CN107427474A - 含有调节神经递质释放的成分的可溶性微针 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种透皮给药***，根据该***，能够提高调节神经递质释放的成分的皮肤透过率，特别地，本发明涉及一种包含调节神经递质释放的成分的微针。

Description

含有调节神经递质释放的成分的可溶性微针
技术领域
本申请要求享有于2015年4月13日提交的韩国专利申请10-2015-0052043、于2015年11月13日提交的韩国专利申请10-2015-0159978、于2015年4月14日提交的韩国专利申请10-2015-0052575、于2015年10月16日提交的韩国专利申请10-2015-0144855的优先权，通过援引将该专利申请结合在此，如同该专利申请在此被全部公开一样。
本发明涉及一种可溶性微针，具体地，涉及一种能够将控制神经递质释放的物质传递至皮肤的透皮给药***。
背景技术
由于通过皮肤传递药物具有使用便利性，因此，以多种形态应用于各种领域中。这种通过皮肤的药物，主要是为了通过皮肤传递至体循环体系(systemic circulation)，而除此之外，也有特应症治疗剂、美白或皱纹改善用化妆品等药物是以传递至皮肤本身的器官为目的使用的。尽管具有这种便利性以及功能性，但由于皮肤的结构，将药物通过皮肤传递存在各种困难，因此，不容易开发出能够通过皮肤的药物。皮肤的角质层由砖块(brick)结构和灰浆(mortar)结构组成，所述砖块(brick)结构是由角蛋白丰富的角质细胞所组成；所述灰浆(mortar)结构是由神经酰胺(ceramide)、脂肪酸(fatty acid)或蜡(wax)等脂质将这种角质细胞之间填充的结构。这种结构起着屏障的作用，具有物质透过性极低的特性。只有500Da以下的低分子结构成分才能够通过扩散的方式传递至皮肤内，且只有脂质亲和性优秀的物质才能够通过皮肤。
另外，神经递质的释放是通过含有神经递质并且位于神经末梢的突触小泡(synaptic vesicle)与突触前膜(presynaptic membrane)融合后，两个边界之间形成通路而发生。由小泡蛋白质VAMP(synaptobrevin)和原生质膜结合蛋白质突触融合蛋白(Syntaxin)1a以及SNAP-25所组成的三种蛋白质的复合体、即SNARE蛋白质(SNAREproteins)给突触小泡与突触前膜的融合提供根源性的力量。其中，通过突触小泡与突触前膜之间的膜融合形成神经递质释放通路，是通过附着于靶膜(target membrane)上的突触融合蛋白1a蛋白质与SNAP-25蛋白质两者的复合体t-SNARE、以及附着于小泡(vesicle)上的v-SNARE的作用所产生的结果。在上述膜融合时，会引起脂双层(lipid bilayer)的重新排列。由于生物膜互相强烈排斥，因此，这些膜不能自发地进行融合，而是需要从外部施加很大的力，以克服膜之间的排斥力，而据报道，提供这种力量的物质为SNARE蛋白质。综上所述，SNARE复合体的形成，是包括神经递质释放的细胞外胞吐作用(exocytosis)的核心现象。
上述植物多酚通过调节神经递质的释放，发挥类似肉毒杆菌的功效，利用该特点，最近正在研究将其适用于涂抹型的化妆品或实际上无法使用肉毒杆菌的情形中，然而，由于大部分多酚类的溶解性差，因此，能够含入化妆品剂型内的量有限，从而存在着皮肤透过量非常低，难以发挥功效的问题。
另外，据报道，钙通道阻滞剂(Calcium channel blocker)是通过抑制促使肌肉收缩的重要因素无法进入肌肉血管纤维细胞内，即，通过抑制钙无法进入肌肉血管纤维细胞内，从而减少肌肉的收缩。面部活动是通过皮下肌肉的收缩而产生，且不同的肌肉能够促使面部不同的部位活动。
为了使这种钙通道阻滞剂能够起到减少肌肉的收缩并缓解的效果，需要将药物传递至肌肉层，然而，仅通过涂抹化妆品，难以将药物吸收至肌肉层，因此，其效果微弱。
当将钙通道阻滞剂注射皮肤时，伴随有疼痛，且还需要手术，因此，个人使用受限，并且，当口服给药时，会影响全身，因此，有可能产生副作用。
