CN107312057A - 一种含有癌细胞靶向分子的偶联物及其制备方法和用途 - Google Patents

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刘腾
彭咏波
邱桥春
黄文柱
陈仰新
严文
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Abstract

本发明属于天然药物和药物治疗领域，公开了一种含有癌细胞靶向分子的偶联物及制备方法和用途。该偶联物是由甘草次酸和叶酸偶联而成，结构式如式(Ⅰ)。制备包括步骤：将甘草次酸与叶酸溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4‑二甲氨基吡啶的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。通过体外MTT检测实验，发现其对肿瘤细胞株(MCF‑7、BC‑3和HepG2细胞)具有很好的抑制效果，比甘草次酸的IC50值强4‑7倍，但对正常肝细胞L‑O2低毒。该化合物以两个药物分子偶联成前药的方式治疗癌症，克服甘草次酸溶解性差，增加抗癌活性及靶向性的问题，达到通过增强细胞凋亡的途径清除癌细胞的效果。

Description

一种含有癌细胞靶向分子的偶联物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于天然药物和药物治疗领域，特别涉及一种含有癌细胞靶向分子的偶联物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症是严重危害人类健康的一大顽症，现已成为仅次于心血管病的第二大杀手，所以寻找安全、有效、低毒的抗肿瘤药物和研究其作用机理，具有重要意义。
甘草属于豆科植物，主要分布在我国西部等地区，是我国常用的中草药之一。甘草酸及其苷元甘草次酸(glycyrrhetinic acid，简称GAA)是甘草的主要药理活性物质。其结构式如下所示：
现代研究表明，GAA具有抗炎、抗溃疡、抗病毒、抗心律失常、降血脂、促进胰岛素吸收、抗肿瘤等多种药理活性。GAA特别是在抗炎、保肝、抗病毒和抗肿瘤方面具有良好的作用，而且对人体正常细胞的毒性小。在抗肿瘤方面，GAA能抑制白血病、肝癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、***等多种肿瘤细胞的增殖。然而因为溶解性的影响，天然的GAA抗肿瘤活性相对较弱，为了进一步提高GAA的抗肿瘤活性，人们对其进行结构修饰与改造，获得了一些活性较高的GAA衍生物已经成为热点课题。目前，GAA在体内的活性偏低、吸收少、溶解性差和生物利用度低，这些特性极大地限制了它的应用。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种含有癌细胞靶向分子的偶联物；该偶联物是由抗肿瘤药物甘草次酸与癌细胞靶向分子叶酸偶联而成。
本发明的另一目的在于提供一种上述含有癌细胞靶向分子的偶联物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述含有癌细胞靶向分子的偶联物的用途。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种含有癌细胞靶向分子的偶联物，该偶联物是由甘草次酸和癌细胞靶向分子叶酸偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：
所述甘草次酸和叶酸通过酯键偶联。
上述的含有癌细胞靶向分子的偶联物的制备方法，包括以下步骤：将甘草次酸与叶酸溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。
所述室温为25-30℃。
所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～3):1。
所述硅胶色谱柱所用的洗脱溶剂为乙酸乙酯和石油醚，溶剂体积比为(2～10):7。
上述的含有癌细胞靶向分子的偶联物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
上述的含有癌细胞靶向分子的偶联物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物或美容品中的用途。
一种药物组合物，其中含有治疗有效量的上述含有癌细胞靶向分子的偶联物或其药学上可接受的盐及载体。
上述的药物组合物在制备抗肿瘤药物、抗炎药物或美容品中的用途。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
本发明合成了一种偶联物，通过体外MTT检测实验，发现其对肿瘤细胞株(MCF-7、BC-3和HepG2细胞)具有很好的抑制效果，比甘草次酸的IC50值强4-7倍，但对正常肝细胞L-O2低毒。该化合物以两个药物分子偶联成前药的方式治疗癌症，克服甘草次酸溶解性差，增强抗癌药物活性及靶向性的问题，达到通过增强细胞凋亡的途径清除癌细胞的效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
将甘草次酸(1.1mmole)与叶酸(1.3eq)溶解在无水二氯甲烷(30ml)中，在吡啶(0.5g)和4-二甲氨基吡啶(0.5g)的催化下，室温25-30℃下反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱(所用的洗脱溶剂为体积比(2～9):7的乙酸乙酯和石油醚)，旋蒸，干燥，即可获得白色固体目标化合物。经液相色谱质谱和核磁共振技术分析，所新制备的白色固体目标化合物为具有式(Ⅰ)所示结构的偶联物：
实施例2
目标化合物的体外抗肿瘤效应评价。本实施例采用乳腺癌MCF-7、淋巴瘤BC-3和肝癌HepG2细胞对其进行药效评价，同时LO2肝脏细胞对其进行毒性检测。
取对数生长期的细胞，根据细胞的大小接种4～40×103个于96孔板上，待生长24小时后，弃上清，然后按以下分组给药：肿瘤细胞设不加药组和加药组(浓度1～100μM对肿瘤细胞，浓度5～200μM对LO2细胞)，甘草次酸偶联叶酸GAA-FA(即实施例1所得目标化合物)，甘草次酸GAA，叶酸FA和两者等摩尔混合物GAA+FA。每组设4～6个复孔，培养72小时，弃上清，加入100μl含0.5mg/ml的MTT(四氮唑盐)无血清培养液培养4h，加入100μl DMSO(二甲亚砜)，放置于微型振荡仪上振荡10min，再置于酶标仪上570nm处检测OD值。正常人细胞系LO2做对照。每次实验均重复3次。
结果显示，随着药物浓度增加，与相应不加药对照组比较，细胞增殖活性分别下降，说明化合物呈浓度依赖性抑制肿瘤细胞细胞增殖。而对正常肝细胞系LO2细胞的增殖活性未有变化，显示出该化合物对正常细胞具有低毒特性(表1)。
表1不同细胞的IC50值(72h)及不同化合物IC50比值
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含有癌细胞靶向分子的偶联物，其特征在于：该偶联物是由甘草次酸和癌细胞靶向分子叶酸偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的一种含有癌细胞靶向分子的偶联物，其特征在于：所述甘草次酸和叶酸通过酯键偶联。
3.根据权利要求1所述的一种含有癌细胞靶向分子的偶联物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将甘草次酸与叶酸溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述室温为25-30℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～3):1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述硅胶色谱柱所用的洗脱溶剂为乙酸乙酯和石油醚，溶剂体积比为(2～10):7。
7.根据权利要求1所述的一种含有癌细胞靶向分子的偶联物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
8.根据权利要求1所述的一种含有癌细胞靶向分子的偶联物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物或美容品中的用途。
9.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的含有癌细胞靶向分子的偶联物或其药学上可接受的盐及载体。
10.根据权利要求9所述的一种药物组合物在制备抗肿瘤药物、抗炎药物或美容品中的用途。
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