CN107311963B - 以四羰基化合物为原料合成四取代呋喃化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种以四羰基化合物为原料合成四取代呋喃的方法，即在惰性气体保护下，四羰基化合物和四氯化钛以二氯甲烷或甲苯为溶剂，在搅拌下发生反应，反应结束后分离得到四取代呋喃化合物。本发明所述的合成方法，原料易得，成本低廉，反应条件温和，操作简单易控，副反应较少，后处理简单，产品收率较高，大大节约了生产成本，具有较好的经济效益，适宜于工业化大生产。

Description

以四羰基化合物为原料合成四取代呋喃化合物的方法
技术领域
本发明涉及多取代呋喃化合物的制备方法，具体涉及以四羰基化合物为原料，四氯化钛为缩合剂进行Paal-Knorr反应高效合成四取代呋喃化合物的方法。
背景技术
呋喃是一种重要的五元杂环化合物，特别是四取代呋喃衍生物是很多天然产物、药物以及功能材料的核心结构单元。四取代呋喃类化合物通常都具有一定的生物活性，例如抗菌、杀虫、抗癌、抗炎、抗过敏、促进头发生长、免疫抑制等活性。
关于四取代呋喃类化合物的合成报道很多，例如以简单呋喃为底物进行结构修饰制备四取代呋喃化合物；以烯烃、炔烃为底物，通过过渡金属催化环化反应制备四取代呋喃化合物等。其中最经典的方法之一就是Paal-Knorr呋喃合成反应，该方法以1，4-二羰基化合物为原料，通过缩合反应可以一步制备得到多取代呋喃化合物。该反应常用的条件包括：a)布朗斯特酸(例如浓硫酸、浓盐酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸等)；b)路易斯酸(例如Bi(NO3)3·5H2O，InCl3，SnCl2·2H2O)；c)离子液体或低共熔溶剂；d)微波或超声辅助缩合反应。虽然可用于该反应的方法众多，但这些方法都有一定局限性，只对部分底物有效。因此迫切需要新的高效呋喃合成方法不断被开发出来。
四氯化钛是一种典型的路易斯酸，对含氧化合物有较强的亲和力，广泛用于有机化学中的各种官能团转化反应中。另外四氯化钛是一种吸水性很强，常常作为脱水试剂用于亚胺或烯胺的制备合成中。但是将四氯化钛作为脱水试剂用于Paal-Knorr呋喃合成反应，目前还未见文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以四羰基化合物为原料，四氯化钛为缩合剂进行Paal-Knorr反应高效合成四取代呋喃化合物的方法。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
本发明涉及一种以四羰基化合物为原料合成四取代呋喃化合物的方法：在四氯化钛存在下，通式(I)所示的四羰基化合物在溶剂中发生缩合反应得到通式(II)所示的四取代呋喃化合物，其化学反应式(A)如下所示：
Figure GSB0000166038830000021
其中，R1和R3相同，选自苯基、C1-C6的烷基或烷氧基；R2和R4相同，选自苯基、C1-C6的烷基或烷氧基，且R1、R2、R3和R4不同时为烷氧基。
优选地，R1和R3相同，选自苯基、C1-C4的烷基或烷氧基；R2和R4相同，选自苯基、C1-C4的烷基或烷氧基，且R1、R2、R3和R4不同时为烷氧基。
其中，所述溶剂选自二氯甲烷或甲苯。
其中，所述反应温度为0-140℃，反应时间为0.1-100小时。
优选地，所述反应温度为20-80℃，反应时间为0.1-24小时。
其中，所述四羰基化合物和四氯化钛的摩尔比为1∶(1-5)。
所述的以四羰基化合物为原料合成四取代呋喃化合物的方法，其操作步骤如下：在惰性气体保护下，所述四羰基化合物和四氯化钛以二氯甲烷或甲苯为溶剂，在搅拌下发生反应，反应结束后分离得到所述四取代呋喃化合物。
其中，所述反应进程由TLC跟踪。
所述的以四羰基化合物为原料合成四取代呋喃化合物的方法中，其分离方法的步骤为：在反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，得到两相溶液，分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩后再采用柱层析分离。
更优地，所述溶剂为甲苯，所述反应温度为80℃，反应时间为0.5-2小时，所述四羰基化合物和四氯化钛的摩尔比为1∶(2-3)。
与现有的多取代呋喃合成方法相比，本发明具有以下的优点：
(1)本发明首次将四氯化钛作为脱水试剂用于以上述四羰基化合物为底物通过Paal-Knorr呋喃合成反应制备四取代呋喃化合物，扩展了Paal-Knorr呋喃合成法的底物范围，具有实际的应用价值。
(2)以上述四羰基化合物为原料通过常规方法难以获得所述的四取代呋喃化合物，本发明方法能高效合成多个所述的四取代呋喃化合物，反应条件温和，一锅反应，操作简单，降低了生产成本。
(3)本发明所述的合成方法，区域选择性好，副反应较少，产物易分离，后处理简单，且取得了较好的收率(80％左右)。
综上可见，本发明所述的合成方法(一锅反应)，原料易得，成本低廉，反应条件温和，操作简单易控，副反应较少，后处理简单，产品收率较高，大大节约了生产成本，具有较好的经济效益，适宜于工业化大生产。
具体实施方式
通过以下实施例详细说明本发明，但是本发明并未仅限于实施例中。
实施例1：四羰基化合物Ia的缩合反应
Figure GSB0000166038830000031
于安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，依次加入新蒸的甲苯(20mL)，四羰基化合物Ia(5mmol)和四氯化钛(10mmol)。在搅拌中加热升至80℃反应0.5-2小时，反应中用TLC不断监控反应，然后加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，得到两相溶液。用分液漏斗分离出上层甲苯溶液，下层水溶液再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合所得甲苯与二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥后减压旋蒸浓缩，再直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIa为黄色油状物，产率68％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(s，6H)，2.39(s，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ195.72，153.87，123.26，30.57，13.62；MS(ESI)calcd for C10H13O3(M+H)+：181.1，Found：181.2.
实施例2：四羰基化合物Ib的缩合反应
Figure GSB0000166038830000032
