CN107382811B - N-烷基取代苯甲酸衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

N-烷基取代苯甲酸衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107382811B
CN107382811B CN201710529927.8A CN201710529927A CN107382811B CN 107382811 B CN107382811 B CN 107382811B CN 201710529927 A CN201710529927 A CN 201710529927A CN 107382811 B CN107382811 B CN 107382811B
Authority
CN
China
Prior art keywords
influenza
benzoic acid
preparation
alkyl substituted
virus
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710529927.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107382811A (zh
Inventor
李雁武
王敬
胡叶敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Medical University
Original Assignee
Chongqing Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Medical University filed Critical Chongqing Medical University
Priority to CN201710529927.8A priority Critical patent/CN107382811B/zh
Publication of CN107382811A publication Critical patent/CN107382811A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107382811B publication Critical patent/CN107382811B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom

Abstract

本发明提供一类N‑烷基取代苯甲酸衍生物，该类化合物经体外实验证明，对A，B型流感病毒神经氨酸酶均显示出较强的活性；与现在已上市的活性化合物相比较，本发明的活性化合物没有手性中心，合成更加简单；同时原料简单易得，市场供应多，价格低廉。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

Description

N-烷基取代苯甲酸衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一类N-烷基取代苯甲酸衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
流行性感冒是由流感病毒引起的一种全球性的感染性疾病，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播；典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。该病是由流感病毒引起，可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。根据病毒表面的蛋白种类和结合的不同，甲型流感病毒进一步分为亚型，包括甲型H1N1、H3N2等。H被称为红细胞凝聚素，N被称作神经氨酸苷酶，它们都是糖蛋白，分布在病毒表面。H有1-15个亚型，N有1-9个亚型(在甲型病毒的情况下)。甲型病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行。甲型H1N1具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。
为目标人群接种疫苗和药物治疗是防治流感的主要措施。由于流感病毒亚型多且经常变异的特点使人类对流感爆发的预测准确性大大降低，当新型高致病性病毒亚型出现时，要在其传播之前生产出相应的疫苗是几乎不可能完成的任务。所以有效的抗流感病毒药物可以控制流感大流行及为疫苗的研制赢得宝贵的时间。目前，流感病毒预防与治疗的主要手段是使用神经氨酸酶抑制剂药物，该药物是以流感病毒表面的神经氨酸酶(NA)为靶点。NA作为病毒表面的一种是一个呈蘑菇状的四聚体糖蛋白，具有水解唾液酸的活性，当成熟的流感病毒经出芽的方式脱离宿主细胞之后，病毒表面的血凝素会经由唾液酸受体与宿主细胞膜保持联系，需要由神经氨酸酶将唾液酸水解，切断病毒与宿主细胞的最后联系，使病毒能顺利从宿主细胞中释放，继而感染下一个宿主细胞。因此，抑制NA能保护宿主免受病毒感染和延迟病毒的传播，神经氨酸酶也成为流感治疗药物的一个强效的作用靶点。