如上所述，目前的状况是，为了改善皱纹以及线条尝试着将钙通道阻滞剂含入化妆品而传递至皮肤，但至今为止，还没有考虑皮肤透过效果的改善。
发明内容
发明所要解决的问题
因此，本发明要解决的课题是，提供一种皮肤透过量优秀的可溶性微针。
具体地，提供一种将阻断神经传递从而皱纹改善效果优秀的成分浸渍在可溶性微针中，使用于皮肤时，通过微针无痛穿透皮肤，并且，微针因皮肤内的水分发生溶解，从而将药物传递至皮肤内的可溶性微针。
在本发明中，微针因皮肤内的水分发生溶解，从而能够使有效成分传递至皮肤内。
在本发明中，传递至皮肤内的有效成分阻断神经递质的释放，从而弛缓肌肉，改善皱纹以及面部线条，并抑制了疼痛。
本发明提供一种透皮传递***，根据该***，能够解决在普通化妆品组合物中，由于溶解性差所导致的多酚类使用量受限的问题，提高多酚类的溶解度，能够适用于皮肤。
解决问题的技术方案
为了解决上述课题，本发明提供一种微针，其含有调节神经递质释放的成分。优选地，上述微针为可溶性微针。
上述调节神经递质释放的成分可以是：i)多酚或其衍生物、ii)钙通道阻滞剂、或iii)它们的混合物。
根据本发明的一实施例，上述微针优选含有调节神经递质释放的成分，并具有皱纹改善效果。形成上述微针的物质，可以是在皮肤内溶解或生物降解的物质，并且，当将上述微针使用于皮肤时，由于微针发生溶解或崩解，释放出调节神经递质释放的成分，从而使上述调节神经递质释放的成分能够稳定地传递至皮肤。
根据本发明一实施例，包含在上述微针中的成分，包含多酚或其衍生物。
本发明人对各种给药***进行了研究，然而，在任何一种***中，都如上所述地多酚的溶解度低，仅通过将其适用于普通的化妆品中并涂抹于皮肤不能解决上述问题，其适用受限。本发明人经过多方努力，惊奇地发现将多酚含入皮肤内可溶性(soluble)微针内时，能够有效地减少神经递质的传递，并能够发挥皱纹改善效果，从而完成了本发明。
为了达成上述课题，微针在皮肤内需呈现可溶性，并且，为了形成可溶性微针，可以使用透明质酸(Hyaluronic acid)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC，Sodium carboxymethylcellulose)、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol)以及聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone)等水溶性高分子；木糖(Xylose)、蔗糖(Sucrose)、麦芽糖(Maltose)、乳糖(Lactose)、海藻糖(Trehalose)等糖类；或它们的混合物。尤其是，综合考虑微针的皮肤透过强度，以及在皮肤内的溶解速度等，优选使用透明质酸(Oligo-Hyaluronic acid)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose)以及糖类(saccharide)(更优选为海藻糖(Trehalose))的混合物，更优选还混合有下述的甘油(Glycerine)。优选地，本发明的微针除含有形成微针的上述成分之外，还可以包含增塑剂、表面活性剂、防腐剂、抗炎剂等。
作为上述增塑剂(plasticizer)，例如，可以单独或混合使用乙二醇(Ethyleneglycol)、丙二醇(Propylene glycol)、二丙二醇(Dipropylene glycol)、丁二醇(Butyleneglycol)、甘油(Glycerine)等多元醇。
优选地，在本发明的微针中，调节神经递质释放并具有皱纹改善效果的多酚的含量相对于微针的总重量为0.01～10重量％，更优选为0.1～5重量％。
上述微针能够包含高含量的多酚成分，能够提供传递至皮肤的量与普通化妆品组合物的剂型相比得以明显提高的多酚透皮传递***。
由于多酚成分的溶解性差，因此，以往其能够含在化妆品组合物中的量极少，而本发明的微针中水的含量极少，因此，能够避免多酚成分析出，高含量地适用于微针中，并传递至皮肤。
