的平坦镜面结构。根据本发明，在第二步中，加入以官能团或类似多糖取代的纤维素的单体或聚合物，该加入的目的在于确保后续的结构在由于水解形成的海藻酸盐的G嵌段和M嵌段之间的键的形成期间的空间取向。特别地，在本发明的一优选实施方式中，在该步骤，用官能团取代的纤维素被裂解成单体或聚合物，尤其是二聚物：所述纤维素单体或二聚物形成用于连接海藻酸盐的G嵌段和M嵌段的桥，其中，所述海藻酸盐形成所述片状结构。
可在本发明的方法所使用的以官能团取代的纤维素的单体和聚合物中，以非限制性示例的方式提及了羟乙基纤维素、甲基乙基纤维素、甲基纤维素以及丙基纤维素的单体和聚合物。
图3a-3d示出了本发明的生产实施例的电子显微镜照片，其中，起始海藻酸盐中加入了羟乙基纤维素。
通过对比，尤其是图3a和3b之间的对比可以看出，通过变化起始海藻酸盐、海藻酸盐与羟乙基纤维素之间的比例以及反应温度，可以得到不同尺寸的结构或“盒子”。
在本发明的方法的第三步中，引入由受控释放***携带的生物活性物质，例如，药物。
由于表面电荷，所述生物活性物质被组合成之前提到的G基团以及M基团与纤维素桥接的结构。
为此，重要的是，所述生物活性物质的表面电荷是离域的。
如上所述的，所述生物活性物质可以是离子、分子或大分子形式，因为，正如图3a-3d中可见的，本发明的方法能形成不同尺寸、尤其是纳米级、微米级或更大尺寸的结构或“盒子”。
如果需要的话，例如在所述生物活性物质为离子的情况下，在引入所述生物活性物质的步骤之前可以是先进行所述物质的分离和选择步骤。
例如，如果所述生物活性物质是钙盐提供的钙离子，则进行从所述分子的其余部分分离和选择所述离子的初步步骤，从而使得只有离子，即，所述生物活性离子原则上被引入到所述平行六面体结构中。
在本发明的方法的第四步骤中，通过加入适当的聚合剂进行从先前的水解步骤中得到的产物的聚合。
在本发明的优选实施方式中，使用二价离子，尤其是钙离子(Ca2+)作为聚合剂。
将钙离子用于海藻酸盐的聚合是已知的。
然而，根据现有技术，通过钙离子进行海藻酸盐的聚合通常产生球形结构。
相反，在本发明的方法中，由于之前的酸水解以及随后以“模具形式”加入的纤维素步骤，所述聚合步骤产生基本是片状的扁平结构，包括海藻酸盐的G嵌段和M嵌段的链以及***在它们之间的纤维素桥。
因此，在本发明的方法中，所述钙离子或类似二价离子的加入具有阻断所述消化反应且同时改变所述结构或“盒子”的壁的尺寸，尤其是其厚度的功能。在本发明的第五步中，引入了具有如下结构式的甘露糖。
甘露糖完成了包围所述生物活性的所述结构或“盒子”的三维结构。
由于甘露糖能够根据外部环境的条件从封闭形式转变为打开形式，因此利用该性能来保护生物活性物质免受外部环境的影响，或者相反，以使得其能相对于现有技术中具有球形结构的受控释放结构以更有效的方式被机体利用。
显然，可以类似物质替代甘露糖，只要其也能够从封闭形式转变为打开形式。
还显而易见的是，由于本发明的受控释放***是以平行六面体结构或“盒子”形式提供的，所以还可以这种方式利用甘露糖的这种形状：通过从封闭形式转换成打开形式，甘露糖(作为“枢纽”)能打开所述结构或“盒子”的壁并释放所述生物活性物质。仅仅只向传统释放***中加入甘露糖并不能实现这一结果。
通过这种方式，本发明的方法能得到受控的释放***，其根据周围环境的条件，例如，pH值来打开并释放甘露糖以及由所述***所携带的生物活性物质。
特别地，在本发明的优选实施方式中，甘露糖在酸性pH的存在下保持封闭形式，并在中性pH存在下转变为打开形式。
通过这种方式，有利的是，一旦pH升高，可使得甘露糖从封闭形式转变为打开形式，生物活性物质可完整地(由封闭的“盒子”保护)通过胃道并释放给肠道。
