CN107308164A - 辅助癌症治疗的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及辅助癌症治疗的方法。本发明提供向人患者提供辅助治疗的方法，包括给这样的患者施用治疗有效量的达拉非尼和曲美替尼，施用持续足以增加无复发生存(RFS)的一段时间。

Description

辅助癌症治疗的方法

本申请是国际申请日为2013年8月30日的国际申请PCT/US2013/057432进入中国、申请号为201380046144.4的题为“辅助癌症治疗的方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及在皮肤黑色素瘤完全切除之后治疗对象的方法。

背景技术

皮肤黑色素瘤是所有皮肤癌中最具有攻击性的形式。虽然它仅占所有癌症的4%，但在全世界它的发病率持续上升，其速度超过了所有其它癌症(Jemal A, Siegel R, WardE 等 Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007; 57: 43-66)。全世界预期每年大约有132,000人将会被诊断有黑色素瘤，且预期每年有大约37,000人死于该疾病(世界卫生组织(WHO). Skin cancers. In Ultraviolet radiation and the INTERSUN Programme. 2012年2月7日检索)。

手术切除是局部黑色素瘤的治疗选择，并通常导致早期(I和II)疾病的治愈，对于I期疾病有90%的长期(10年)生存率(Balch 等, Final Version of 2009 AJCC MelanomaStaging and Classification. J Clin Oncol. 2009; 27:6199-6206)。但是，具有≥1mm的***转移，包括仅通过前哨***活检发现的那些转移的患者，在确定性手术(definitive surgery)之后具有局部和远端复发二者的高风险，这是因为发病时常常存在远端微转移疾病(Kirkwood 等 High-dose interferon alfa-2b significantlyprolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21vaccine in patients with resected stage II-III melanoma: Results ofIntergroup Trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001;19: 2370-80; VanAkkooi 等 Long-term follow-up of patients with minimal sentinel node tumorburden (<0.1mm) according to Rotterdam criteria: A study of the EORTCMelanoma Group. J Clin Oncol, 2009; 27:15s (suppl abstr 9005)。这些患者中的大约半数最终将死于转移性疾病(Markovic SN, 等 Malignant melanoma in the 21stcentury, part 2: staging, prognosis and treatment. Mayo Clin. Proc. 2007; 82:490 – 513)，而且，还要考虑不受控制的复发的发病率。因此，对于高风险的患者，需要有效的辅助治疗来预防原发肿瘤手术切除后的疾病复发。

虽然近来在转移性黑色素瘤的新的治疗上已经取得了重大的进展，辅助治疗(adjuvant setting)的治疗选择仍然很有限。许多试剂被评估为是用于黑色素瘤辅助治疗的潜在的治疗方法，但是几乎所有都被证明是几乎没有或没有益处的(Schuchter L.Adjuvant Interferon Therapy for Melanoma: High-Dose, Low-Dose, No Dose, WhichDose J Clin Oncol 2004; 22:7-10)。美国国立综合癌症网络(The NationalComprehensive Cancer Network (NCCN))的黑色素瘤治疗指南推荐临床试验、观察和干扰素作为黑色素瘤辅助治疗的三个治疗选择，且临床试验为首选(National ComprehensiveCancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Melanoma. NCCN, Ft. Washington, PA; 2012)。虽然目前高剂量的干扰素是唯一被批准用于黑色素瘤辅助治疗的治疗方法，但它并没有被普遍接受作为治疗标准。围绕着值得怀疑的生存益处、严重毒性的高发、和对于具有更多疾病的患者的微不足道的益处的越来越多的证据，使得它对于大多数患者和临床医生来说是一种缺乏吸引力的治疗方法(Schuchter, 2004)。因此，需要有在辅助治疗中具有可接受的安全性的更有效的治疗方法。

发明内容

本发明提供向之前诊断为黑色素瘤并已切除的患者提供辅助治疗的方法，包括给这样的患者施用治疗有效量的达拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)，施用一段时间使得足以增加无复发生存(RFS)。