上述多酚可以是从山柰酚(Kaempherol)、槲皮素、杨梅素、木犀草素、飞燕草甙元、花青素、紫铆因、鞣花酸、蛇葡萄素、橙皮甙(Hesperidin)、橙苷色素(Aurantinidin)、欧天芥菜色素(Europinidin)、天竺葵色素(Pelargonidin)、锦葵色素(Malvidin)、芍药色素(Peonidin)、牵牛花色素(Petunidin)、松香色素(Rosinidin)以及它们的衍生物所组成的组中选出的任一种以上，优选地，可以是从蛇葡萄素、橙皮甙(Hesperidin)或其衍生物所组成的组中选出的任一种以上。
在本文中，如无特殊限定，上述多酚衍生物包含游离形态(游离酸或碱形态)以及所有前药(prodrug)、多形体(polymorph)、水合物(hydrate)、溶剂化物(solvate)、互变异构体(tautomer)、立体异构体(stereoisomer)等药学上可接受的所有形态，且包含上述化合物的所有活性形态。在本发明的一实施例中，含有多酚的微针阻碍SNARE复合体的形成，从而阻碍膜融合，其结果，阻碍了例如乙酰胆碱等神经递质的释放，从而能够抑制肌肉细胞的收缩。
另外，本发明提供一种多酚或其衍生物给药用(传递用)的微针贴剂(patch)***，其附着有上述微针。
本发明的微针，可以通过本领域通常制造可溶性微针的方法来制成，其制造方法不受特殊限制。
例如，本发明微针的制造方法，可以包括：制造包含调节神经递质释放的成分(例如，钙通道阻滞剂、多酚或其衍生物、或它们的混合物)的溶液的步骤S1；将上述溶液注入微针模具的步骤S2；以及，干燥并将微针从上述模具分离的步骤S3。
另外，本发明提供一种多酚透皮给药方法，其特征在于，利用了本发明的微针。根据该方法，溶解度以及皮肤传递率得以提高。
另外，本发明提供微针的改善皱纹的用途，其中，上述微针含有调节神经递质的释放并具有皱纹改善效果的多酚。
根据本发明的一实施例，本发明提供一种含有多酚并且阻碍SNARE复合体形成的微针。
根据本发明的另一实施例，本发明提供微针的改善皮肤皱纹的用途，其中，上述微针含有调节神经递质释放的成分。
根据本发明的又一实施例，本发明提供一种含有钙通道阻滞剂，且通过肌肉弛缓作用，达到皱纹改善效果或面部线条改善效果的微针。更优选地，形成上述微针的物质在皮肤内溶解，因此，在皮肤上使用微针时，通过微针的溶解或崩解，释放出钙通道阻滞剂，从而使上述钙通道阻滞剂能够稳定地传递至皮肤。
本发明人对各种给药***进行了研究，并经过多方努力，惊奇地发现将钙通道阻滞剂含入皮肤内可溶性(soluble)微针内，能够有效地减少神经递质的传递，从而阻碍肌肉的收缩，发挥皮肤皱纹改善效果或改善面部轮廓而达到提拉效果。
将钙通道阻滞剂含入乳霜、乳液等化妆品剂型中并涂抹时，由于其皮肤浸透能力差，无法正常发挥其效果，而利用注射方法时，则存在不适合家庭中个人使用的缺点。本发明人对不仅能够解决上述问题，并无痛且方便地获得改善皮肤皱纹的效果的方案进行了探索，最终完成了本发明。
为了达成上述课题，微针在皮肤内需呈现可溶性，并且，为了形成可溶性微针，可以使用透明质酸(Hyaluronic acid)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC，Sodium carboxymethylcellulose)、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol)以及聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone)等水溶性高分子；木糖(Xylose)、蔗糖(Sucrose)、麦芽糖(Maltose)、乳糖(Lactose)、海藻糖(Trehalose)等糖类；或它们的混合物。尤其是，综合考虑微针的皮肤透过强度，以及在皮肤内的溶解速度等，优选使用透明质酸(Oligo-Hyaluronic acid)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose)以及糖类(saccharide)(更优选为海藻糖(Trehalose))的混合物，更优选还混合有下述的甘油(Glycerine)。优选地，本发明的微针除含有形成微针的上述成分之外，还可以包含增塑剂、表面活性剂、防腐剂、抗炎剂等。