于安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，依次加入新蒸的甲苯(20mL)，四羰基化合物Ib(5mmol)和四氯化钛(10mmol)。在搅拌中加热升至80℃反应0.5-2小时，反应中用TLC不断监控反应，然后加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，得到两相溶液。用分液漏斗分离出上层甲苯溶液，下层水溶液再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合所得甲苯与二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥后减压旋蒸浓缩，再直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIb为棕色油状物，产率77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74-7.65(m，8H)，7.44(t，J＝7.5Hz，3H)，7.36-7.31(m，6H)，7.26(dd，J＝8.9，6.6Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ191.44，152.91，137.49，133.29，129.44，129.34，128.86，128.61，128.38，127.22，123.25；HRMS(ESI)calcd forC19H25O2(M+H)+：429.1491，Found：429.1483.
实施例3：四羰基化合物Ic的缩合反应
Figure GSB0000166038830000041
于安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，依次加入新蒸的甲苯(20mL)，四羰基化合物Ic(5mmol)和四氯化钛(10mmol)。在搅拌中加热升至80℃反应0.5-2小时，反应中用TLC不断监控反应，然后加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，得到两相溶液。用分液漏斗分离出上层甲苯溶液，下层水溶液再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合所得甲苯与二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥后减压旋蒸浓缩，再直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIc为无色油状物，产率57％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28(q，J＝7.1Hz，4H)，2.42(s，6H)，1.32(t，J＝7.1Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ163.64，155.47，113.71，60.60，14.21，13.08；MS(ESI)calcdfor C10H13O3(M+H)+：241.1，Found：241.0.
实施例4：四羰基化合物Id的缩合反应
Figure GSB0000166038830000042
于安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，依次加入二氯甲烷(20mL)，四羰基化合物Id(5mmol)和四氯化钛(20mmol)。在搅拌中加热升至40℃反应0.5-2小时，反应中用TLC不断监控反应，然后加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，得到两相溶液。用分液漏斗分离出下层二氯甲烷溶液，上层水溶液再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合所得二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥后减压旋蒸浓缩，再直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IId为无色油状物，产率55％。
实施例5：四羰基化合物Ie的缩合反应
Figure GSB0000166038830000051
在氮气保护下的50mL烧瓶中，依次加入二氯甲烷(20mL)，四羰基化合物Ie(5mmol)和四氯化钛(25mmol)。在搅拌中于20℃反应12小时，反应中用TLC不断监控反应，然后加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，得到两相溶液。用分液漏斗分离出下层二氯甲烷溶液，上层水溶液再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合所得二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥后减压旋蒸浓缩，再直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIe为油状物，产率60％。

Claims (2)

1.一种以四羰基化合物为原料合成四取代呋喃化合物的方法，其特征在于：在四氯化钛存在下，通式(I)所示的四羰基化合物在溶剂中发生缩合反应得到通式(II)所示的四取代呋喃化合物，其化学反应式(A)如下所示：
Figure FSB0000185831250000011
其中，R1、R2、R3和R4相同，选自苯基；
其操作步骤如下：在惰性气体保护下，所述四羰基化合物和四氯化钛以甲苯为溶剂，在80℃搅拌下发生反应，反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，得到两相溶液，分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩后再采用柱层析分离，分离得到所述四取代呋喃化合物；
其中，所述所述四羰基化合物和四氯化钛的摩尔比为1∶(2-3)；反应时间为0.5-2小时。
2.如权利要求1所述的以四羰基化合物为原料合成四取代呋喃化合物的方法，其特征在于，所述反应进程由TLC跟踪。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101580498A (zh) * 2009-05-26 2009-11-18 西南大学 多取代呋喃的绿色合成方法

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Sterically-crowded pyrroles;H. Snith Broadbent et al.;《Journal of Heterocyclic Chemistry》;19681231;第5卷(第6期);第757-767页 *

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