根据本发明的一个实施方案，提供在黑色素瘤切除之后增加无复发生存(RFS)的方法，包括施用a) 达拉非尼(dabrafenib)和b) 曲美替尼(trametinib)。

根据本发明的另一个实施方案，提供达拉非尼和曲美替尼的组合，用于在黑色素瘤切除之后增加无复发生存(RFS)。

根据本发明的另一个实施方案，患者之前诊断为III期黑色素瘤（原发肿瘤已切除）。

根据本发明的另一个实施方案，患者之前诊断为BRAF V600突变阳性黑色素瘤（其已切除）。根据另一个实施方案，患者具有III期BRAF V600-突变阳性黑色素瘤（其已切除）。

具体实施方式

RAS/RAF/MEK/ERK途径(即MAP激酶途径)是许多人癌症，包括黑色素瘤中的关键增殖途径。BRAF中的致癌突变通过MEK1和MEK2进行信号传递，且它的发生是早期事件。本研究将评价两种小分子、口服试剂、达拉非尼和曲美替尼的组合。达拉非尼是人野生型BRAF和CRAF酶以及突变体形式BRAFV600E 、BRAFV600K 和BRAFV600D 的强效的和选择性RAF激酶抑制剂。达拉非尼的作用模式与三磷酸腺苷(ATP) 结合的竞争性抑制一致。与此相反，曲美替尼是MEK1和MEK2的可逆的、高度选择性的变构抑制剂。曲美替尼对于ATP来说是非竞争性的，并抑制MEK活化和激酶活性二者。由于BRAF和MEK在同一条途径中，并且由于MEK是活化的BRAF和存在BRAF抑制时可被激活的其它激酶的底物，同时抑制两个蛋白而不是单独进行可以提供更有效的途径抑制，并且还减少了发生抗性的可能性。

用BRAF和MEK抑制剂组合的初步的临床经验，连同在细胞系、小鼠异种移植、和大鼠安全性模型中产生的数据，表明与单独用BRAF抑制剂进行治疗相比，在效力和减少毒性，例如在增殖性皮肤病变的减少或含有RAS突变的细胞的生长刺激的减少上的增强的效果。

本文使用的术语“达拉非尼”指由式(II)结构表示的B-Raf抑制剂：

，或其药学可接受的盐。

达拉非尼优选以N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐的甲磺酸盐形式施用。

在PCT专利公开号WO2009/137391中公开并要求保护达拉非尼，连同其药学可接受的盐，可用作BRaf活性抑制剂，特别是在癌症的治疗中。达拉非尼由该申请的实施例58a至58e体现。

达拉非尼是人野生型BRAF和CRAF酶以及突变体形式BRAFV600E 、BRAFV600K 和BRAFV600D 的强效和选择性RAF激酶抑制剂。相应地，本发明的一个实施方案包括具有已切除的BRAFV600E 、BRAFV600K 、和/或BRAFV600D突变阳性黑色素瘤的患者的辅助治疗。

本文使用的术语“曲美替尼”指由式(I)结构表示的MEK抑制剂：

，或其药学可接受的盐或其溶剂化物。

曲美替尼优选以N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯氨基)6,8-二甲基-2,4,7-三氧-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜(溶剂化物)形式作为溶剂化物施用。根据命名惯例，式(I)的化合物还可以适当地称为N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺。

在WO 2005/121142中公开并要求保护曲美替尼连同其药学可接受的盐，还有其溶剂化物，可用作MEK活性抑制剂，特别是在癌症的治疗中。可以如WO 2005/121142所述制备曲美替尼。

适当地，曲美替尼为二甲亚砜溶剂化物的形式。适当地，曲美替尼为钠盐的形式。适当地，曲美替尼为选自：水合物、乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、1-戊醇、异丙醇、乙二醇和3-甲基-1-正丁醇的溶剂化物的形式。这些溶剂化物和盐的形式可以由本领域技术人员根据WO 2005/121142所述来制备。

