CN1073412C - 一种高分子微包囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的微粒体制备用的高分子乳化—稳定剂其主链为亲水性高分子长链结构、其支链为疏水性碳氢长链。具体结构是一类含盐基碳氢长支链的聚丙烯酸胺衍生物，由于其特定的结构，因此具有稳定乳液及成球的作用，用该物质作为微包囊的稳定剂，尤其适于在水体系对药物固体粉末的微包囊化。

Description

一种高分子微包囊的制备方法

本发明涉及一种高分子微包囊及其制备方法。

微包囊技术是从五十年代开始发展起来的。自1954年微包囊技术在制造压敏式无炭复写纸得到应用后，便逐渐发展到各个领域，其中首先在食品、农业、化妆品、文化用品和家用产品上得到了应用。近年来，微包囊技术又在医学领域得到了广泛的应用。用高分子作为包囊材料的高分子微包囊和纳米级包囊药物制剂不仅具有靶向功能以及控制药物释放的功能，而且可以起到防止蛋白质及多肽类药物在体内被酶解和保持生物活性的作用，从而有望使这些药物实现口服化，因而引起广泛的重视。

功能高分子学报1997,V10(3)429-435报导了制备微包囊的方法，其中溶剂提取及溶剂蒸发法由于操作简便，工艺过程简单，设备要求低等优点，因而得到广泛的应用。用溶剂提取及溶剂蒸发的方法制备微包囊的报道最早始于六十年代。制备方法主要由两个步骤完成，首先是乳液液滴的形成，然后再除去液滴中的溶剂：即先在乳化剂的乳化作用和稳定剂的稳定作用下根据包裹材料的性质制成油包水(W/O)或水包油(O/W)的乳液体系，然后通过溶剂的提取及蒸发除去溶剂得到微包囊。运用这种方法，选择合适的制备参数，可以达到制备不同粒径范围微包囊的目的。通常使用的乳化剂是一类表面活性剂，主要是一些其有表面活性功能的小分子化合物，其作用为使乳液液滴粒径变小，粒径分布变窄。乳化剂的选择需根据它的HLB(亲水亲油平衡)值而定。由于乳液液滴的大小直接决定了最终微包囊的尺寸，所以乳化剂及其用量的选择相当重要，有时还采用两种以上的乳化剂的协同作用以达到更好的乳化效果。稳定剂主要是合成或天然的高分子物质，例如聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、明胶等，它们通过在乳液液滴的表面形成保护膜，以减少液滴间的相互凝聚而达到乳液的稳定作用，因此稳定剂对液滴的形成也很重要。由此，要得到粒径可控、粒度分布均匀的包囊微粒体，关键在于如何达到稳定剂和乳化剂的配伍得当，使通过它们间的协同作用达到满意的乳化效果。然而在实际操作中，由于不同的稳定剂和乳化剂的性质差异，要实现稳定剂和乳化剂的合适配伍以制备具有理想的粒径，且粒度分布均匀的稳定乳液是十分困难的。特别是在进行亲水性物质的微包囊或进行固体粉末的微包囊时，包裹率低、含药量低、包裹效果更差。

本发明克服了已有技术中分别采用乳化剂和稳定剂来制备高分子微包囊的方法，而提供一种采用兼具乳化-稳定性能的乳化-稳定剂来制备高分子微包囊的方法。

为解决乳化剂与稳定剂的配伍问题，本发明提出了一类用于制备微包囊的兼具乳化作用又具稳定作用的新型乳化-稳定剂，此乳化-稳定剂为一高分子化合物，其主链为亲水性高分子长链，支链为疏水性碳氢长链。具体结构是一类含盐基碳氢长支链的无规聚丙烯酰胺衍生物，其化学结构式如下：

盐基碳氢长支链的摩尔含量 $\left(\frac{Y}{X+Y}\right)$ 为0.1-30％，碳氢长支链R(C_nH_2n+1)为5-18个碳原子的碳氢链，盐基的酸根离子-A^-可以为磺酸根-SO₃ ^-、羧酸根-COO-，阳离子M⁺可以为钠(Na⁺)，钾(K⁺)、锂(Li⁺)，氨(NH₄ ⁺)或氢(H⁺)离子。

盐基碳氢长支链的聚丙烯酰胺衍生物的分子量为10000-200000。

本发明采用兼具乳化-稳定作用的含盐基碳氢长支链的无规聚丙烯酰胺衍生物作为乳化-稳定剂，由于它们彼此间是以化学健的形式相固定，因而更加稳定，可靠和有效且用量减少，此外，这种含有支链结构的稳定剂与常规使用的完全直链型结构的稳定剂相比，更有助于加大内部摩擦力、增加稳定剂与乳液液滴间的作用，从而减少凝聚的发生。因此用量也可大大地减小。

