CN107382847A - 一种氟吡草胺的合成方法 - Google Patents

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朱贲孝
吴金明
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Abstract

本发明提供了一种氟吡草胺的合成方法，包括以下步骤：2‑氯‑6‑三氯甲基吡啶（式II）与3‑三氟甲基苯酚（式III）反应生成2‑（3‑三氟甲基苯氧基）‑6‑三氯甲基吡啶（式IV）；2‑（3‑三氟甲基苯氧基）‑6‑三氯甲基吡啶（式IV）转化为2‑（3‑三氟甲基苯氧基）‑6‑吡啶甲酰氯（式V）；2‑（3‑三氟甲基苯氧基）‑6‑吡啶甲酰氯（式V）与4‑氟苯胺反应生成氟吡草胺（式I）。本发明的合成方法通过采用合成关键中间体2‑（3‑三氟甲基苯氧基）‑6‑三氯甲基吡啶（式IV）方式，较好地简化了反应路线，且反应条件易达，产品收率高，具有良好的科研价值和工业应用潜力。

Description

一种氟吡草胺的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氟吡草胺的合成方法。
背景技术
氟吡草胺（式I）是BASF公司开发的酰胺类除草剂，属于类胡萝卜素生物合成抑制剂，其通用名称为picolinafen，CAS登录号为[137641-05-5]。
文献WO2007051759报道了合成氟吡草胺（式I）的两条路线。路线一是以2-氯-6-三氯甲基吡啶为原料，先与硫酸作用转化为2-氯-6-吡啶甲酰氯，后者再与4-氟苯胺反应生成酰胺，最后酰胺与3-三氟甲基苯酚缩合，得到氟吡草胺（式I）：
；
路线二是将2-氯-6-吡啶甲酰氯与醇酯化为酯，后者再与3-三氟甲基苯酚缩合为醚酯，最后醚酯与4-氟苯胺反应生成氟吡草胺（式I）：
。
然而路线一在酰胺与3-三氟甲基苯酚缩合时，由于酰胺空间位阻比较大，反应不易进行，产品的收率难以得到提高；路线二与路线一相比多了一步酯化反应，并且在醚酯与4-氟苯胺的反应中需要强碱性及高温条件，反应路线较长，反应条件较为苛刻，不易达到。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种氟吡草胺的合成方法，以提高产品的收率。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种氟吡草胺的合成方法，包括以下步骤：
a）2-氯-6-三氯甲基吡啶（式II）在溶剂I中、碱性条件下与3-三氟甲基苯酚（式III）反应，生成2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV），其中：溶剂I为甲苯、DMSO、DMAC、DMF中的一种或两种以上，碱性条件为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或两种以上，反应温度为100-180℃；
、、；
b）将2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV）转化为2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V）；
；
c）2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V）在碱性条件下与4-氟苯胺反应，生成氟吡草胺（式I），其中：碱性条件为三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或两种以上；
。
所述步骤b）中的转化方式为：2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV）在溶剂II中、催化剂作用下反应，生成2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V），其中：催化剂为无水FeCl3、无水SbCl5或无水ZnCl2，溶剂II为1,2-二氯乙烷，反应在回流条件下进行。
所述步骤b）中的转化方式为：2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV）先在酸性条件下水解成2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酸（式VI），然后与氯化亚砜反应，生成2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V），其中：酸性条件为盐酸或硫酸，反应温度为100-140℃；
。
优选的，所述步骤a）中的反应温度为140-160℃。
进一步的，所述步骤a）中2-氯-6-三氯甲基吡啶（式II）与3-三氟甲基苯酚（式III）的摩尔比为0.8-1.2:1。
进一步的，所述步骤c）中2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V）与4-氟苯胺的摩尔比为0.8-1.2:1。
进一步的，所述2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV）与催化剂的摩尔比为0.1-0.25:1。
进一步的，所述2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酸（式VI）与氯化亚砜的摩尔比为1:4-10。
本发明的有益效果是：本发明的合成方法通过采用合成关键中间体2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV）方式，较好地简化了反应路线，且反应条件易达，产品收率高，具有良好的科研价值和工业应用潜力。
具体实施方式：
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明，但这些实施例并不是对本发明的限定。
实施例1
一种氟吡草胺的合成方法，包括以下步骤：
a）往反应烧瓶里加入23.1g（100mmol）2-氯-6-三氯甲基吡啶（式II）、19.5g（120mmol）3-三氟甲基苯酚（式III）、4.8g（120mmol）氢氧化钠、100ml甲苯和200g DMSO，加热升温，利用Dean and Stark 分水器进行共沸脱水操作，直到无水带出来为止；蒸馏掉甲苯，升温到150℃，保温反应8小时，反应结束后减压蒸馏掉DMSO；加水溶解无机盐，用甲苯萃取，用水洗涤；减压蒸馏掉甲苯，得到34g 2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV），收率为95%；