图4为电子显微镜照片，示出了本发明的结构或“盒子”在中性pH存在下降解，仅留下纤维素骨架。
如上所提及的，本发明的方法能形成可适用于各种不同的生物活性物质的不同结构。
特别地，其能形成纳米级、微米级或更大尺寸的结构。在具有纳米级尺寸的生物活性物质的情况下，由一对包括海藻酸盐的G嵌段和M嵌段的扁平结构以及***在它们之间的纤维素桥所形成的结构本身构成了其中包含有所述生物活性物质的所述受控释放***。
相反，在微米级或更大尺寸的生物活性物质的情况下，所述由一对包括海藻酸盐的G嵌段和M嵌段的扁平结构以及***在它们之间的纤维素桥所形成的结构被用于提供“盒子”的一个或多个壁，优选所有的壁，所述“盒子”相应地又具有大致的平行六面体形式，且所述生物活性物质被引入到由所述壁所限定的“盒子”中。
通过如上所述的方法，可通过变化工艺条件来形成纳米级、微米级或更大尺寸的结构或“盒子”。
例如：
为了形成具有纳米尺寸的结构，可以在保持酸浓度恒定的同时变化水解步骤的时间和温度，并加入非常少量的纤维素，从而开始组装分子以形成含有与单价、二价以及三价金属离子或具有弱正电荷或全正电荷表面电荷的小分子静电相互作用的溶剂化物的1-100nm小的平行六面体。
为了形成具有微米尺寸的结构，可以在保持酸浓度恒定的同时变化水解步骤的时间和温度，并加入不同量的纤维素，羧乙烯纤维素(HEC)或是甲基乙基纤维素(MEC)，并通过改变其适于作为支撑所述聚合物片材的骨架或框架的结构，直到具有2-4μm的尺寸，通过保护它们的氧化位点，使之具有含有有机大分子以及氧活性剂的可能性。
为了形成具有大尺寸的结构，使用纤维素-海藻酸盐复合物的超分子结构作为一定向聚合来定义纤维素方向的基础，以形成管状中空结构，且其壁由纤维素-海藻酸盐共聚物制成；利用Mg离子与Ca离子的相互作用，以明确的比例进行组装；在这种情况下，所添加的MEC和HEC的量需要加入葡萄糖酸内酯和更复杂的糖，例如，甲基葡萄糖二硬脂酸酯，其痕量能保持大分子片材分离，从而防止在引入所携带的物质之前自组装。
本发明的方法可包括可选的稳定步骤，包括加入胶凝剂，例如多糖如，菊粉或纤维素或其衍生物。
在具有微米或更大尺寸的生物活性物质的释放***的情况下，这种稳定步骤是特别有利的。
另外，所述方法也可包括可选的其它步骤，其中，所形成的结构或“盒子”设置有保护层。所述保护层可以例如通过加入果糖等获得。
最后，如上所述的，在大尺寸“盒子”的情况下，本发明的方法可能包括加入添加剂以保持大分子片材分离的步骤，从而防止它们在引入所携带的物质之前自组装，所述添加剂包括葡萄糖酸内酯和甲基葡萄糖二硬脂酸酯。
另外或作为葡萄糖酸内酯和甲基葡萄糖二硬脂酸酯的替代物，可以使用选自半乳糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸盐、葡萄糖酸酯或它们的组合的混合物。
图5示意性地示出了通过上述方法获得的特别适合于具有纳米尺寸的生物活性物质的受控释放***的结构的示例。
在这种情况下，所述受控释放***由包括一对G嵌段和M嵌段的片状聚合物链以及介于它们之间的纤维素桥构成。
如图5所示，所述G嵌段和M嵌段的聚合物链自身排列成扁平的平行结构(排列在图5中的x-z平面上)，并由于钙离子Ca2+的存在而形成桥接键。
在G嵌段和M嵌段的结构中，提供了沿垂直于上述聚合物链的平面的轴线(图5中的轴线y)排列的纤维素单体或聚合物的桥，特别地，在图5中，提供了具有如下所示分子式的羟乙基纤维素单体桥：
其中，R＝H或R＝CH2CH2OH。
甘露糖(图5未示出)本身立体地引入(在图5的轴线z上)。因此，所述生物活性物质XX被封闭在立体“盒状”结构内。所述G嵌段以及M嵌段和所述生物活性物质之间，以及所述G嵌段以及M嵌段和所述羟乙基纤维素的单体之间开始建立静电相互作用，所述相互作用由从打开形式转变成闭合形式的甘露糖来保持平衡。