此类新的高分子乳化-稳定剂适用于进行药物溶液的微包囊，也适用于固体药物粉末的微包囊，其微包囊制备方法按下列步骤进行：

(一)对药物溶液的微包囊：

(1)将包囊用生物降解性高分子材料，如聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、丙交酯-乙交酯共聚物、己内酯-丙交酯共聚物、聚己内酯-聚醚共聚物、聚丙交酯-聚醚共聚物、聚丙交酯-聚己内酯-聚醚三元共聚物等(分子量为2000-200000，以5000-80000为更佳)用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等油性有机溶剂溶解，制成浓度为5-300毫克/毫升的溶液；

(2)将胰岛素、牛血清白蛋白或链霉素等药物用蒸馏水溶解，制成1-50毫克/毫升的溶液；

(3)将上述两种溶液按体积比为40∶1-2∶1，在乳化剂司班80、司班60、吐温60、吐温80等小分子表面活性物质的存在下超声乳化30-120秒，制得油包水乳液；

(4)将上述油包水乳液按体积比为1∶5-1∶50，加入浓度为0.5-10％的本发明的含盐基碳氢长支链的无规聚丙烯酰胺衍生物作为乳化-稳定剂的水溶液中搅拌，搅拌速度为5000-20000转/分，搅拌时间为0.5-5分钟，制得水包油包水乳液；

(5)将水包油包水乳液持续搅拌1-5小时，搅拌速度为500-2000转/分，然后采用离心分离方法分离出包囊微粒体，再用蒸馏水进行洗涤，洗涤次数为1-5次，将得到的微粒体进行冷冻干燥，得到高分子包囊药物微粒体。

(二)对于固体药物粉末的微包囊化：

(1)将包囊用生物降解性高分子材料，如聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、丙交酯-乙交酯共聚物、己内酯-丙交酯共聚物、聚己内酯-聚醚共聚物、聚丙交酯-聚醚共聚物、聚丙交酯-聚己内酯-聚醚三元共聚物等(分子量为2000-200000，以5000-80000为更佳)用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等油性有机溶剂溶解，制成浓度为5-300毫克/毫升的溶液；

(2)将5-50毫克胰岛素、5-氟脲嘧啶或链霉素等药物固体粉末分散在包囊用高分子的溶液中；

(3)将该分散液按体积比为1∶5-1∶100，加入浓度为0.5-10％的本发明含盐基碳氢长支链的聚丙烯酰胺衍生物作为乳化-稳定剂的水溶液中搅拌，搅拌速度为3000-10000转/分，搅拌时间为15-120分钟，再采用离心分离方法分离出包囊微粒体，再用蒸馏水进行洗涤，洗涤次数为1-5次，将得到的微粒体进行冷冻干燥，最终得到目的的产物-高分子包囊药物微粒体。

由本发明所制备的微粒体，对于药物溶液的微包囊化，粒径可在1-50微米之间调节，对于药物固体粉末的微包囊化，粒径随药物固体粉末药物的变化而变化。

实施例1、

5mg胰岛素水溶液和200mg聚丙交酯(分子量为200000)的二氯甲烷溶液在司班80存在下超声乳化1分钟，形成油包水乳液。在10000转/分搅拌速度下加入100ml 10％的本发明的摩尔含量为30％，含5个碳原子的碳氢长支链磺酸钠的无规聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，乳化1分钟。所得水包油包水乳液在2000转/分搅拌2小时，得到的微包囊用离心分离。用蒸馏水清洗四次，最后分散在水中，冷冻干燥，得到聚丙交酯包囊胰岛素微粒体。

实施例2、

10mg 5-氟脲嘧啶粉末在300mg聚丙交酯-乙交酯(分子量为30000)的二氯甲烷溶液中均匀分散，该分散液在3000转/分搅拌速度下，注入100ml0.25％的本发明的摩尔含量为0.1％，含18个碳原子的碳氢长支链羧酸钠的无规聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，搅拌30分钟。得到的微包囊用离心分离。用蒸馏水清洗三次，最后分散在水中，冷冻干燥，得到聚丙交酯-乙交酯包囊5-氟脲嘧啶微粒体。

实施例3、

30mg链霉素固体粉末分散在300mg聚己内酯(分子量为120000)的三氯甲烷溶液中，10000转/分的搅拌速度下注入100ml 12％的本发明的摩尔含量为30％，含5个碳原子的碳氢长支链磺酸铵的无规聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，搅拌60分钟，得到的微包囊用离心分离。用蒸馏水清洗三次，最后分散在水中，冷冻干燥，得到聚己内酯包囊链霉素微粒体。实施例4、