由于流感病毒的易变异性，预测其致病趋势并研发相应的疫苗困难重重，因此药物治疗仍然是现在应对流感病毒的主要手段；目前临床应用较广，疗效显著的流感病毒神经氨酸酶抑制剂扎那米韦和奥司他韦，尽管其对流感病毒特异性较高，但是近年来发现越来越多的抗药性病例。由于其含有多个手性中心，合成成本较高，价格高昂，无形地增加了病人的经济负担，并且价格昂贵基层医疗机构不能配备，不利于国家对流感爆发的预防及控制。因此，开发新型的，高效，低成本的抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂具有重要的现实意义。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一类N-烷基取代苯甲酸衍生物。
本发明的目的是这样实现的：
一类N-烷基取代苯甲酸衍生物，具有如下结构：
Figure BSA0000146934290000021
发明人意外发现，上述N-烷基取代苯甲酸衍生物，在具有较强抗H1N1流感活性的同时，还具有较强的抗H3N2流感活性，甚至对B型流感也有较好的治疗效果。
根据本发明的第二方面，本发明的目的在于提供一类N-烷基取代苯甲酸衍生物，可以作为原料或者药物中间体制备得到上述苯甲酸衍生物I-IV。
一类苯甲酸衍生物，具有如下结构：
Figure BSA0000146934290000022
根据本发明的第三方面，本发明的目的在于提供上述化合物的制备方法。本发明以含胺基的化合物L为起始原料，制备得到中间体Ia，再水解得到化合物I。根据相似的理由，本发明含胺基的化合物L为起始原料，制备得到中间体IIa，再水解得到化合物II；本发明含胺基的化合物L为起始原料，制备得到中间体IIIa，再水解得到化合物III；本发明含胺基的化合物L为起始原料，制备得到中间体IVa，再水解得到化合物IV。
具体制备路线如下：
Figure BSA0000146934290000031
根据本发明的第四方面，本发明的目的在于提供上述N-烷基取代苯甲酸衍生物在制备抗流感药物中的应用；尤其是在抗高致病性的H1N1流感、H3N2流感以及B型流感药物中的应用。
根据本发明的第五方面，本发明的目的在于提供苯甲酸衍生物(Ia-IVa)在作为制备N-烷基取代苯甲酸衍生物(I-IV)原料或中间体的用途。
根据本发明的第六方面，本发明的目的在于提供苯甲酸衍生物(Ia-IVa)在作为N-烷基取代苯甲酸衍生物(I-IV)杂质对照品中的用途。
有益效果：
本发明提供一种N-烷基取代苯甲酸衍生物I-IV，对A，B型流感病毒神经氨酸酶均显示出较强的活性；与现在已上市的活性化合物相比较，本发明的活性化合物没有手性中心，合成更加简单；同时原料简单易得，市场供应多，价格低廉。本发明化合物I-IV对A型H1N1流感、H3N2流感以及B型流感病毒具有较强的选择性(A性流感病毒对人类有更强的致病性)，并且对两类A型神经氨酸酶亚型都有nM级的活性(注：根据酶活性中心是否有空腔，N1，N4，N5，N8为一组亚型，N2，N3，N6，N7，N9为另一组亚型，同一亚型酶活性中心结构类似)。本发明可开发出高效，价格低廉的抗流感病毒药物，为人们健康服务；对B型流感病毒神经氨酸酶也具有较强的活性。本发明化合物对流感病毒覆盖面广，不仅适用于流感的治疗，也可用于流感的预防。本发明制备方法简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所有原料及试剂均为市售产品。
实施例1：
化合物(I)的制备路线
Figure BSA0000146934290000041
具体过程为：
4-(5-(2，2-二乙酰羟甲基酯)吡咯烷-1-酮)-3-(2-(1-乙基-丙胺基)-乙基)苯甲酸甲酯(Ia)的制备：
将L(0.34mmol)溶解在1ml 1，2-二氯乙烷和0.5ml的乙酸中，在加入3-戊酮(2.30mmol)和NaBH3CN(1.2mmol)，混合物在室温下搅拌6小时，反应混合物用乙酸乙酯10ml稀释，然后分别用饱和碳酸氢钠(3×5mL)，水(2×5mL)and饱和食盐水(2×5mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离得Ia(无色油状物，86％的收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(m，6H)，1.52(m，4H)，1.82(s，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，2H)，2.75(m，2H)，2.90(m，1H)，3.00(m，1H)，3.18(m，2H)，3.39(m，1H)，3.95(d，J＝12Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.24(d，J＝12.0Hz，1H)，4.25(d，J＝12.0Hz，1H)，4.34(d，J＝11.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(s，1H)；MS(ES)m/z 476(M+1).
4-(5-(2，2-二羟甲基)吡咯烷-1-酮)-3-(2-(1-乙基-丙胺基)-乙基)苯甲酸(I)的制备：
将Ia(0.2mmol)溶于2ml甲醇中，加入2ml 1Mol/L的氢氧化钠，然后将混合物在室温下搅拌半小时，然后用1Mol/L盐酸将PH值调节至2。将混合物蒸干，将残留的固体溶于3ml甲醇中，过滤，将滤液浓缩，获得的残渣经柱层色谱分离得I(白色固体，74％的收率)：m.p.＞300℃；1H NMR(400MHz，D2O)δ0.90(m，6H)，1.65(m，4H)，2.25(t，J＝8.0Hz，2H)，2.66(t，J＝8Hz，2H)，3.13-3.07(m，2H)，3.24(m，2H)，3.40(d，J＝12.4Hz，1H)，3.50(d，J＝12.4Hz，1H)，3.66(d，J＝12.0Hz，1H)，3.72(d，J＝12.0Hz，1H)，3.99(m，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(s，1H)；MS(ES)m/z 379(M+1).