然后通过在预定条件在从闭合形式转变成打开形式，甘露糖打开由G嵌段和M嵌段的聚合物链组成的片层，并允许所述药物的有效释放。
相反，图6非常示意性地示出了可由如上所述方法获得的、特别适用于具有微米或更大尺寸的生物活性物质的受控释放***的示例。
在这种情况下，所述包括一对G嵌段和M嵌段的片状聚合物链以及介于它们之间的纤维素桥的结构构成了形成所述受控释放***的“盒子”的每个壁。
如图6所示，所述生物活性物质YY被封闭在所述立体“盒子”中，其中，所述立体“盒子”的每个壁都具有如图5所示的结构。
甘露糖本身沿着不同壁之间的边缘引入，且所述G嵌段以及M嵌段和所述生物活性物质之间，以及所述G嵌段和M嵌段与所述羟乙基纤维素的单体之间开始建立静电相互作用，所述相互作用由从打开形式转变为闭合形式的甘露糖来保持平衡。
然后，通过在预定条件下从闭合形式转变到打开形式，甘露糖使得由G嵌段和M嵌段的聚合物链构成的片层打开，并使得所述药物有效释放。
除了提高所述生物活性物质的释放效率外，本发明还能相对于现有技术的方法以非常低的制造成本得到生物可利用物质。
此外，也可使用与甘露糖相关的海藻酸盐来制造具有出众的其它最终效果的高品质终产物，这是因为甘露糖具有众所周知的抗菌/抑菌性质。
实施例
下面给出了本发明的方法的一些实施例。
实施例1具有纳米尺寸(55-100nm)的受控释放***的制备
将1-90克(gr)海藻酸盐加入到1升温度为5-70℃的渗透水中。1-10h内完全溶解。
然后开始水解步骤。加入5-50克磷酸，并搅拌1-26小时。加入1.50-1500克HEC和/或MEC，缓慢搅拌，但也剧烈搅拌1-60h。冷却至4-27℃，并通过NaOH将pH值调节至2-12。
然后开始组装步骤。加入0.01-100克(gr)手性和非手性C2C3C4的醛糖差向异构体以及具有相同特性的酮糖。将温度调节至1-60℃，并在剧烈搅拌下混合12h。将温度恢复至2-29℃。加入所需量的生物活性物质，并在1-72℃下混合1min-24h。
加入0.00001-100克卤素系阴离子的Ca离子、0.00001-100克卤素系阴离子的Mg离子以及0.00001-100克卤素系阴离子的Sr离子。
实施例2具有微米尺寸的受控释放***的制备
水解步骤：将0.0011-50克磷酸加入到不同形式的海藻酸钠和海藻酸钾中，剧烈搅拌1-5h，加入1.50-1500克HEC和/或MEC，缓慢搅拌，但也剧烈搅拌1-60h；冷却至4-27℃，并通过NaOH将pH值调节至2-12。
组装步骤：加入0.01-100克手性和非手性C2C3C4的醛糖差向异构体，并加入具有相同特性的酮糖；将温度调节至1-60℃，非常缓慢地搅拌，但也剧烈搅拌12h；将温度恢复至2-29℃；加入所需量的生物活性物质，并在1-72℃下混合1min-12h；加入0.00001-100克卤素系阴离子的Ca离子、0.00001-100克卤素系阴离子的Mg离子以及0.00001-100克卤素系阴离子的Sr离子。
实施例3具有大尺寸的受控释放***的制备
将5-50克多元酸加入到0.5-100克海藻酸盐中，缓慢搅拌，但也剧烈搅拌1-5h；加入1.50-1500克HEC和/或MEC，缓慢搅拌，但也剧烈搅拌1-60h；加入0.0001-90克葡萄糖酸内酯以及0.0001-100克菊粉；冷却至4-27℃，并通过NaOH将pH值调节至2-12；0.00001-70g的醛糖或酮糖(chetose)的二聚体也可以是四聚体，也可以是单体或二聚体的酯。
