CN107296808B - 化合物埃博霉素b在制备修复角膜神经创伤的药物中的应用 - Google Patents

化合物埃博霉素b在制备修复角膜神经创伤的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种化合物埃博霉素B在制备修复角膜神经创伤的药物中的应用，属于生物医药领域。药效学试验证明，本发明以进行角膜创伤后的小鼠作为实验对象，发现EpoB可以显著增加小鼠角膜神经的面积，并接近正常水平。本发明化合物EpoB可通过稳定微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合并抑制微管的解聚，提升微管蛋白的浓度，促进神经损伤的修复与重建，维持角膜正常结构和功能。本发明EpoB对由于屈光手术、角膜移植术、单纯疱疹性角膜炎、干眼症、糖尿病以及长期使用滴眼药物等引起的角膜神经病变和功能损伤具有较好治疗作用，可以减轻患者眼部症状；药物毒性小，稳定性好，具有重要的开发与应用前景。

Description

化合物埃博霉素B在制备修复角膜神经创伤的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体的涉及一种化合物埃博霉素B(EpothiloneB，EpoB)在制备修复角膜神经创伤的药物中的应用。
背景技术
自1830年Sohlemm在角膜缘发现角膜神经，角膜神经的研究已有了巨大的进展。角膜组织没有血管，却含有丰富的神经纤维，是人体内神经最密集的组织之一，在提供营养代谢、维持角膜的正常结构和功能中起着重要作用。角膜感觉是角膜神经最突出的特点,具有敏锐的感觉功能。角膜神经属于外周神经，具有不完全的再生能力，虽然创伤后，角膜神经可缓慢的再生，但很难能恢复正常神经密度和功能。
手术损伤，眼病以及长期眼部用药都将引起角膜神经异常。手术损伤是直接性的破坏角膜神经。眼病大多为角膜炎，干眼症，糖尿病：患有角膜炎的角膜中央基质层神经的密度明显低于正常角膜，存在明显的角膜基质神经构造异常；干眼症患者的角膜神经数量、弯曲度、神经分支都增加；糖尿病是一种***性代谢疾病，可累及全身各个器官，也可引起角膜神经的异常，其患者的基质神经纤维束数量显著降低，且角膜的敏感性也显著下降。长期使用眼部药物会造成角膜上皮下神经数量和密度的减少。患者痛苦不堪，但目前，临床尚无一种可加速角膜神经修复且功能恢复效果良好的治疗方法和措施。
化合物EpoB的分子式为：C27H41NO6S，分子量为507.68，EpoB作为一种微管蛋白稳定剂，多集中于其抗癌作用的研究。目前没有使用EpoB加速角膜神经创伤修复及功能恢复的相关研究报道。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种化合物EpoB在制备修复角膜神经创伤的药物中的应用。具体涉及化合物EpoB在制备加速由于屈光手术、角膜移植术、单纯疱疹性角膜炎、干眼症、糖尿病以及长期使用滴眼药物等引起的角膜神经病变和功能损伤修复的作用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
本发明提供化合物EpoB在制备修复角膜神经创伤的药物中的应用。
本发明提供含化合物EpoB的组合物在制备修复角膜神经创伤的药物中的应用。
所述的化合物EpoB的结构式如下：
Figure BDA0000965988620000021
所述的修复角膜神经创伤的药物为任何一种适合于临床上使用的剂型，如片剂、胶囊、口服液、针剂、粉针剂、滴眼剂或眼膏(或凝胶)等，以及采用微纳米技术制成的片剂、胶囊、口服液、针剂或粉针剂、滴眼剂或眼膏(或凝胶)等。
所述的角膜神经创伤包括由于屈光手术、角膜移植术、单纯疱疹性角膜炎、干眼症、糖尿病或长期使用滴眼药物等引起的角膜神经病变和功能损伤。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及效果：
(1)本发明以进行角膜创伤后的小鼠作为实验对象，发现EpoB可以显著增加小鼠角膜神经的面积，并接近正常水平。
(2)EpoB可稳定角膜微管蛋白，使散乱的神经聚合生长。