作为上述增塑剂(plasticizer)，例如，可以单独或混合使用乙二醇(Ethyleneglycol)、丙二醇(Propylene glycol)、二丙二醇(Dipropylene glycol)、丁二醇(Butyleneglycol)、甘油(Glycerine)等多元醇。
优选地，在本发明的微针中，抑制神经递质释放并抑制皮肤肌肉收缩的钙通道阻滞剂的含量相对于微针制造溶液的总重量为0.0001～20重量％，更优选为0.001～5重量％。
本文中使用的“钙通道阻滞剂”也可称作钙拮抗剂，是指通过阻断钙流入肌肉内，从而抑制肌肉收缩的物质。上述钙通道阻滞剂，可以是从葡萄糖酸铜(copper gluconate)、葡萄糖酸锌(zinc gluconate)、硫酸镁(Magnesium Sulfate)、葡萄糖酸镁(magnesiumgluconate)以及天冬氨酸镁(magnesium aspatate)所组成的组中选出的一种以上的有机金属化合物；从氨氯地平、乐卡地平、非洛地平、硝苯地平、尼卡地平、伊拉地平、尼索地平及其药学上可接受的盐所组成的组中选出的任一种以上的二氢吡啶类钙通道阻滞剂；包含戊脉安的苯烷基胺类钙通道阻滞剂；包含地尔硫卓的苯二氮卓类钙通道阻滞剂；以及，从巴喷丁类(gabapentinoid)以及齐考诺肽(zinconotide)所组成的组中选出的N-类钙通道阻滞剂所组成的组中选出的任一种以上，也可以包含所有能够阻断钙流入钙通道，并完成弛缓作用的物质，其种类不受特殊限制。
上述钙通道阻滞剂优选可以使用葡萄糖酸镁。
另外，本发明提供一种附着有上述微针并含有调节神经递质释放的成分的微针贴剂***，优选提供一种钙通道阻滞剂给药用(传递用)的微针贴剂(patch)***。
另外，本发明提供一种皮肤传递率得以提高的、调节神经递质释放的成分的透皮给药方法，其特征在于，利用了本发明的微针。优选提供钙通道阻滞剂的透皮给药方法。
另外，本发明提供一种包括含有上述调节神经递质释放的成分的微针在内的面部肌肉弛缓用的微针，及其在面部肌肉弛缓中的用途。
上述“面部肌肉弛缓用”，包含抑制皮肤肌肉的收缩，从而改善皱纹的用途；改善面部轮廓的用途；以及，防止皮肤松弛，从而达到提拉效果的用途。
根据本发明的一实施例，提供一种调节神经递质释放的成分的透皮给药方法，其利用了本发明的微针。优选提供一种皱纹改善用钙通道阻滞剂的透皮给药方法。
发明效果
根据本发明，提供一种具有皮肤皱纹改善效果的微针。
根据本发明，提供一种具有皱纹改善效果，并能够提高多酚的皮肤透过率的透皮给药用微针。另外，本发明还提供一种调节神经递质释放的成分的透皮给药方法，其特征在于，利用了上述微针。
根据本发明，提供一种具有皮肤皱纹改善效果或面部轮廓线条改善效果的微针。
根据本发明，能够通过微针将有效成分无痛透过至皮肤内。
根据本发明，能够抑制神经细胞的钙通道，并阻断神经递质的释放，从而弛缓肌肉，改善皱纹以及面部线条。
附图说明
本说明书所附的以下附图，用于举例说明本发明的优选实施例，并与前述的发明内容一同用于更加深刻地理解本发明的技术思想，因此，不应该仅局限于附图中所公开的内容解释本发明。
图1是表示本发明的制造微针的各种方法中一个示例的图。可通过溶液铸膜法(solution casting)制造可溶性微针，可将溶液浇注(casting)到铸模(mold)中，利用真空和/或离心分离(centrifuge)向微小的铸模(mold)填充溶液后干燥而制成。作为形成微针结构体的材料(material)，可以使用普通的合成水溶性高分子以及天然水溶性高分子。
图2表示用于评价本发明微针的药物释放行为的弗兰兹扩散池(Franz diffusioncell)。
图3是根据本发明一示例性实施例示出的具有肉毒杆菌类似效果的多酚的示意图。其中，可以使用杨梅素、飞燕草甙元、花青素、山柰酚、槲皮素、漆黄素、紫铆因、木犀草素、鞣花酸、EGCG(表没食子儿茶素没食子酸酯，Epigallocatechin gallate)、蛇葡萄素、橙皮甙(Hesperidin)及其衍生物。
图4表示山柰酚、杨梅素以及蛇葡萄素的阻碍SNARE形成的确认结果。(细胞系：C2C12(肌肉细胞)+NG108-15(神经细胞)条件，浓度：ppm)
图5是表示猪皮肤以及受体溶液(acceptor solution)中蛇葡萄素含量的对比结果的图表。
图6是表示以人体为对象的蛇葡萄素乳霜以及蛇葡萄素微针的皱纹改善效果确认结果的图表。
图7是表示山柰酚、杨梅素以及蛇葡萄素的肌收缩抑制效果的确认结果。
图8是确认葡萄糖酸镁乳霜以及葡萄糖酸镁微针在猪皮肤以及受体溶液(acceptor solution)中的葡萄糖酸镁含量的图表。
图9表示葡萄糖酸镁的体外(In Vitro)肌收缩阻碍效果的测量结果。在体外共同培养肌细胞以及成神经细胞，并以不同浓度的葡萄糖酸镁分别进行处理，十分钟后对肌收缩次数减少的结果进行观察的结果。
图10是表示葡萄糖酸镁乳霜以及葡萄糖酸镁微针的皱纹改善指数的图表。
具体实施方式
为了有助于理解本发明，下面将举出实施例详细说明。但是，可对本发明的实施例进行各种变形，本发明的范围并非限定于下述实施例。本发明的实施例，是为了向本领域的普通技术人员更加完整地说明本发明而提供的。
＜制造可溶性微针＞
可溶性微针可通过溶液铸膜法法制成，可将溶液浇注(casting)到铸模(mold)中，利用真空或离心分离(centrifuge)向微小铸模中填充溶液后干燥而制成。此时，形成微针结构体的材料，使用了普通的合成水溶性高分子以及天然水溶性高分子。
＜制造抑制SNARE形成的多酚微针＞
制造了具有如下表1组成的微针。首先，将透明质酸(Oligo-HATM)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)以及海藻糖溶解在纯净水中，并添加甘油、PEG-40氢化篦麻油(HCO-40TM)以及蛇葡萄素溶液(蛇葡萄素10％、DPG 90％)，制造了蛇葡萄素溶液(DPG：二丙二醇)。将制成的多酚分散溶液浇注到硅胶微针模具中，在3000rpm下离心分离(centrifugation)10分钟，向微小模具填充了溶液。
填充溶液后，将其放入干燥烘箱(70℃)中干燥3个小时，最后，利用粘着膜将微针从硅胶模具中分离了出来。下述表1的含量以重量％表示。
将制造过程示于图1。
表1
多酚MN
Oligo-HA 6
Na-CMC 6
海藻糖 10
甘油 5
HCO-40 0.2
蛇葡萄素-DGP溶液(10％) 1.5
水 To 100
＜制造抑制SNARE形成的多酚水包油剂型(Oil-in-Water)乳霜＞
为了对比浸渍在微针中的多酚的皮肤透过量，在比较例中，将多酚浸渍在普通的水包油剂型乳霜，并进行了比较。
表2
＜药物释放行为＞
利用装有猪皮肤的弗兰兹扩散池，评价了上面制造的微针释放蛇葡萄素的情形(参照图2)。受体溶液(acceptor solution)使用了含有30重量％DPG的PBS溶液。
即，利用弗兰兹扩散池，并利用液相色谱法随着时间测量了猪皮肤组织以及受体溶液(acceptor solution)中蛇葡萄素的含量。
含有蛇葡萄素的乳霜通过皮肤透过的量微乎其微，而浸渍在微针中的蛇葡萄素是通过微针直接穿透皮肤，表现出了比乳霜高的皮肤透过量。
含有蛇葡萄素的乳霜通过皮肤透过的量约为1μg，微乎其微，而浸渍在微针中的多酚是通过微针直接穿透皮肤，其透过量为13μg以上，表现出了与乳霜相比约13倍以上的高皮肤透过量，将其结果示于图5。
＜皱纹改善效果＞
将蛇葡萄素乳霜以及浸渍有蛇葡萄素的微针每天使用于眼角的皱纹处，经过12周后，通过硅胶副本(silicone replica)以及皱纹图像分析方法确认了皱纹改善程度(N＝20)。