加入0.01-100克手性和非手性C2C3C4的醛糖差向异构体，并加入具有相同特性的酮糖；将温度调节至1-60℃，并剧烈搅拌12h；将温度恢复至2-29℃；加入所需量的生物活性物质，并在1-72℃下混合1min-2h；加入0.00001-100克卤素系阴离子的Ca离子、0.00001-100克卤素系阴离子的Mg离子以及0.00001-100克卤素系阴离子的Sr离子。
实施例4制备具有可能的中心双负电荷和4个横向氢桥、分子量约为400道尔顿的生物活性物质的分子
组成：
制备：
将2.5克海藻酸钠加入到1升温度为40.3℃的渗透水中，1h内完全溶解。
然后开始水解步骤。加入1.5克H3PO4，并剧烈搅拌4小时；冷却至22℃，以NaOH将pH值调节至5.75。
随后，进行组装步骤。加入0.1克葡萄糖酸内酯、0.2克HEC、0.75克菊粉以及0.1克甲基葡萄糖二硬脂酸酯。将温度调节至40℃，并在剧烈搅拌下混合12小时。温度恢复至20℃。加入20克生物活性物质，并在22℃下混合2小时。加入0.17克甘露糖和0.65克果糖。加入0.00005克Ca(OH)2，并反向旋转。加入0.00010克Ca(OH)2。加入0.00015克MgCl2和0.00015克CaCl2。缓慢搅拌下加入微量Ca(OH)2使pH值达到6.02。
实施例5体内实验---施用双甘氨酸铁
所述用于获得生物活性物质的受控释放***的方法被用于向小鼠施用双甘氨酸铁，然后将所述小鼠处死并检查肠道肠细胞对铁的吸收。
在混合器中，将2.65克海藻酸钠加入到1升50℃的水中；在3h内达到完全溶解。然后加入0.20克甘露糖和1mL磷酸。
在稍后阶段，加入1.18克羟乙基纤维素，得到含有下述比例的各种组分的混合物：
海藻酸钠0.25：甘露糖0.5：羟乙基纤维素0.23。
应当注意的是，在该实施例中，为了防止铁在制造所述“盒子”期间氧化，已将甘露糖加入到起始的海藻酸钠中。
所述混合物在50℃下与磷酸混合24小时。磷酸的加入一方面使得海藻酸盐解聚并形成G嵌段和M嵌段的扁平结构(参见图2b)，另一方面使得甘露糖磷酸化以及P-甘露糖的形成。
有利的是，P-甘露糖的存在有助于赋予通过本发明的方法得到的“盒子”的仿生特性，该特性促进了机体的肠细胞的内吞作用/转胞吞作用。
将所述混合物以NaOH缓冲以中断酸性消化并使pH达到6.2，并冷却至22℃。
加入0.05克甘露糖，15分钟后，引入所述生物活性物质，即，3.00克双甘氨酸铁。该混合物在室温下搅拌1h。
随后，加入0.6mLCaCl2 18mM、0.34mL MgCl2 18mM、1.36克甘露糖、1.23克甲基乙基纤维素以及0.38克羟乙基纤维素。在混合器中反向转动之后，加入1mL石灰乳Ca(OH)2(SS)，且该混合物再搅拌3h。
以这种方式，得到盒子的闭合。
最后，为了稳定通过管饲法施用于小鼠的“微盒”的悬浮液的密度，加入0.02克瓜尔胶。
图7示意性地示出了所得到的结构。
图8a-8e为电子显微镜照片，示出了小鼠对铁(生物活性物质)的消化：
在图8a中，箭头指向纤维素基材上的“盒状”结构；
图8b示出了小鼠胃道中的“盒状”结构，箭头指向铁，其表示为一组电子密度点；
图8c示出了小鼠肠腔中的“盒状”结构；该“盒状”结构打开，且铁颗粒(箭头所示)显现为浓缩物，其周围具有较弱的电子致密材料；
图8d示出了具有含铁的转胞囊泡的小鼠的肠细胞；
图8e示出了通过口服给药1小时后，铁已经转移到血管中。
通过上述公开可知，本发明实现了如上所述的目的，因为它提供了一种用于获得生物活性物质的受控释放***的方法，所述***可适用于各种不同的物质(离子、分子、大分子…)，并能显著提高所携带物质的释放效率。
还需进一步理解的是，本文已通过非限制性示例的方式对本发明进行了描述，且本领域技术人员可以实现的其它修改和变化均落入本发明所附权利要求所限定的范围内。
例如，尽管在前面的详细描述中，已经提及可以通过口服途径施用生物活性物质，但应当理解的是，本发明的受控释放***也可以有利地用于生物活性物质通过不同的施用途径，如非肠道施用的应用或其它局部使用。

Claims (15)

1.用于获得生物活性物质的受控释放***的方法，其特征在于：至少包括以下步骤：
提供一种或多种海藻酸盐；
使所述一种或多种海藻酸盐在酸性介质中进行水解过程；
加入以官能团取代的纤维素衍生的单体或聚合物；
加入所述生物活性物质；
加入聚合剂并进行聚合反应；
随着聚合剂加入甘露糖。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：还包括加入胶凝剂的稳定步骤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：还包括加入一种或几种物质的步骤，所述物质选自包括葡萄糖酸内酯、甲基葡萄糖二硬脂酸酯、半乳糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸盐、葡萄糖酸酯或它们的组合物的组。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述在酸性介质中的水解过程通过加入有机或无机多元酸。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述多元酸为磷酸。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述多元酸为乳酸。
7.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于：所述聚合剂为二价离子，优选钙离子即Ca2+。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述胶凝剂为多糖，优选菊粉或纤维素和/或其衍生物。
9.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于：所述生物活性物质被提供为离子、分子或大分子。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述生物活性物质以离子形式提供，其中，在加入所述生物活性物质的步骤之前设置有所述生物活性物质的分离和选择步骤。
11.一种生物活性物质的受控释放***，其特征在于包括大致呈平行六面体形状的结构，该结构至少包括：
由一种或多种海藻酸盐的水解产物的聚合物链所形成的一对扁平且平行的结构；
由以官能团取代的纤维素衍生来的单体或聚合物所形成的桥，其大致位于所述扁平且平行的结构之间并沿垂直于所述扁平且平行的结构所在平面的轴线排列；
甘露糖沿大致垂直于所述扁平且平行的结构以及垂直于所述桥的方向排列。
12.根据权利要求11所述的***，其特征在于：所述生物活性物质嵌入在所述大致呈平行六面体形状的结构的内部。
13.根据权利要求11所述的***，其特征在于：多个所述大致呈平行六面体形状的结构被排列成构建所述大致呈平行六面体形状的“盒子”的一个或多个壁，其中，所述生物活性物质嵌入在所述大致呈平行六面体形状的“盒子”的内部。
14.根据权利要求13所述的***，其特征在于：多个所述大致呈平行六面体形状的结构被排列成构建所述大致呈平行六面体形状的“盒子”的所有壁。
15.根据权利要求11-14中任意一项所述的***，其特征在于：所述生物活性物质被提供为离子、分子或大分子。
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