20mg牛血清白蛋白水溶液和200mg聚丙交酯(分子量为5000)的二氯乙烷溶液在司班80存在下超声乳化1分钟，形成油包水乳液，在15000转/分搅拌速度下，注入100ml 10％的本发明的摩尔含量为10％，含18个碳原子的碳氢长支链羧酸铵的无规聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，乳化1分钟。所得水包油包水乳液在2000转/分搅拌2小时，得到的微包囊用离心分离。用蒸馏水清洗四次，最后分散在水中，冷冻干燥，得到聚丙交酯包囊牛血清白蛋白微粒体。

实施例5、

10mg胰岛素水溶液和200mg聚己内酯-聚醚共聚物(分子量为80000)的二氯甲烷溶液在司班80存在下超声乳化45秒，注入100ml 10％的本发明的摩尔含量为30％，含18个碳原子的碳氢长支链羧酸钾的无规聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，乳化5分钟。所得水包油包水乳液在1000转/分搅拌3小时，得到的微包囊用离心分离。用蒸馏水清洗四次，最后分散在水中，冷冻干燥，得到聚己内酯-聚醚共聚物包囊胰岛素微粒体。

实施例6、

按实施例3方法制备的链霉素微包囊的SEM观察表明，得到的微包囊表面光滑，粒径分布均匀。微包囊的偏光显微镜照片显示了链霉素球晶特有的黑十字消光图案。

Claims (6)

1、一种高分子微包囊的制备方法，其特征在于对于药物溶液的微包囊，按下列顺序步骤进行：

(1)将生物降解性聚内酯高分子用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷溶解制成浓度为5-300毫克/毫升的溶液，

(2)将胰岛素、牛血清白蛋白或链霉素水溶性药物用蒸馏水溶解，制成浓度为1-50毫克/毫升的溶液；

(3)将上述两种溶液按体积比为40∶1-2∶1在乳化剂的存在下超声乳化30-120秒，制得油包水乳液；

(4)将该油包水乳液按体积比为1∶5-1∶50，加入浓度为0.5-10％的含盐基碳氢长支链的无规聚丙烯酰胺衍生物的水溶液中搅拌；

(5)采用离心方法分离出包囊微粒体，再用蒸馏水进行洗涤，冷冻干燥，

所述的含盐基碳氢长支链的无规聚丙烯酰胺衍生物的结构式为：

式中 $\frac{y}{X+Y}=0.1-30\%$ M⁺阳离子为钠、钾、锂、氨或氯离子，A^-为磺酸根或羧酸根R为5-18个碳原子的碳氢链。

2、根据权利要求1所述的一种高分子微包囊的制备方法，其特征在于所述的含盐基碳氢长支链的无规聚丙烯酰胺衍生物的分子量为10000-200000；

3、根据权利要求1所述的一种高分子微包囊的制备方法，其特征在于所述的含盐基碳氢长支链的无规聚丙烯酰胺衍生物水溶液的浓度为0.25-10％；

4、根据权利要求1所述的一种高分子微包囊的制备方法，其特征在于对于药物固体粉末的微包囊，按下列顺序步骤进行：

(1)将生物降解聚内酯高分子用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷溶解，制成浓度为5-300毫克/毫升的溶液；

(2)将5-50毫克胰岛素、5-氟脲嘧啶或链霉素药物固体粉末分散在高分子的溶液中；

(3)将该分散液按体积比为1∶5-1∶100，加入浓度为0.5-10％的含盐基碳氢长支链的无规聚丙烯酰胺衍生物的水溶液中搅拌，搅拌时间为15-120分钟，采用离心分离方法分离出包囊微粒体，再用蒸馏水进行洗涤，冷冻干燥。

所述的含盐基碳氢长支链的无规聚丙烯酰胺衍生物的结构式为：

式中 $\frac{y}{X+Y}=0.1-30\%$ M⁺阳离子为钠、钾、锂、氨或氯离子，A^-为磺酸根或羧酸根R为5-18个碳原子的碳氢链；

5、根据权利要求4所述的一种高分子微包囊的制备方法，其特征在于所述的含盐基碳氢长支链的无规聚丙烯酰胺衍生物的分子量为10000-200000；

6、根据权利要求4所述的一种高分子微包囊的制备方法，其特征在于所述的含盐基碳氢长支链的无规聚丙烯酰胺衍生物水溶液的浓度为0.25-10％。