如本文所使用的，“切除”理解为指通过外科手术从人患者除去黑色素瘤特征性的恶性组织。根据一个实施方案，切除理解为指除去恶性组织以使得用现有的方法无法检测到所述患者内的剩余恶性组织的存在。根据本发明的另一个实施方案，切除理解为指除去黑色素瘤以使得无法检测到所述所述患者内的剩余黑色素瘤的存在。

如本文所使用的，“治疗”或“辅助治疗”理解为在手术切除一个或多个癌性肿瘤之后给患者施用一种药物(a drug)或多种药物(drugs)，其在所述手术切除中已从患者除去所有可检测的和可切除的疾病(例如癌症)，但是由于隐匿性病灶，还存在统计上的复发风险，其目的是减少复发或疾病的可能性或严重性，或者延迟疾病复发的生物学表现的出现。

如本文所使用的，术语“有效量”指会引起例如研究者或临床医生所寻求的组织、***、动物或人的生物学或医疗反应的药物或药剂的量。而且，术语“治疗有效量”指与没有接受该量的相应对象相比，导致疾病、病症、或副作用的改善的治疗、治愈、预防、或缓解，或疾病或病症进展的速率降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。

虽然有可能对于治疗中使用，达拉非尼和曲美替尼可以作为化学原料施用，但有可能将活性成分作为药物组合物呈现。相应地，本发明还提供药物组合物，其包括达拉非尼和/或曲美替尼，和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。从与制剂的其它成分相容的意义上说，一种或多种载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的、能制成药物制剂的、并且对其接受者无害的。根据本发明的另一个方面，还提供用于制备药物组合物的方法，包括将达拉非尼和/或曲美替尼与一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。所使用的药物组合物的这些要素可以呈现为分开的药物组合，或者可以配制在一个药物组合物中。相应地，本发明进一步提供药物组合物的组合，其中一种药物组合物包括曲美替尼和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂、或赋形剂，和药物组合物其包含达拉非尼和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。

达拉非尼和/或曲美替尼可以任何适当的途径施用。适当的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括经颊和舌下)、***、和肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉、皮内、鞘内、和硬膜外)。应当理解，优选的途径随，例如组合的接受者的状况和要治疗的癌症而不同。还应当理解，每一种施用的药剂可以以相同或不同的途径施用，并且化合物可以一起配制在一个药物组合物中。

根据本发明，达拉非尼和曲美替尼可以通过在包括这两个化合物的单一药物组合物中同时施用来组合利用。或者，组合可以在分开的药物组合物以顺序的方式分开施用，每一种药物组合物包括达拉非尼和曲美替尼之一，其中，例如，首先施用曲美替尼或达拉非尼，其次施用另一个。这种顺序施用可以在时间上相隔较短(例如同时)或在时间上相隔较长。而且，化合物是否以相同的剂型施用是不重要的，例如一种化合物可以局部施用，而另一种化合物可以口服施用。适当地，两种化合物都口服施用。因此，在一个实施方案中，一种或多种剂量的曲美替尼与一种或多种剂量的达拉非尼同时或分开施用。

适当地，根据本发明，作为组合的一部分施用的曲美替尼的量(基于未成盐/未溶剂化量的重量)为选自大约0.125mg至大约10mg的量；适当地，所述量选自大约0.25mg至大约9mg；适当地，所述量选自大约0.25mg至大约8mg；适当地，所述量选自大约0.5mg至大约8mg；适当地，所述量选自大约0.5mg至大约7mg；适当地，所述量选自大约1mg至大约7mg；适当地，所述量为大约5mg。相应地，根据本发明，作为组合的一部分施用的曲美替尼的量为选自大约0.125mg至大约10mg的量。例如，根据本发明，作为组合的一部分施用的曲美替尼的量可以是0.125mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg。

适当地，根据本发明，作为组合的一部分施用的达拉非尼的量(基于未成盐/未溶剂化量的重量)为选自大约10mg至大约600mg的量。适当地，所述量选自大约30mg至大约300mg；适当地，所述量选自大约30mg至大约280mg；适当地，所述量选自大约40mg至大约260mg；适当地，所述量选自大约60mg至大约240mg；适当地，所述量选自大约80mg至大约220mg；适当地，所述量选自大约90mg至大约210mg；适当地，所述量选自大约100mg至大约200mg，适当地，所述量选自大约110mg至大约190mg，适当地，所述量选自大约120mg至大约180mg，适当地，所述量选自大约130mg至大约170mg，适当地，所述量选自大约140mg至大约160mg，适当地，所述量为150mg。相应地，根据本发明，作为组合的一部分施用的达拉非尼的量为选自大约10mg至大约300mg的量。例如，根据本发明，作为组合的一部分施用的达拉非尼的量适当地选自10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg和300mg。适当地，选定量的达拉非尼一天施用1-4次。适当地，选定量的达拉非尼一天施用两次。适当地，达拉非尼以150mg的量一天施用两次。适当地，选定量的达拉非尼一天施用一次。

在另一个实施方案中，本发明的组合可以与癌症治疗的其它治疗方法一起应用。特别地，在抗肿瘤治疗中，设想与其它化疗、激素、抗体药物以及除上述提及之外的手术和/或放射治疗一起进行组合治疗。因此，根据本发明，组合治疗包括曲美替尼和达拉非尼的施用以及包括其它抗肿瘤剂的其它治疗剂的任选使用。这种试剂的组合可以一起施用或分开施用，当分开施用时，可以同时施用或以任意顺序，相隔时间较短或较长来顺序施用。在一个实施方案中，药物组合物包括曲美替尼和达拉非尼，以及任选地至少一种其它抗肿瘤剂。

背景

皮肤黑色素瘤是所有皮肤癌中最具有攻击性的形式。虽然它仅占所有癌症的4%，但在全世界它的发病率持续上升，其速度超过了所有其它癌症[Jemal, 2007]。全世界预期每年大约有132,000人将会被诊断为黑色素瘤，且预期每年有大约37,000人死于该疾病[WHO,2012]。

手术切除是局部黑色素瘤的治疗选择，并通常导致早期(I和II)疾病的治愈，对于I期疾病有90%的长期(10年)生存率[Balch, 2009]。但是，具有≥1mm的***转移，包括仅通过前哨***活检发现的那些转移的患者，在彻底手术之后具有局部和远端复发二者的高风险，这是因为发病时常常存在远端微转移疾病[Kirkwood, 2001; Van Akkooi,2009]。这些患者中的大约半数最终将死于转移性疾病[Markovic, 2007]，而且，还要考虑不受控制的复发的发病率。因此，对于高风险的患者，需要有效的辅助治疗来预防原发肿瘤手术切除后的疾病复发。

虽然近来在转移性黑色素瘤的新的治疗上已经取得了重大的进展，辅助复原的治疗选择仍然很有限。许多试剂被评价为是黑色素瘤辅助治疗的可能的治疗方法，但是几乎所有都被证明几乎没有或没有益处[Schuchter, 2004]。美国国立综合癌症网络(TheNational Comprehensive Cancer Network (NCCN))的黑色素瘤治疗指南推荐临床试验、观察和干扰素作为黑色素瘤辅助治疗的三个治疗选择，且临床试验为首选[NCCN, 2012]。虽然目前高剂量的干扰素是唯一被批准的用于黑色素瘤辅助治疗的治疗方法，但它并没有被普遍接受作为治疗标准。围绕着值得怀疑的生存益处、严重毒性的高发、和对于具有更多疾病的患者的微不足道的益处的越来越多的证据，使得它对于大多数患者和临床医生来说是一种缺乏吸引力的治疗方法[Schuchter, 2004]。因此，需要有在辅助复原中具有可接受的安全性的更有效的治疗方法。

研究设计

这是一个在手术切除后黑色素瘤辅助治疗中对达拉非尼与曲美替尼的组合相对于两种安慰剂进行的两组、随机、双盲的III期研究。对具有完全切除的、组织学确认的、BRAFV600E/K突变阳性的、高风险的[IIIa (>1 mm的***转移)、IIIb或IIIc期]皮肤黑色素瘤患者进行资格筛选。大约852名对象以1:1的比例随机接受达拉非尼(150 mg BID)和曲美替尼(2 mg，每天一次)组合治疗或两种安慰剂，每种12个月。

为控制与研究治疗相关的毒性，研究治疗的剂量可以修改和/或中断。

通过研究者评估的无复发生存(RFS)的主要终点评价达拉非尼/曲美替尼组合与安慰剂相比的益处。不允许交换(crossover)。

两组中的对象将接受12个月的治疗或者直至疾病复发、死亡、不可接受的毒性或撤回同意。在治疗期间和之后跟踪对象调查疾病复发和生存。

本研究的主要目标是对于完全切除的、组织确认的、BRAF V600E/K高风险的、III期皮肤黑色素瘤患者的无复发生存(RFS)，评价达拉非尼和曲美替尼组合治疗与两种安慰剂相比的效果。次要效果目标包括：

● 评价达拉非尼和曲美替尼组合治疗与安慰剂相比的总体生存(OS)

● 评估无远端转移生存(DMFS)

● 评估获免复发(freedom from relapse , FFR)。

设计讨论

辅助治疗的最终目标是在手术之后通过根除隐匿性微转移疾病改善治愈率。当对于晚期疾病(例如乳腺癌、霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、胚胎性肿瘤、骨肉瘤)有可用的高效治疗方法时，在肿瘤学中已经获得了令人瞩目的成功。高风险的、切除的BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤代表了用于测试这种范例的另一种有吸引力的设置，因为：1)该人群如果不进行进一步治疗的话，则具有复发和死亡的高风险；2)BRAF/MEK组合均是高效的，并且可以靶向最有可能获益的人群，而且3)达拉非尼和曲美替尼的组合至少与细胞毒性化疗或高剂量的干扰素一样是耐受良好的，因此如果满足研究目的，则具有可接受的风险:收益。

设计本研究以比较达拉非尼和曲美替尼的组合相对于两种安慰剂对于RFS的效果，其是对抗肿瘤效果的直接测量。基于历史先例(聚乙二醇干扰素 α- 2b, Sylatron)选择RFS作为主要终点，因为它不会如OS受到后续研究的干扰。由于复发伴随着相当多的疾病-和治疗-相关的发病，RFS是对患者受益的真实量度。

对象选择和中止/完成标准

大约852名对象将以1:1的比例随机分配至组合治疗(n=426)和安慰剂(n=426)。

入选标准

有资格参加本研究的对象必须满足所有下述标准：

1. 年龄≥18岁。

2. 已书面签署知情同意书。

3. 完全切除经组织确认为高风险[IIIa (LN转移>1 mm)、IIIb或IIIc期]的皮肤黑色素瘤，所述黑色素瘤使用bioMerieux (bMX)的仅供研究使用(IUO)的THxID BRAF测定法(IDE: G120011)确定为V600E/K突变阳性。该试验将通过中央参照实验室进行。在诊断为I或II期黑色素瘤之后呈现初次可切除***复发的患者是有资格的。

4. 在随机分配之前必须通过手术达到无病状态不超过12周。

5. 从确定性手术中恢复(例如没有不受控制的伤口感染或留置引流管)。

6. 能够吞咽并保持口服药，并且必须没有任何可能改变吸收的临床上显著的胃肠道异常，例如吸收不良综合症或胃或肠的大部分切除。

7. 东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0-1。

8. 必须具有如表1中所定义的足够的器官功能：

表1足够的基线器官功能定义

缩写：ALT = 谷丙转氨酶；ANC = 中性粒细胞绝对计数；AST = 谷草转氨酶； INR = 国际标准化比值；LLN = 正常值下限；PT = 凝血酶原时间；PTT = 部分促凝血酶原时间；ULN= 正常值上限。

a. 可以允许接受抗凝治疗的对象参加，在随机分配之前在治疗范围内建立INR。

b. 如果血清肌酐> 1.5 mg/dL，使用标准Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率。肌酐清除率必须≥ 50 mL/min才是有资格的。

c. 在整个研究中必须使用ECHO扫描。

9. 有生育潜能的女性在研究治疗的第一次剂量的7天以内血清妊娠测试必须为阴性，并且同意使用有效的避孕，从随机分配之前14天，贯穿整个治疗周期直至研究治疗的最后一次剂量之后4个月。

10. 法国对象：在法国，对象只有加入社会保障范畴或者是其受益人，才有资格包括在该研究中。

排除标准

符合下述任一项标准的对象必须不能入选本研究：

1. 已知有粘膜或眼黑色素瘤或存在不可切除的过渡性转移(in-transitmetastases)。

2. 在筛选评价时有远端转移性疾病的证据。

3. 之前进行黑色素瘤的***性的抗癌治疗(化疗、免疫治疗、生物治疗、疫苗治疗、或研究性治疗)和放疗。之前对黑色素瘤进行手术是允许的。

4. 在随机分配之前28天内或5个半衰期内服用试验药物，以时间更长的为准。

5. 正在或预期使用被禁止的药物。

6. 已知对研究治疗在化学上相关的药物、其赋形剂、和/或二甲亚砜(DMSO)有立即或迟发型超敏反应或有特异反应的。

7. 已知具有人免疫缺陷病毒 (HIV)。

8. 已知有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷历史。

9. 另一种恶性疾病，包括黑色素瘤或并发的恶性疾病的历史，除了下面所注明的：

例外：已有5年处于无病状态的对象，或有完全切除非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗原位癌历史的对象是有资格的，例如原位***、原位非典型性黑素细胞增生或黑色素瘤、多个原发性黑色素瘤、或患者已有>5年处于无病状态的其它恶性疾病。

10. 有心血管风险的历史或证据，包括下述任一项：

a. 使用Bazett’s 公式按心率校正的QT间期(QTcB) ≥480 msec；

b. 当前临床显著的不受控制的心律失常的历史或证据；

c. 随机分配之前6个月内急性冠状动脉综合症(包括心肌梗塞或不稳定型心绞痛)、冠状动脉血管成形术、或支架植入术的历史

d. 目前 ≥II类充血性心力衰竭(由纽约心脏协会(NYHA)的指南定义)的历史或证据

e. 具有内置心脏除颤器或永久性心脏起搏器的患者。

f. 由超声心动图证明的异常心脏瓣膜形态(≥2级) (具有1级异常的对象[即轻微回流/狭窄]可以参加研究)。 具有中度瓣膜增厚的对象不能参加研究。

g. 由血压为收缩压> 140 mm Hg 和/或舒张压> 90 mm Hg定义的治疗难治性高血压，其无法由抗高血压治疗控制

11. 视网膜静脉阻塞(RVO)或中心浆液性视网膜病变(CSR)的历史或现有证据/风险，包括：

a. 存在RVO或CSR的发病诱因(例如不受控制的青光眼或高眼压症、不受控制的高血压、不受控制的糖尿病、或高黏血症或高凝血症的历史)；或

b. 如眼科检查评估的，被认为是RVO或CSR的风险因素的可见的视网膜病理，例如：

i. 新的视神经盘陷凹的证据；

ii. 自动视野检查发现的新的视野缺陷的证据；

iii. 由张力描计法测量的眼压>21 mm Hg。

12. 间质性肺病或肺炎。

13. 根据研究者的观点，可能妨碍对象安全、妨碍获取知情同意、或者妨碍遵守研究程序的任何严重的或不稳定的已经存在的医疗状况(除了上面具体提及的恶性疾病例外以外)、精神障碍、或其它状况。

14. 妊娠或哺乳的女性。

研究治疗永久性中止和对象完成标准

对象将接受12个月的研究治疗或者直至疾病复发。在方案所定义的治疗期间，由于下述原因，研究治疗可以永久性地中止：

● 死亡

● 不可接受的不良事件，包括对于肝化学和/或血液学或其它非血液学毒性来说符合停止标准。

● 与方案相背离

● 应对象或代理人的要求

● 研究者自由裁量

● 对对象失去随访

● 结束或终止研究。

如果疾病在12个月的治疗期完成之前复发，研究治疗将中止，并进行随访评估。

根据方案安排，没有疾病复发证据而永久性中止研究治疗的所有对象也将被跟踪调查疾病复发，直至：

● 撤回同意

● 死亡，或

● 研究完成。

对所有对象继续随访，包括那些疾病复发的对象，直至认为研究完成，在那之后所有方案所需的评估和程序都将中止。

如果一名对象在研究治疗或随访期间死亡，则认为该对象已经完成研究。如果对象没有死亡，而是失去随访、撤回同意，根据研究者自由裁量不再跟踪或者研究结束/终止，则认为该对象退出研究。在研究结束/终止时仍在进行的对象将被视为已经完成研究。

研究评估

在筛选时和治疗期间以及治疗后的随访期间，用计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)评估对象。将监测和评价临床评估，包括生命体征和体格检查、12导联ECG、ECHO、眼睛检查、化学和血液学实验室值和AE。还对对象跟踪调查其生存。

研究治疗

对象由独特的对象编号识别，以在整个研究时期保持一致性。

在完成所有必需的筛选评估之后，有资格的对象将由研究者或者经授权的站点工作人员注册到GSK交互式语音应答***(IVRS)中。

使用由GSK生物统计部门生成的随机计划表在中央进行随机分配，其以1:1的比例将对象分配至：

● 达拉非尼和曲美替尼组合治疗；

● 达拉非尼和曲美替尼安慰剂。

盲法

研究治疗是双盲的。

剂量修改指导

使用美国国家癌症研究所(NCI) CTCAE，4.0版对不良事件的严重性进行分级。如果发生不良的或严重不良的事件，向研究者提供支持性和剂量修改指导，包括药物终止和重新启动标准。还向研究者提供药物-药物相互作用和药物过量信息。

终点

本研究的主要效果终点是无复发生存(RFS)，其由从随机分配到疾病复发或由于任何原因死亡的时间来定义。同一种癌症复发或因同一种癌症死亡以及由于其它原因导致的所有死亡为事件。治疗中出现的恶性肿瘤(除第二次黑色素瘤之外)不认为是事件，并且检查随访的丢失。

本研究的第二效果终点是：

● 由随机分配至死亡日期的时间间隔所定义的总体生存(OS)，不考虑死亡的原因；将会在最后接触的日期检查仍然存活的患者。

● 远端无转移生存(DMFS)，由从随机分配到第一次远端转移的日期或死亡的日期的时间间隔所定义，以先发生的为准。在最后评估的日期检查为存活的并且没有远端转移的患者。

● 获免复发(FFR)，由从随机分配到局部或远端复发或新的原发黑色素瘤的时间间隔定义，并在死亡的日期检查死于黑色素瘤以外原因或治疗相关毒性的患者。新的黑色素瘤的发生不认为是一种事件。在最后评估的日期检查为存活的且无复发或具有第二种原发癌症的患者。

Claims (8)

1.向之前诊断为黑色素瘤的患者提供辅助治疗的方法，所述黑色素瘤已切除，包括给这样的患者施用治疗有效量的达拉非尼和曲美替尼的步骤，所述施用持续足以增加无复发生存(RFS)的一段时间。

2.权利要求1的方法，其中以150mg的量一天两次施用达拉非尼。

3.权利要求1的方法，其中以2 mg的量一天一次施用曲美替尼。

4.权利要求1的方法，其中所述患者之前诊断为III期黑色素瘤，所述黑色素瘤已切除。

5.权利要求1的方法，其中患者之前诊断为BRAF V600突变阳性黑色素瘤，所述BRAFV600突变阳性黑色素瘤已切除。

6.在黑色素瘤切除之后增加患者的无复发生存(RFS)的方法，包括施用a) 达拉非尼和b) 曲美替尼。

7.权利要求6的方法，其中所述黑色素瘤是BRAF V600突变阳性。

8.组合物，其包含达拉非尼和曲美替尼的组合，用于在黑色素瘤切除之后增加患者的无复发生存(RFS)。