实施例2：
化合物(II)的制备路线：
具体过程为：
4-(5-(2，2-二乙酰羟甲基酯)吡咯烷-1-酮)-3-(2-异丙胺基-乙基)苯甲酸甲酯(IIa)的制备：
将L(0.34mmol)溶解在1ml 1，2-二氯乙烷和0.5ml的乙酸中，在加入丙酮(2.30mmol)和NaBH3CN(1.2mmol)，混合物在室温下搅拌6小时，反应混合物用乙酸乙酯10ml稀释，然后分别用饱和碳酸氢钠(3×5mL)，水(2x 5mL)and饱和食盐水(2×5mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离得IIa(无色油状物，88％的收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝6.5Hz，3H)，1.31(d，J＝6.5Hz，3H)，1.79(s，3H)，2.17(s，3H)，2.27(m，1H)，2.37(m，1H)，2.71(m，1H)，2.80(m，1H)，2.97(m，1H)，3.11(m，1H)，3.23(m，2H)，3.44(m，1H)，3.90(d，J＝12Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.21(t，J＝11.7Hz，2H)，4.31(d，J＝12Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，8.05(s，1H)；MS(ES)m/z 448(M+1).
4-(5-(2，2-羟甲基)吡咯烷-1-酮)-3-(2-异丙胺基-乙基)苯甲酸(II)的制备：
将IIa(0.2mmol)溶于2ml甲醇中，加入2ml 1Mol/L的氢氧化钠，然后将混合物在室温下搅拌半小时，然后用1Mol/L盐酸将PH值调节至2。将混合物蒸干，将残留的固体溶于3ml甲醇中，过滤，将滤液浓缩，获得的残渣经柱层色谱分离得II(白色固体，58％的收率)：m.p.＞300℃；1H NMR(400MHz，D2O)δ1.27(d，J＝5.8Hz，3H)，1.29(d，J＝5.8Hz，3H)，2.28(t，J＝8.0Hz，2H)，2.69(t，J＝8.0Hz，2H)，3.00(m，1H)，3.10(m，1H)，3.32-3.25(m，2H)，3.40(m，1H)，3.43(d，J＝12.1Hz，1H)，3.52(d，J＝12.1Hz，1H)，3.70(d，J＝12.2Hz，1H)，3.75(d，J＝12.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(s，1H)；MS(ES)m/z 351(M+1).
实施例3：
化合物(III)的制备路线：
Figure BSA0000146934290000061
具体过程为：
4-(5-(2，2-二乙酰羟甲基酯)吡咯烷-1-酮)-3-(2-二乙基胺基-乙基)苯甲酸甲酯(IIIa)的制备：
将L(0.34mmol)溶解在1ml 1，2-二氯乙烷和0.5ml的乙酸中，在加入乙醛(2.30mmol)和NaBH3CN(1.2mmol)，混合物在室温下搅拌6小时，再向体系中加入乙醛(2.30mmol)和NaBH3CN(1.2mmol)继续搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯10ml稀释，然后分别用饱和碳酸氢钠(3×5mL)，水(2x 5mL)and饱和食盐水(2×5mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离得IIIa(无色油状物，68％的收率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.96(m，2H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，4.23(d，J＝12.0Hz，1H)，4.33(d，J＝12.1Hz，1H)，4.27(d，J＝12.1Hz，1H)，4.05(d，J＝12.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.54-3.47(m，2H)，3.21(m，2H)，3.12(m，2H)，3.02-2.94(m，3H)，2.66-2.59(m，2H)，2.21(m，1H)，2.16(s，3H)，1.71(s，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(ES)m/z 463(M+1).
4-(5-(2，2-羟甲基)吡咯烷-1-酮)-3-(2-二乙基胺基-乙基)苯甲酸(III)的制备：
将IIIa(0.2mmol)溶于2ml甲醇中，加入2ml 1Mol/L的氢氧化钠，然后将混合物在室温下搅拌半小时，然后用1Mol/L盐酸将PH值调节至2。将混合物蒸干，将残留的固体溶于3ml甲醇中，过滤，将滤液浓缩，获得的残渣经柱层色谱分离得III(白色固体，61％的收率)：m.p.＞300℃；1H NMR(400MHz，D2O)δ0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，2.00(m，2H)，2.39(m，2H)，3.00-2.70(m，8H)，3.10(d，J＝12.1Hz，1H)，3.21(d，J＝12.1Hz，1H)，3.25(d，J＝12.1Hz，1H)，3.44(d，J＝12.1Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)；MS(ES)m/z 345(M+1).