与蛇葡萄素乳霜先比，浸渍有蛇葡萄素的微针表现出了5倍以上优秀的改善效果，经确认是，真是因为蛇葡萄素通过微针有效地浸透到皮肤内，从而皱纹改善效果突出，将其结果示于图6。
＜阻碍SNARE复合体形成的实验＞
为了确认蛇葡萄素、山柰酚、杨梅素等多酚是否阻碍SNARE复合体的形成，进行了SDS-PAGE(Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)分析。确认了将作为SNARE蛋白质的SNAP25、SynH3、Vps蛋白质以1：1：1的摩尔浓度混合时所形成的复合体，是否会被以1-50ppm的浓度添加的多酚化合物抑制。将各蛋白质滴加到1mL管中，加入多酚化合物进行混合后，在室温下反应30分钟。之后，在12％SDS-PAGE中进行电泳，确认了是否形成了SNARE复合体。
确认到山柰酚、杨梅素和蛇葡萄素均以浓度依赖性地有效阻碍SNARE复合体的形成。实验结果表明，与杨霉素相比，山柰酚和蛇葡萄素在低浓度下抑制SNARE复合体形成的能力更强。确认了杨霉素、蛇葡萄素(二氢杨梅素)、山柰酚、A440的阻碍SNARE形成的效果，并示于图4。(细胞系：C2C12(肌肉细胞)+NG108-15(神经细胞)条件，浓度：ppm)
＜肌收缩抑制试验＞
将C2C12细胞放入培养板，在加入了10％胎牛血清以及1％抗生素的DMEM培养基中进行了培养。之后，将成神经细胞也加入相同的培养板中，共同进行了培养。在C2C12细胞的细胞收缩开始时，测量了30秒内C2C12细胞的收缩次数，并在去除了所有培养基后，使用PBS清洗了三次，然后，加入未含胎牛血清的培养基和多酚化合物50ppm，反应了2个小时。之后，重新测量了30秒内C2C12细胞的收缩次数，确认了肌收缩抑制情况。
确认结果表明，山柰酚、杨梅素以及蛇葡萄素抑制了神经细胞释放神经递质，从而减少了C2C12细胞的收缩次数。经测量发现，与杨霉素相比，蛇葡萄素以及山柰酚的阻碍释放的效果相对高，将其结果示于图7。
在制造包含本发明的蛇葡萄素的化妆材料组合物时，可以包含小于0.5％(以PEG400 5％、水70％为基准)的蛇葡萄素，而通过本发明的微针制造方法制成的微针中，可将蛇葡萄素的含量提高至相对于微针的干燥重量为5％左右。因此，能够制造出含有高浓度多酚的产品。
＜制造可溶性微针＞
可溶性微针可通过溶液铸膜法制成，将溶液浇注到模具中，利用真空或离心分离向微小模具中填充溶液后干燥而制成。
形成微针结构体的材料，使用了普通的合成水溶性高分子以及天然水溶性高分子。
＜制造浸渍有葡萄糖酸镁的可溶性微针＞
表3
葡萄糖酸镁MN
Oligo-HA 6
Na-CMC 6
海藻糖 10
甘油 5
HCO-40 0.2
葡萄糖酸镁 0.3
水 To 100
将Oligo-HA(Hyaluronic acid)、Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose)以及海藻糖溶解到纯净水中，并添加Glycerin、HCO-40以及葡萄糖酸镁，制造了葡萄糖酸镁溶液。(DPG：Dipropylene glycol)
将制成的葡萄糖酸镁分散溶液浇注到硅胶微针模具中，在3000rpm下离心分离10分钟，向微小模具中填充了溶液。填充溶液后将其放入干燥烘箱(70℃)中干燥3个小时，利用粘着膜将微针从硅胶模具分离。
＜浸渍有葡萄糖酸镁的水包油剂型乳霜＞
表4
为了对比浸渍在微针中的葡萄糖酸镁的皮肤透过量，在实施例中，将葡萄糖酸镁浸渍在普通的水包油剂型乳霜中进行了比较。
＜药物释放行为＞
利用弗兰兹扩散池，并利用液相色谱法随时间的测量了猪皮肤组织以及受体溶液(acceptor solution)中葡萄糖酸镁的含量。向猪皮肤涂抹葡萄糖酸镁乳霜，或粘贴浸渍有葡萄糖酸镁的微针，对比了随时间的葡萄糖酸镁的皮肤透过量。
含有葡萄糖酸镁的乳霜通过皮肤透过的量约为1μg以下，微乎其微，而浸渍在微针中的葡萄糖酸镁是通过微针直接穿透皮肤，其透过量为20μg以上，表现出了与乳霜相比约20倍以上的皮肤透过量，将其结果示于图8。
＜体外肌收缩阻碍效果＞
从图9能够确认，在处理葡萄糖酸镁时，葡萄糖酸镁的浓度越高，肌肉收缩次数有明显减少的倾向。