b）往配有Dean and Stark 分水器的反应烧瓶里加入34g（95mmol）2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV）、200ml 1,2-二氯乙烷和3.2g（20mmol）无水FeCl3，加热升温到回流；然后将1.7g（95mmol）水加入到Dean and Stark 分水器中，继续回流反应25小时，直到Dean and Stark 分水器中的水全部反应掉为止；稍冷，过滤掉催化剂，得到含有2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V）的1,2-二氯乙烷溶液；
c）将步骤b）得到的含有2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V）的1,2-二氯乙烷溶液冷却到15℃，缓慢滴入11g（100mmol）4-氟苯胺，滴毕，继续缓慢滴加10%氢氧化钠水溶液，直至pH=8，室温反应3小时；加水溶解无机盐，分层，水洗，减压蒸馏掉1,2-二氯乙烷，得到的氟吡草胺（式I）粗品用异辛烷/乙醇混合溶剂进行重结晶，过滤，真空干燥，得到29g固体氟吡草胺（式I），两步收率为80%。
实施例2
一种氟吡草胺的合成方法，包括以下步骤：
a）往反应烧瓶里加入23.1g（100mmol）2-氯-6-三氯甲基吡啶（式II）、19.5g（120mmol）3-三氟甲基苯酚（式III）、4.8g（120mmol）氢氧化钠、100ml甲苯和200g DMSO，加热升温，利用Dean and Stark 分水器进行共沸脱水操作，直到无水带出来为止；蒸馏掉甲苯，升温到150℃，保温反应8小时，反应结束后减压蒸馏掉DMSO；加水溶解无机盐，用甲苯萃取，用水洗涤；减压蒸馏掉甲苯，得到34g 2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV），收率为95%；
b）往反应烧瓶里加入34g（95mmol）2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV）和200ml浓盐酸，加热升温到120℃，保温反应8小时；冷却后用水稀释，用乙酸乙酯萃取，脱溶，得到25g固体2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酸（式VI），收率为91%；然后将25g（86mmol）2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酸（式VI）和50g（420mmol）氯化亚砜一起加热到回流，保温4小时，蒸馏回收剩余氯化亚砜，得到2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V）；
c）将200ml 1,2-二氯乙烷加入步骤b）得到的2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V）中，冷却到15℃，缓慢滴入11g（100mmol）4-氟苯胺，滴毕，继续缓慢滴加10%氢氧化钠水溶液，直至pH=8，室温反应3小时；加水溶解无机盐，分层，水洗，减压蒸馏掉1,2-二氯乙烷，得到的氟吡草胺（式I）粗品用异辛烷/乙醇混合溶剂进行重结晶，过滤，真空干燥，得到29g固体氟吡草胺（式I），两步收率为90%。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种氟吡草胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
a）2-氯-6-三氯甲基吡啶（式II）在溶剂I中、碱性条件下与3-三氟甲基苯酚（式III）反应，生成2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV），其中：溶剂I为甲苯、DMSO、DMAC、DMF中的一种或两种以上，碱性条件为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或两种以上，反应温度为100-180℃；
、、；
b）将2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV）转化为2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V）；
；
c）2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V）在碱性条件下与4-氟苯胺反应，生成氟吡草胺（式I），其中：碱性条件为三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或两种以上；
。
2.根据权利要求1所述的氟吡草胺的合成方法，其特征在于，所述步骤b）中的转化方式为：2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV）在溶剂II中、催化剂作用下反应，生成2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V），其中：催化剂为无水FeCl3、无水SbCl5或无水ZnCl2，溶剂II为1,2-二氯乙烷，反应在回流条件下进行。
3.根据权利要求1所述的氟吡草胺的合成方法，其特征在于，所述步骤b）中的转化方式为：2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV）先在酸性条件下水解成2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酸（式VI），然后与氯化亚砜反应，生成2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V），其中：酸性条件为盐酸或硫酸，反应温度为100-140℃；
。
4.根据权利要求1所述的氟吡草胺的合成方法，其特征在于，所述步骤a）中的反应温度为140-160℃。
5.根据权利要求1所述的氟吡草胺的合成方法，其特征在于，所述步骤a）中2-氯-6-三氯甲基吡啶（式II）与3-三氟甲基苯酚（式III）的摩尔比为0.8-1.2:1。
6.根据权利要求1所述的氟吡草胺的合成方法，其特征在于，所述步骤c）中2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酰氯（式V）与4-氟苯胺的摩尔比为0.8-1.2:1。
7.根据权利要求2所述的氟吡草胺的合成方法，其特征在于，所述2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-三氯甲基吡啶（式IV）与催化剂的摩尔比为0.1-0.25:1。
8.根据权利要求3所述的氟吡草胺的合成方法，其特征在于，所述2-（3-三氟甲基苯氧基）-6-吡啶甲酸（式VI）与氯化亚砜的摩尔比为1:4-10。
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