实施例4：
化合物(IV)的制备路线：
Figure BSA0000146934290000071
具体过程为：
4-(5-(2，2-二乙酰羟甲基酯)吡咯烷-1-酮)-3-(2-二正丙基胺基-乙基)苯甲酸甲酯(IVa)的制备：
将L(0.34mmol)溶解在1ml 1，2-二氯乙烷和0.5ml的乙酸中，在加入丙醛(2.30mmol)和NaBH3CN(1.2mmol)，混合物在室温下搅拌6小时，再向体系中加入丙醛(2.30mmol)和NaBH3CN(1.2mmol)继续搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯10ml稀释，然后分别用饱和碳酸氢钠(3×5mL)，水(2x 5mL)and饱和食盐水(2×5mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离得IVa(无色油状物，61％的收率)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(m，6H)，1.73(s，3H)，1.82(m，4H)，2.17(s，3H)，2.23(m，1H)，2.44(m，1H)，2.80-2.60(m，3H)，3.20-2.94(m，6H)，3.54-3.47(m，1H)，3.95(s，3H)，4.00(d，J＝12.1Hz，1H)，4.36-4.26(m，3H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02-7.98(m，2H)；MS(ES)m/z 463(M+1).
4-(5-(2，2-二羟甲基)吡咯烷-1-酮)-3-(2-二正丙基胺基-乙基)苯甲酸(IV)的制备：
将IVa(0.2mmol)溶于2ml甲醇中，加入2ml 1Mol/L的氢氧化钠，然后将混合物在室温下搅拌半小时，然后用1Mol/L盐酸将PH值调节至2。将混合物蒸干，将残留的固体溶于3ml甲醇中，过滤，将滤液浓缩，获得的残渣经柱层色谱分离得IV(白色固体，65％的收率)：mp＞300℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7.2Hz，6H)，1.59(m，4H)，2.22-2.16(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.87(m，1H)，3.21-2.98(m，7H)，3.27(d，J＝12.3Hz，1H)，3.30(d，J＝12.3Hz，1H)，3.54(d，J＝12.3Hz，1H)，3.59(d，J＝12.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.3Hz，1H)，8.81(s，1H)；MS(ES)m/z 393(M+1).
实施例5：
1-(4-羰基-2-胍基)-5，5-二羟甲基吡咯烷-2-酮(V)的制备路线：
具体过程为：
将化合物Va(350mg，0.57mmol)溶于1mL甲醇，然后加入2.5mL 1Mol/L NaOH，将混合液在室温下搅拌16小时。反应液用1Mol/L HCl调节PH至3，蒸干溶液，将获得的残渣经离子交换色谱分离(离子交换树脂；1.4N NH4OH)得V(110mg，59.0％的收率)：MS 323(M+1)；1HNMR(300MHz，D2O)δ7.95(d，1H，J＝1.8Hz)，7.93(dd，1H，J＝1.9&8.2Hz)，7.45(d，1H，J＝8.2Hz)，3.7(dd，2H，J＝8.1&12.0Hz)，3.55(d，1H，J＝12.0Hz)，3.29(d，1H，J＝12Hz)，2.7(m，2H)，2.35(m，2H).
实施例6：
病毒实验方法：
流感病毒株均生长在含胚胎的鸡蛋里。将神经氨酸酶特异荧光底物2’-4-甲基伞形酮-a-N-乙酰神经氨酸(2’-(4-methylumbelliferyl)a-D-N-acetylneuraminic acid)加入到96荧光酶标板里测定IC50数值。反应使用神经氨酸酶完整的纯化后的病毒粒子，在添加100uM荧光底物之前，先将两倍稀释的抑制剂放于50mM醋酸钠，100uM氯化钙、320uM氯化镁和60uM氯化钠中(pH值6.0)；在室温下预培养30分钟。反应混合物在37度培养15分钟之后，用五倍体积的0.2M甘氨酸-氢氧化钠混合液(pH值11)停止反应。IC50数值是由棱镜软件通过抑制剂浓度的对数对应标准化的响应选择性确定；利用酶的部分抑制活性对应抑制剂的浓度绘图来对数值进行交叉检查，IC50通过线性区域的剂量-响应曲线确定。IC50数值如下表所示：
Figure BSA0000146934290000082
a：活性数据是针对N9亚型的流感病毒(N1和N9为同一组亚型)
通过体外活性实验，本发明的化合物I-IV均显示出抗流感病毒神经氨酸酶N1，N2，B的活性。其中I，II具有强有力的抗神经氨酸酶活性，并且对两种不同类别亚型(H1N1、H3N2)的流感病毒神经氨酸酶都具有显著的活性，对B型流感病毒神经氨酸酶也具有较强的活性；化合物I，II，III，IV对A型流感病毒的活性均比化合物V的活性成数百倍显著的增强；化合物I，II，III，IV对B型流感病毒的活性均比化合物V强。化合物I，II，III，IV对N1类别亚型也有较强的抑制活性，化合物V对N1类别亚型没有活性；这说明本发明化合物对流感病毒覆盖面广，既适用于各型流感的治疗，也可用于流感的预防。综上，本发明具有重要的实用意义。