＜皱纹改善效果＞
将葡萄糖酸镁乳霜以及浸渍有葡萄糖酸镁的微针每天使用于眼角皱纹处，经过12周后，通过硅胶副本(silicone replica)以及皱纹图像分析方法进行了确认(N＝20)。
从图10能够确认，与葡萄糖酸镁乳霜相比，浸渍有葡萄糖酸镁的微针表现出了2～3倍以上的改善效果，经确认这是因为，葡萄糖酸镁通过微针有效地浸透到皮肤内，从而皱纹改善效果突出。
工业实用性
本发明能够应用于改善皮肤皱纹用的化妆品、药学的用途中。
本发明中的微针能够带来优秀的减少皮肤皱纹的效果。

Claims (13)

1.一种微针，其含有调节神经递质释放的成分。
2.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述调节神经递质释放的成分是i)多酚或其衍生物、ii)钙通道阻滞剂、或iii)它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的微针，其特征在于，所述多酚或其衍生物是选自于由山柰酚、槲皮素、杨梅素、木犀草素、飞燕草甙元、花青素、紫铆因、鞣花酸、蛇葡萄素、橙皮甙(Hesperidin)、橙苷色素、欧天芥菜色素、天竺葵色素、锦葵色素、芍药色素、牵牛花色素、松香色素及其衍生物所组成的组中的任一种以上。
4.根据权利要求3所述的微针，其特征在于，所述多酚为蛇葡萄素、橙皮甙(Hesperidin)或其衍生物。
5.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述微针中多酚或其衍生物的含量相对于微针的总重量为0.01～10重量％。
6.根据权利要求2所述的微针，其特征在于，所述钙通道阻滞剂是选自于由有机金属化合物、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、苯烷基胺类钙通道阻滞剂、苯二氮卓类钙通道阻滞剂以及N-类钙通道阻滞剂所组成的组中的任意一种以上，
所述有机金属化合物是选自于由葡萄糖酸铜(copper gluconate)、葡萄糖酸锌(zincgluconate)、硫酸镁(Magnesium Sulfate)、葡萄糖酸镁(magnesium gluconate)和天冬氨酸镁(magnesium aspatate)所组成的组中的一种以上；
所述二氢吡啶类钙通道阻滞剂是选自于由氨氯地平、乐卡地平、非洛地平、硝苯地平、尼卡地平、伊拉地平、尼索地平及其药学上可接受的盐所组成的组中的任一种以上；
所述苯烷基胺类钙通道阻滞剂包含戊脉安；
所述苯二氮卓类钙通道阻滞剂包含地尔硫卓；
所述N-类钙通道阻滞剂选自于由巴喷丁类(gabapentinoid)和齐考诺肽(zinconotide)所组成的组中。
7.根据权利要求6所述的微针，其特征在于，所述钙通道阻滞剂为葡萄糖酸镁。
8.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述微针在皮肤内溶解。
9.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，形成微针的物质为透明质酸(Hyaluronicacid)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose)、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、糖类或它们的混合物。
10.根据权利要求9所述的微针，其特征在于，所述微针除含有形成微针的物质之外，还包含增塑剂(plasticizer)。
11.一种皮肤皱纹改善用微针，其包含权利要求1～10中任一项所述的微针。
12.一种调节神经递质释放的成分的透皮给药方法，其特征在于，利用权利要求1～10中任一项所述的微针，改善皮肤皱纹。
13.一种微针的改善皮肤皱纹的用途，所述微针包含调节神经递质释放的成分。
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