(3)EpoB可使大鼠角膜知觉在受伤后6天就基本恢复，而对照组角膜知觉很难恢复。
(4)将EpoB用于制备角膜神经损伤修复药物，在安全剂量范围内，可对手术损伤，眼病以及长期眼部用药都将引起角膜神经异常具有较好的治疗作用，可以减轻患者眼部症状。
(5)本发明化合物EpoB可通过稳定微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合并抑制微管的解聚，提升微管蛋白的浓度，促进神经损伤的修复与重建，维持角膜正常结构和功能。本发明EpoB对由于屈光手术、角膜移植术、单纯疱疹性角膜炎、干眼症、糖尿病以及长期使用滴眼药物等引起的角膜神经病变和功能损伤具有较好治疗作用，可以减轻患者眼部症状；药物毒性小，稳定性好，具有重要的开发与应用前景。
附图说明
图1是小鼠角膜创伤后角膜神经总面积变化的结果图。
图2是小鼠角膜创伤后角膜神经修复情况。
图3是小鼠角膜创伤后角膜神经微管蛋白表达量的结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1、EpoB加速小鼠角膜神经创伤修复
1.实验动物
8周的C57/BL6雌性小鼠，体重15～20g，购于广东省实验动物中心。实验前24小鼠对动物的双眼进行检查，确保实验小鼠无眼疾、角膜缺损及结膜损伤。
2.实验药物
将EpoB溶解于DMSO(二甲基亚砜)中，配成浓度为5mg/mL的溶液，待用。EpoB储备液以1:200加入生理盐水稀释，小鼠腹腔注射0.1mg/mL的EpoB，对照组小鼠腹腔注射等量的空白溶剂。
3.实验方法
筛选20只正常无眼疾小鼠，随机分为创伤对照组和EpoB给药组。各组小鼠进行相应给药操作后，用直径为2mm的环钻标记角膜中央区域，高尔夫样刀机械性刮伤角膜上皮细胞层，使小鼠角膜中央造成创伤，呈现一个直径为2mm的圆形区域。创伤后每隔24小时进行取材观察角膜神经的修复情况(以角膜神经相对密度为指标)，并作统计分析，进行埃博霉素B(EpoB)的药效学评价。并采用western-blotting法测定角膜神经微管蛋白表达量。
4.实验结果
EpoB对小鼠角膜创伤后加速角膜神经修复作用见图1和2：图1显示，小鼠角膜创伤后24h，给予EpoB治疗的小鼠角膜神经相对密度开始高于创伤对照组小鼠，且角膜神经密度持续增加5天。虽然创伤对照组小鼠角膜神经密度虽然也有增加，但恢复速度远远低于EpoB给药组。图2结果显示，角膜神经创伤后第5天，EpoB给药组角膜神经密度显著高于对照组，且基本恢复到正常水平，对照组角膜中心处神经恢复不明显。图3结果显示，角膜神经中微管蛋白在角膜神经损伤后明显减少，EpoB腹腔给药后，微管蛋白表达量明显增多。以上结果表明，EpoB可显著提高角膜神经微管蛋白表达量，增加受损角膜神经面积，加速角膜神经创伤修复。
实施例2、EpoB加速大鼠受创角膜神经功能恢复
1.实验动物
健康雄性8周龄SD大鼠30只，体重约250±20g，购于广东省实验动物中心。实验前24小时内对动物的双眼进行检查，实验用无眼睛刺激性症状、角膜缺陷或结膜损伤的动物。
2.实验药物
将SR8278(购于美国sigma公司)溶解于适量的DMSO中，加入注射用大豆油，配置成含药量为0.2％的SR8278油性滴眼剂。
3.大鼠角膜神经损伤动物模型建立
大鼠用速眠新(购自吉林省华牧动物保健品有限公司)麻醉，在显微镜下用直径为3mm的带芯角膜环钻在角膜中心钻取一直径为3mm、深度为0.5mm的环行切口，注意避免损伤其下的后弹力层和内皮层，即制成大鼠角膜神经损伤动物模型。采用角膜荧光素染色显示损伤的区域，眼前节分析***照相并分析损伤区域的大小。
4.大鼠角膜神经损伤后的治疗
20只正常无眼疾大鼠，随机分为创伤对照组和EpoB给药组。EpoB给药组采用EpoB油性滴眼剂(EpoB油性滴眼剂为含0.2％EpoB的大豆油剂)滴眼，每日3次；创伤对照组，采用等计量空白溶剂滴眼，每日3次。
5.大鼠角膜神经敏感度测定
造模后第2、4、6、8天采用自制的尼龙丝角膜知觉测定计测量大鼠麻醉后的角膜知觉。将角膜知觉测定计的尼龙丝从150mm开始轻轻触及受检眼的角膜中央。角膜知觉正常者，尼龙丝弯曲并可立即出现反射性瞬目或有感知。若不发生瞬目反射或无感知，为角膜知觉消失。如瞬目反射迟钝或感知不敏感，将尼龙丝从150mm依次逐量(间隔10mm)减少直至10mm，通过标准曲线计算出尼龙丝的作用力，以作用力的大小来反映大鼠角膜知觉敏感度，记录结果。角膜知觉测定计标准曲线测定：尼龙丝从150mm依次逐量(间隔10mm)减少直至10mm，将尼龙丝轻触分析天平，测出不同长度尼龙丝弯曲所需的力，以长度为横坐标，作用力为纵坐标，绘制标准曲线。
6.实验结果
EpoB给药组第2天、4天、6天的作用力均显著高于创伤对照组，结果见表1。EpoB给药组角膜知觉差不多在受伤后6天就基本恢复，而创伤对照组角膜知觉恢复缓慢。
表1大鼠角膜知觉测定(N)
时间 创伤对照组 EpoB给药组
2天 0.1137±0.0152 0.0864±0.0131*
4天 0.0986±0.0215 0.0465±0.0312***
6天 0.0725±0.0132 0.0059±0.0033***
8天 0.0558±0.0158 0.0062±0.0048***
*p<0.1，***p<0.005
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.化合物埃博霉素B在制备修复角膜神经创伤的药物中的应用。
2.含化合物埃博霉素B的组合物在制备修复角膜神经创伤的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述的修复角膜神经创伤的药物为任何一种适合于临床上使用的剂型。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：
所述的剂型为片剂、胶囊、口服液、针剂、滴眼剂或眼膏。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：
所述的剂型为采用微纳米技术制成的片剂、胶囊、口服液、针剂、滴眼剂或眼膏。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述的角膜神经创伤包括由于屈光手术、角膜移植术、单纯疱疹性角膜炎、干眼症、糖尿病或长期使用滴眼药物引起的角膜神经病变和功能损伤。
7.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
所述的修复角膜神经创伤的药物为任何一种适合于临床上使用的剂型。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：
所述的剂型为片剂、胶囊、口服液、针剂、滴眼剂或眼膏。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：
所述的剂型为采用微纳米技术制成的片剂、胶囊、口服液、针剂、滴眼剂或眼膏。
10.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
所述的角膜神经创伤包括由于屈光手术、角膜移植术、单纯疱疹性角膜炎、干眼症、糖尿病或长期使用滴眼药物引起的角膜神经病变和功能损伤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Epothilone B Speeds Corneal Nerve Regrowth and Functional Recovery through Microtubule Stabilization and Increased Nerve Beading;Hanqing Wang等;《Scientific Reports》;20180208;第82卷 *
Microtubule stabilization opposes the (TNF-a)-induced loss in the barrier integrity of corneal endothelium;Mahesh Shivanna等;《Experimental Eye Research》;20090818;第89卷;第950–959页 *

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