Claims (9)

1.N-烷基取代苯甲酸衍生物，具有如下结构：
Figure FSB0000182539530000011
2.一类苯甲酸衍生物，具有如下结构：
Figure FSB0000182539530000012
3.如权利要求1所述衍生物的制备方法，采用以下路线：
Figure FSB0000182539530000021
4.如权利要求1所述衍生物在制备预防或治疗流感药物中的应用。
5.如权利要求1所述衍生物在制备预防或治疗H1N1流感药物中的应用。
6.如权利要求1所述衍生物在制备预防或治疗H3N2流感药物中的应用。
7.如权利要求1所述衍生物在制备预防或治疗B型流感药物中的应用。
8.如权利要求2所述苯甲酸衍生物Ia-IVa在作为制备权利要求1所述苯甲酸衍生物I-IV原料或中间体的用途。
9.如权利要求2所述苯甲酸衍生物Ia-IVa在作为权利要求1苯甲酸衍生物I-IV杂质对照品中的用途。
CN201710529927.8A 2017-06-21 2017-06-21 N-烷基取代苯甲酸衍生物及其制备方法和用途 Active CN107382811B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710529927.8A CN107382811B (zh) 2017-06-21 2017-06-21 N-烷基取代苯甲酸衍生物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710529927.8A CN107382811B (zh) 2017-06-21 2017-06-21 N-烷基取代苯甲酸衍生物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107382811A CN107382811A (zh) 2017-11-24
CN107382811B true CN107382811B (zh) 2020-02-14

Family

ID=60334717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710529927.8A Active CN107382811B (zh) 2017-06-21 2017-06-21 N-烷基取代苯甲酸衍生物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107382811B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA988469B (en) * 1997-09-17 1999-03-17 Biocryst Pharm Inc Pyrrolidin-2-one compounds and their use as neuraminidase inhibitors
CN106432031A (zh) * 2016-09-09 2017-02-22 中国药科大学 苯甲酸三氮唑类抗流感病毒化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN107382811A (zh) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102607599B1 (ko) 인플루엔자의 치료 방법
US10597390B2 (en) Indoles for use in influenza virus infection
US9771361B2 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
JP6989509B2 (ja) インフルエンザウイルス感染における使用のためのアリール置換ピリミジン
AU2017205261B2 (en) Functionalized pentanoic acids for use in influenza viral infections
JP6903658B2 (ja) インフルエンザウィルス感染に使用するための複素環インドール
MX2012001504A (es) Compuestos antivirales y metodos para elaborarlos y usarlos.
Chand et al. Comparison of the anti-influenza virus activity of cyclopentane derivatives with oseltamivir and zanamivir in vivo
JP6415568B2 (ja) Ａ型インフルエンザｒｎａ依存性ｒｎａポリメラーゼの低分子阻害剤
EP3294735B1 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
CN107382811B (zh) N-烷基取代苯甲酸衍生物及其制备方法和用途
Chiu et al. Peramivir analogues bearing hydrophilic side chains exhibit higher activities against H275Y mutant than wild-type influenza virus
TW202024097A (zh) 使用經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物治療流行性感冒
WO2019062661A1 (zh) 含脲基的神经氨酸酶抑制剂及其医药用途
CN109020825B (zh) 抗流感病毒化合物及其制备方法
CN106748872A (zh) 酰基类神经氨酸酶抑制剂及其医药用途
CN106892852B (zh) 具有抗流感病毒活性的胍基类似物及其制备方法
CN108101804B (zh) 羧基修饰的奥司他韦衍生物及其医药用途
RU2568849C9 (ru) Средство, представляющее собой амид глицирризиновой кислоты с 5-аминоурацилом, проявляющее противовирусную активность в отношении вируса гриппа a/h1n1
CN108299246B (zh) 一种化合物及其制备方法和应用
RU2756587C9 (ru) Производные 2-ацетамидо-6-гидрокси-бензотиофена и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью
Gupta Synthesis, Antimicrobial Evaluation and Docking Studies of Novel 4-acetamido-3-aminobenzoic acid derivatives As Microbial Neuraminidase Inhibitors
Jiang et al. Construction and synthesis of tricyclic matrinic derivatives against influenza A virus by privileged structure strategy
TWI530284B (zh) 馬替麥考酚酯或其鹽類用於製備抗流感病毒之藥物的用途
TW202114678A (zh) 氮雜吲哚化合物之調配物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant