CN107249587B - 用于治疗乳腺癌的抗组胺药 - Google Patents

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Abstract

本文公开的是地氯雷他定或依巴斯汀用于治疗诊断患有乳腺癌的患者。还公开的是地氯雷他定或依巴斯汀用于治疗诊断患有对免疫疗法易感的癌症类型的患者。

Description

用于治疗乳腺癌的抗组胺药
发明领域
总的来说，本发明属于乳腺癌治疗领域。更具体地，本发明涉及用于乳腺癌治疗的药物。
发明背景
已知乳腺癌是女性中较常见的癌症类型中的一种，并且在女性一生中影响八分之一的女性。乳腺癌的风险因素包括性别、年龄、基因、个人因素和其他风险，如超重、使用激素替代治疗(也称为更年期激素治疗)、服用节育药物、饮酒、不生孩子或35岁之后生第一个孩子或具有致密性***(dense breasts)。
乳腺癌的症状可以包括***肿块、***尺寸或形状改变或***溢液。***自检和***X射线照相术能够帮助早期发现乳腺癌，此时其最可能得到治疗。原发性乳腺癌的治疗通常由手术组成，常常接着辅助治疗(放疗，化疗，激素治疗等)。
对于乳腺癌患者可使用不同类型的治疗。多数乳腺癌患者进行手术以从***去除癌，并且对于乳腺癌去除存在多种不同的手术步骤。其他治疗包括放疗，即使用高能x射线或其他类型的辐射以杀死癌细胞或使它们不生长的癌症治疗。化疗是使用药物通过杀死细胞或通过阻止它们***来阻止癌细胞生长的癌症治疗。激素治疗是去除激素或阻断其作用并且阻止癌细胞生长的癌症治疗。靶向治疗是使用药物或其他物质识别和进攻特定癌细胞而不损伤正常细胞的治疗类型(例如使用单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂)。
来自WHO(世界卫生组织)的2014年世界癌症报告报道了乳腺癌是世界范围内第二常见的癌症，每年占超过一百万新发病例。其报道，在2000年(全球数据存在的最后一年)，约400,000名女性死于乳腺癌，占所有女性死亡的1.6％。乳腺癌死亡的比例在富裕国家(所有女性死亡的2％)远高于经济差的区域(0.5％)。因此，乳腺癌与西方生活方式强烈相关。随着发展中国家成功实现与欧洲、北美、澳大利亚、新西兰和日本类似的生活方式，它们也将遇到高得多的癌症率，尤其是乳腺癌。近期的数据支持该预测并且显示从2008年至2012年乳腺癌有20％的增加(Carter D.″New global survey shows an increasing cancerburden″.Am J Nurs.2014年3月；114(3)：17)。
因此，强烈需要新的类型的对乳腺癌的治疗。尽管新的治疗应该旨在治愈乳腺癌，改善诊断患有乳腺癌的患者的预后或增加诊断患有乳腺癌的患者的存活时间也将是有用的。
发明概述
考虑到上文提及的缺点，本发明的目标是提供对诊断患有乳腺癌的患者的治疗以改善患者的预后和增加患者的乳腺癌相关的存活时间。
从以下描述将显而易见的，这些和其他目标目前已经通过用于治疗乳腺癌的H1受体抗组胺药实现，所述H1受体抗组胺药是地氯雷他定(desloratadine)或依巴斯汀(ebastin)。
乳腺癌选自由下述组成的组：阳性和阴性ER、PR、her2乳腺癌分子亚型，以及浸润性乳腺癌。备选地，其选自由阳性和阴性ER浸润性乳腺癌组成的组。
治疗持续至少50天，优选至少100天和最优选至少400天。所述治疗寻求改善诊断患有乳腺癌的患者的预后和/或寻求增加诊断患有乳腺癌的患者的存活时间。
H1受体抗组胺药的每日剂量对应于规定日剂量(defined daily dose，DDD)。当H1受体抗组胺药是地氯雷他定时，地氯雷他定的剂量为2.5至45mg/天，优选5至20mg/天，最优选5mg/天。当H1受体抗组胺药是依巴斯汀时，依巴斯汀的剂量为2.5至100mg/天，优选5至40mg/天，最优选10mg/天。
如上文所述用于治疗，其中患者未被诊断患有季节性过敏病况，或其中患者是处在围手术期的，或其中患者用放疗、化疗和/或激素治疗来治疗。
还提供的是H1受体抗组胺药，其用于治疗对免疫疗法易感的癌症类型。
实施方案描述
本文中使用以下术语：
AH 抗组胺药
BR 乳腺癌
CI 置信区间
ER ***受体
HR 风险比
PR 孕酮受体
HER2 人表皮生长因子受体2
已经证明数据库挖掘是用于发现未在治疗结果中观察到的趋势的非常有力的工具。瑞典药物登记薄(Swedish Drug Register)含有从1999年开始关于开处方的或药学上相当的药物、生活品和食物的数据。处方数量一年几乎有1亿个。该登记薄每月更新新的信息。瑞典癌症登记处(Swedish Cancer Registry)建立于1958年并且涵盖了瑞典的全部人口。在瑞典每年登记约50000个恶性癌症病例。对于每个健康护理提供者，强制其向登记处报告新检测的癌症病例。对于每个在临床、形态学、其他实验室检查时诊断的癌症病例以及尸检时诊断的病例都必需发送报告。因此，从国际标准来看，这些登记簿为数据库挖掘提供了非常好的基础。
作为本发明基础的研究使用来自这些国家登记处等的跨8年的材料，没有包含偏好性。使用的登记簿质量良好，具有自2005年的全部医学记录，是药物使用的好的指标，特别是对于具有多个相同药物处方的人。
在寻找乳腺癌患者的存活改善相关的疗法时，本发明人发现这样的出人意料的结果，即，使用H1受体拮抗剂，特别是地氯雷他定(desloratadine)或依巴斯汀(ebastin)治疗，对于乳腺癌存活具有积极效果，如能在图1至3中观察到的。
使用来自与药物处方登记簿(Drug Prescription Registry)的数据关联的瑞典癌症登记簿2000-2013(n＝103 500个病例)的所有病例的扩展的乳腺癌材料，进行重复研究。来自该扩展的研究的数据可以在表10和11中找到。数据集合越大，每个个体抗组胺药的效果变得越明显。显然，对于地氯雷他定和依巴斯汀，存在关于更好的乳腺癌存活的总体效果。表11总结了地氯雷他定的这一效果。看2009年之前的年份，与非使用者相比，对于地氯雷他定使用者，存活显著改善，HR＝0.63。
表10还表明，H1受体拮抗剂氯马斯汀(clemastine)和西替利嗪(ceterizine)不利地影响BC存活(HR＝1.12和HR＝1.28)，凸显使用真实患者数据的研究和体外研究之间的明显差异。在US 2004/0072824 A1中所述的体外试验中，提示氯马斯汀对于癌细胞系具有体外细胞毒性作用。类似地，WO 2004/080445 A1提示氯马斯汀具有体外细胞毒性作用，并且氯马斯汀和塞替利嗪(cetrizine)都可以用于抑制癌细胞的生长。然而，表10中所示的本发明的真实患者数据表明，氯马斯汀和塞替利嗪的可能的一般细胞毒性作用在体内没有提供任何改善的BC存活率。相反，使用这些抗组胺药，似乎降低BC存活率。
因此，在本发明的第一个实施方案中，作为地氯雷他定或依巴斯汀的H1受体抗组胺药用于治疗乳腺癌。
这是出人意料的，因为抗组胺药结构上与DPPE(已知促进肿瘤生长的他莫昔芬(tamoxifen)衍生物)相似。它们在历史上被看作是乳腺癌的风险因素，并且动物试验已将某些抗组胺药(Brandes LJ等人″Enhanced cancer growth in mice administered dailyhuman-equivalent doses of some H1-antihistamines：predictive in vitrocorrelates″.J Nat Cancer Inst1994；86：770-5.)和抗抑郁药(Brandes，LJ等人″Stimulation of malignant growth in rodents by antidepressant drugs atclinically relevant doses.″Cancer Res 1992；52：3796-800)与小鼠中增强的肿瘤生长关联起来。
然而，进行了很少的检测抗组胺药的流行病学研究。这些研究旨在评价乳腺癌风险。然而，它们未表明增加的乳腺癌风险。甚至有统计学数据得出这样的结论：使用抗组胺药的女性不比未使用抗组胺药的女性的乳腺癌风险高(Nadalin，V.等人″Antihistamineuse and breast cancer risk″.Int.J.Cancer：106，566-568，(2003))。因此，该领域是结论不明的。
审视个体H1受体拮抗剂，本研究可以以曾经使用模式使用氯马斯汀(klemastine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定、依巴斯汀和非索非那定(fexofenadine)，对患有乳腺癌(BC)的女性提供来自抗组胺药治疗的明确益处。如可以从图2和3中观察到的，与对照相比，这些女性具有明确的、统计学显著的更长久的BC特异性存活，特别是来自地氯雷他定和依巴斯汀的治疗。
对于不同乳腺癌分子亚型，如阳性和阴性ER二者，如可以在表8和9中看到的，观察到积极效果。这同样是出人意料的，因为ER阴性亚型被认为非常难以治疗。然而，非常可能想到的是，该效果还与其他乳腺癌分子亚型相关，如PR和her2亚型，尽管对于这些亚型的作用未能从数据登记簿单个挑出。在本发明的一个实施方案中，乳腺癌包括阳性和阴性ER浸润性乳腺癌。在本发明的另一实施方案中，乳腺癌包括阳性和阴性ER、PR、her2乳腺癌分子亚型，以及浸润性乳腺癌。
使用H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)对乳腺癌患者观察到的改善包括改善的预后以及存活率的增加。因此，在本发明的一个实施方案中，治疗寻求改善诊断患有乳腺癌的患者的预后。在本发明的另一个实施方案中，治疗寻求增加诊断患有乳腺癌的患者的存活时间。
H1-抗组胺药临床上用于治疗组胺介导的过敏病况。术语″抗组胺药″是指H1拮抗剂，也称为H1-受体拮抗剂和H1-抗组胺药，其用于降低或消除组胺(在***反应中释放的内源性化学介质)介导的效果。
为了排除当使用H1受体拮抗剂时，患者的过敏在对乳腺癌存活的积极影响中起作用的可能性，来自诊断患有过敏的门诊患者和住院患者的数据分析表明，使用抗组胺药仍然改善存活诊断(未显示)。实际上，研究过敏和癌症的文献反而提示，对于个体癌症如乳腺-***和肾癌的风险通过过敏状况增加(Hemminki等人″Risk of cancer in patientswith medically diagnosed hay fever or allergic rhinitis″.Int.J.Cancer：135，2397-2403(2014))。
在本发明的一个实施方案中，H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)用于在诊断患有乳腺癌但未被诊断患有季节性过敏病况的患者的治疗中使用。在本发明的另一个实施方案中，H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)用于在诊断患有乳腺癌但未被诊断患有过敏病况的患者的治疗中使用，所述过敏病况如H1受体抗组胺药治疗通常连续施用6个月以上的过敏病况。
为了减少诊断BC后来自起始治疗的存活偏好，在本发明的研究中也使用比较性晚进入模型(comparative late entry model)。这考虑在研究期间进入的另外的研究受试者。对于晚期进入，存在该延迟的进入可能具有不同风险(与其他标准受试者相比)的可能性。如从图4和5可以看出的，作为晚期进入的加入研究的女性(使用氯雷他定、地氯雷他定和依巴斯汀)，与对照相比，具有统计学显著的更长久的BC特异性存活。类似地，作为晚期进入的加入研究的女性(使用西替利嗪(cetirizine)、氯马斯汀和非索非那定)，与对照相比，具有非统计学显著的更长久的BC特异性存活。
地氯雷他定、氯雷他定或依巴斯汀都是第二代H1-抗组胺药。第二代H1-抗组胺药是与中枢神经***H1受体和胆碱能受体相反，对外周H1受体更具选择性的较新药物。它们都是非常极性的化合物，这意为它们不穿过血脑屏障(BBB)并且将主要在中枢神经***外部起作用。
存在很多可能机制来介导观察到的效果。对于地氯雷他定，效果最显著。这可能与其对H1受体具有最强亲和性的事实关联。其似乎还通过影响细胞因子水平对免疫***具有较大影响。此外，地氯雷他定具有远高于多数其他H1拮抗剂(其造成较高的组织分布)的分布体积。因此，对于地氯雷他定与长的半衰期关联将意为，每日地氯雷他定治疗将在几乎所有组织和所有器官中，如肿瘤中，提供相当完全的对基础H1信号传导的阻断。
在本研究中，基于药物处方评价药物使用。该信息相当准确地反应了使用，尤其是对于具有多个处方的人。使人困惑的因素是柜台外购买西替利嗪和氯雷他定的可能性，尽管这应该仅弱化任何看到的效应。然而，地氯雷他定和氯马斯汀在该研究期间都是处方药物。
因此，在本发明的实施方案中，H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)的每日剂量对应于规定日剂量(DDD)。DDD是药物消耗的统计测量，由世界卫生组织(WHO)定义。图6显示了以标准剂量方案较长期治疗期的益处。可以明确确立，使用地氯雷他定400天以上的女性比使用地氯雷他定小于400天的女性显示明显更好的治疗效果。在本发明的实施方案中，治疗持续至少50天，如至少100天。治疗甚至可以持续至少400天。
图7建立了与乳腺癌诊断的时间相关的治疗期。对于仅在BC诊断前使用地氯雷他定的女性，可以确定对乳腺癌存活率没有积极影响。然而，对于仅在BC诊断后使用地氯雷他定的女性组，可以显示明确的积极影响。对于在BC诊断前后都使用地氯雷他定的女性，可以观察到相似的积极效果，然而该组对于确定统计学显著性还不够大。
该研究表明在正常剂量方案中来自抗组胺药治疗的益处，但其他剂量方案是同等可能的，例如用于围手术期治疗的更高剂量。
在本发明的一个实施方案中，H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)用于诊断患有乳腺癌的患者的围手术期治疗。
图7还提示较高剂量方案的可能益处，其中在BC诊断前后都使用地氯雷他定的组显示立即的积极效应，提示对于治疗需要一定的起始治疗期，从而变得更有效，该起始治疗期可能通过较大的剂量方案缩短。
因此，在本发明的一个实施方案中，地氯雷他定的剂量为2.5至45mg/天，优选5至20mg/天，最优选5mg/天。45mg/天的地氯雷他定的多剂量研究未显示任何其他临床副作用(FASS，对于护理专业人士的瑞典医学纲要(Swedish Medicines Compendium))。因此，在一个进一步的实施方案中，施用高剂量的地氯雷他定，即45至250mg/天，优选85至150mg/天，最优选100mg/天。
在本发明的一个实施方案中，依巴斯汀的剂量是2.5至100mg/天，优选5至40mg/天，最优选10mg/天。100mg/天的依巴斯汀的多剂量研究未显示任何其他临床副作用(FASS，对于护理专业人士的瑞典医学纲要(Swedish Medicines Compendium))。因此，在一个进一步的实施方案中，施用高剂量的依巴斯汀，即100至500mg/天，优选150至300mg/天，最优选200mg/天。
一小部分抗组胺药处方是为了减轻化疗的副作用。这如何影响本研究的结果是未知的，因为我们未得到化疗数据。然而，在记录中，似乎为此目的选择的药物是氯马斯汀。然而，在使用H1受体拮抗剂的同时，本研究的大量BC患者经历常规BC治疗。因此，已经明确确定用H1受体拮抗剂连同常规BC治疗的共同治疗的积极效果。
因此，在本发明的一个实施方案中，提供H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)，其用于共同治疗诊断患有癌症的患者，其中所述共同治疗还包括利用放疗、化疗、激素治疗的治疗。
在本发明的另一个实施方案中，提供H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)和化疗剂和/或激素药剂，用于共同治疗诊断患有癌症的患者。
在本发明的另一实施方案中，提供药物制剂，其包含H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)和化疗剂。药物制剂的化疗剂可以是蒽环类抗生素(anthracycline)、紫杉烷(taxane)或铂类药剂。
在本发明的另一实施方案中，提供药物制剂，其包含H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)和激素药剂。激素药剂可以是他莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟维司群(fulvestrant)或芳香酶抑制剂。
癌症的免疫疗法近来具有惊人的成功，特别是通过使用针对T-细胞调节靶标的抗体。在患有转移性黑素瘤的患者中，在20％的患者中实现了长期存活，并且可能的是治愈亚群。此外，认为患有三阴性或Her2-neu阳性乳腺癌的患者的亚群是免疫疗法的候选人群。正在进行患有其他肿瘤类型(如肾癌和肺癌)的患者是否也对免疫疗法易感的研究。在大的国际会议上提供的初步数据提示令人感兴趣的对疗法的患者响应。因此可以想象，免疫疗法在多数癌症类型的较小的亚群中可能是成功的。如果这里对于抗组胺药所观察到的效果是由于免疫学机制，则除乳腺癌之外的其他肿瘤类型，如恶性黑素瘤、乳腺癌、肾癌、肺癌、血液恶性肿瘤、恶性淋巴瘤、***癌、胶质瘤或***，可以以类似的方式显示积极的存活效果。
在本发明的一个实施方案中，提供H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)，其用于治疗对免疫疗法易感的癌症类型。
约5％到10％的乳腺癌病例被认为是遗传性的，意为它们直接由遗传自父母的基因缺陷导致。遗传性乳腺癌的最公知原因是BRCA1和BRCA2基因中的遗传突变。通常，这些基因通过制备用于防止细胞异常生长的无错DNA修复过程的蛋白而帮助预防癌症。其他基因突变，如ATM，TP53，CHEK2，PTEN，CDH1，STK11或PALB2，也与遗传性乳腺癌相关。还存在几种其他已知的风险因素，如非癌性(良性)乳腺病况，如非增殖性损伤或增殖性损伤(有或没有非典型情况)，其可能导致乳腺癌风险5至10倍的增加。其他检测到的乳腺组织中的改变(即异常细胞)，如原位小叶癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)和原位导管癌(ductalcarcinoma in situ，DCIS)，增加乳腺癌的风险，或，在DCIS的情况下，将最终变成癌症。
根据一个实施方案，提供H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)，其用在预先治疗中，即对乳腺癌或发展为乳腺癌具有高风险的女性的预防性治疗。
诊断在一侧***患有乳腺癌的女性在另一侧***或该侧***的另一部分中发展出新的癌症(不同于第一癌症的复发(回复复发))的风险增加3-到4-倍。
根据一个实施方案，提供H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)，其用在预先治疗中，即对在一侧***中患有癌症的具有在该侧***或在另一侧***中另外的部分中的新癌症或发展出新癌症的高风险因素的女性的预防性治疗。
最终，H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)也可以用于制造用于本文中公开的治疗的药物，例如乳腺癌的治疗的药物。类似地，H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)显然也可以用在治疗本文中公开的此类疾病和病症的方法中，例如乳腺癌的治疗中。所述方法包括向需要此治疗的受试者施用有效量的H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)的步骤。
在本说明书的情况下，术语“疗法”和“治疗”包括防止或预防，除非另有相反具体指示。术语“治疗的”和“治疗上”应该相应理解。
根据一个实施方案，治疗还包括预先治疗，即预防性治疗。
根据一个实施方案，术语“预防”或“预防的”包括初级预防、次级预防、三级预防或周期性预防，除非存在相反的具体指示。初级预防是指对最初疾病的预防性治疗。次级预防是指降低已存在疾病的复发或复活的发生率。三级预防是指在疾病发作后开始的连续治疗以减轻进一步损伤。周期性预防是指对于较短时期给出的周期性预防治疗。例如，用于围手术期治疗的H1受体抗组胺药(是地氯雷他定或依巴斯汀)可以用作次级预防，以降低已存在乳腺癌的复发或复活的发生率。
因此，在本发明的一个实施方案中，治疗涉及初级预防、次级预防、三级预防或周期性预防。
尽管上文参考一个或多个具体实施方案描述了本发明，不意在限制于本文所述的具体形式。而是，本发明仅受所附权利要求的限制，并且除了上文详述之外的其他实施方案(例如不同于上述的那些)在这些所附权利要求的范围内是同等可能的。
在权利要求中，术语″包含(comprise/comprising)″不排除其他要素或步骤的存在。此外，尽管分别列出，多种方式、要素或方法步骤可以通过例如单个元件或处理器执行。此外，尽管各个特征可能包括在不同权利要求中，但是这些可能有利地进行组合，并且包括在不同权利要求中不暗示特征的组合不是可行的和/或不是有利的。此外，单数引用不排除复数。术语″一个(a)″、″一个(an)″、“第一个”、“第二个”等不排除复数。权利要求中提供附图标记仅作为澄清性实例，并且不应理解为以任何方式限制权利要求的范围。
材料和方法
附图简述
从下文参考附图对本发明的实施方案的描述，本发明能够达到的这些和其他方面、特征和益处将是明显的和阐明的，在所述附图中：
图1是显示根据用于过敏抗组胺药的曾经使用的乳腺癌存活的图表。
图2是显示根据抗组胺药西替利嗪、氯马斯汀和氯雷他定的曾经使用的乳腺癌存活的图表。
图3是显示根据抗组胺药地氯雷他定、依巴斯汀和非索非那定的曾经使用的乳腺癌存活的图表。
图4是显示根据在晚期进入模型中抗组胺药西替利嗪、氯马斯汀和氯雷他定的曾经使用的乳腺癌存活的图表。
图5是显示根据在晚期进入模型中抗组胺药地氯雷他定、依巴斯汀和非索非那定的曾经使用的乳腺癌存活的图表。
图6是显示根据在晚期进入模型中使用地氯雷他定持续期间的乳腺癌存活的图表；和
图7是显示根据在晚期进入模型中女性何时使用地氯雷他定的乳腺癌存活的图表。
使用由从2000年到2008年的所有之前没有癌症、被诊断患有BC的瑞典女性组成的同期群组。研究得到瑞典伦理委员会批准。从瑞典癌症登记簿(Swedish Cancer Registry)收集出生日期、BC诊断日期和TNM-分期。从瑞典药物登记簿(Swedish PharmaceuticalRegister)收集自2005年7月1日开始的女性的用药记录。从瑞典人口登记簿(SwedishPopulation Register)收集死亡日期，一直收集到2013年12月31日。死亡原因也从瑞典人口登记簿收集，但只获得2012年12月31日前的。BC诊断时年龄超过50岁的女性被认为是绝经后的，而50岁以下的女性被认为是绝经前的。建立由为过敏开具抗组胺药处方的所有女性组成的组，并且随后根据哪种抗组胺药用得最多分组。对照组由没有开具用于过敏的抗组胺药处方的所有女性组成。在曾经使用模型中，包括自2005年7月1日在瑞典药物登记簿中具有抗组胺药处方的所有女性。
乳腺癌的分期使用美国癌症联合委员会(American Joint Committee onCancer，AJCC)TNM***描述。TNM分期***基于它们的T，N，和M期将癌症分类：
字母T接着0至4的数字，描述肿瘤尺寸并且扩散到***下的皮肤或胸壁。较高的T数字意为较大的肿瘤和/或较宽泛地分散到***附近的组织。
字母N接着0至3的数字，表示癌症是否分散到***附近的***，并且，如果这样，有多少***受影响。
字母M接着0或1，表示癌症是否扩散到远端器官，----例如肺或骨。
T-期数据记录为设为1至5的变量，其中1-4对应于报告的T-期，并且对于5，缺失T-期。N-期数据记录为设为0至4的变量，其中0-3对应于报告的N-期，并且4对应于缺失N-期。M-期记录为0和2之一的变量，其中0对应于报告的0M-期，并且2缺失M-期。所有该数据来自瑞典癌症登记簿。
因为研究用于过敏的抗组胺药的曾经使用，大多数使用者在BC诊断后购买了处方的抗组胺药。决定以两种方式查看存活和风险-根据曾经使用分组和其次通过使用晚期进入模型来降低第一模型中的存活偏好。在晚期进入模型中，排除所有具有未知的N-状态的女性和所有2005年7月1日前的病例，以得到更准确的结果。
使用来自瑞典癌症登记簿2000-2013年(n＝103 500个病例)的所有病例的扩展的乳腺癌材料(与药物处方登记簿的数据关联)，进行重复研究。来自该扩展的研究的数据在表10和11中显示。
统计学
使用IBM SPSS 22.0和R studio v 0.98.983进行统计学分析。
对组合所有抗组胺药使用者的组和对于每个具体的抗组胺药组，使用Kaplan-Meier评估单变量BC特异性存活。使用Log-秩和检验测定分布。
使用cox比例风险计算风险比(Hazard Ratios，HR)。对于每个抗组胺药使用者组计算HR，并且针对在BC诊断(线性)、T-期(T1，T2，T3，T4，缺失)、N-期(N0，N1，N2，N3，缺失)、M-期(M0，M1，缺失)时的年龄进行调整。对于ER-状态将多变量分析分层。以95％置信区间(CI)评估HR。双尾p-值用于所有分析。认为小于0.05的p-值是统计学显著的。
在R工作室中进行晚期进入cox比例风险分析，对于每个抗组胺药使用者组计算HR，并且针对在BC诊断(线性)、T-期(T1，T2，T3，T4，缺失)和N-期(N0，N1+)时的年龄进行调整。对于ER-状态还将该分析分层。以97.5％置信区间(CI)评估HR。双尾p-值用于所有分析。认为小于0.05的p-值是统计学显著的。
结果
该研究包括47350名具有浸润性BC的女性。患者特性可以在表1中看到。包括在2005年7月1日(此时瑞典药物登记簿开始启用)后的18724名。他们的患者特征可以在表2中看到。包括来自瑞典癌症登记簿2000-2013年(n＝103 500个病例)的所有BC病例的重复研究在表10中显示。
表1.对于根据其主要使用的抗组胺药分组的女性的患者特征。该表包括2000-2008年的所有患者。
Figure BDA0001352307790000131
表2.对于根据其主要使用的抗组胺药分组的女性的患者特征。该表包括2005年7月1日到2008年12月31日的所有患者。
Figure BDA0001352307790000141
曾经使用模型
图1显示根据为了过敏曾经使用抗组胺药的乳腺癌存活。在无AH组中N＝9777，并且在AH组中N＝37573。
单变量分析
与对照相比，使用任何类型H1受体抗组胺药的女性具有统计学显著更长久的BC特异性存活。(图1)与对照相比，使用氯马斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、依巴斯汀和非索非那定的女性具有统计学显著更长久的BC特异性存活。与对照相比，使用西替利嗪的女性最初具有较高的存活百分数，但随着时间，与对照相比其变得较低。(图2和3)。图2显示根据抗组胺药西替利嗪、氯马斯汀和氯雷他定的曾经使用的乳腺癌存活。无AH组中N＝37573，西替利嗪组中N＝3001，氯马斯汀组中N＝2278，并且氯雷他定组中N＝2132。图3显示根据抗组胺药地氯雷他定、依巴斯汀和非索非那定的曾经使用的乳腺癌存活。无AH组中N＝37573，地氯雷他定组中N＝1895，依巴斯汀组中N＝326，并且在非索非那定组中N＝145。
多变量分析
针对BC诊断时的年龄和TNM调节的抗组胺药使用者的合并的组的HR是0.70(0.66-0.75)(表3)。
表3 Cox比例风险
等式中的变量
Figure BDA0001352307790000161
曾经使用抗组胺药的女性与对照相比的风险比，针对在乳腺癌诊断和TNM-期的年龄进行调整。
表4显示对BC诊断和TNM时的年龄进行调整的每个抗组胺药使用者组的HR。使用地氯雷他定的女性具有0.41(0.35-0.49)的HR。氯雷他定使用者具有0.64的HR(0.56-0.72)。西替利嗪使用者具有0.97(0.89-1.06)的HR，并且氯马斯汀使用者具有0.69(0.62-0.77)的HR。依巴斯汀使用者具有0.40(0.27-0.61)的HR，并且非索非那定使用者具有0.49(0.29-0.85)的HR。
表4 Cox比例风险
等式中的变量
Figure BDA0001352307790000171
与对照相比，对于曾经使用6种不同抗组胺药的女性的风险比，针对乳腺癌诊断和TNM-期的年龄进行调整。
晚期进入模型
单变量分析
与对照相比，使用氯雷他定、地氯雷他定和依巴斯汀的女性具有统计学显著的较长久BC特异性存活。与对照相比，使用西替利嗪、氯马斯汀和非索非那定的女性具有统计学不显著的更长久的BC特异性存活(图4和5)。图4.根据在晚期进入模型中抗组胺药西替利嗪、氯马斯汀和氯雷他定的曾经使用的乳腺癌存活。检查2005年7月1日之前的所有病例和具有未知N-状态的所有女性。无AH组中N＝14192，西替利嗪组中N＝2298，氯马斯汀组中N＝1777，并且氯雷他定组中N＝1745。图5.根据在晚期进入模型中抗组胺药地氯雷他定、依巴斯汀和非索非那定的曾经使用的乳腺癌存活。检查2005年7月1日之前的所有病例和具有未知N-状态的所有女性。无AH组中N＝14192，地氯雷他定组中N＝1338，依巴斯汀组中N＝205，并且非索非那定组中N＝97。
多变量分析
表5显示对于每个针对BC诊断和TN时的年龄进行调整的抗组胺药使用者组的HR。使用地氯雷他定的女性具有0.69(0.52-0.91)的HR。氯雷他定使用者具有0.74(0.60-0.93)的HR。西替利嗪使用者具有1.13(0.96-1.33)的HR，并且氯马斯汀使用者具有0.98(0.80-1.19)的HR。依巴斯汀使用者具有0.50(0.22-1.12)的HR，并且非索非那定使用者具有0.73(0.30-1.76)的HR。还将该分析针对ER-状态分层，但结果并未显著不同(数据未显示)。
表5 Cox比例风险-晚期进入模型
等式中的变量
Figure BDA0001352307790000191
与对照相比，曾经使用6组抗组胺药的女性的风险比，针对乳腺癌诊断和TN-期的年龄进行调整。检查2005年7月1日之前的所有病例和具有未知的N-状态的所有女性。
表6.Cox比例风险-晚期进入模型。根据地氯雷他定的使用持续时间对于女性的风险比，针对乳腺癌诊断和TN-期的年龄进行调节。
等式中的变量
Figure BDA0001352307790000201
表7.Cox比例风险-晚期进入模型。对于根据女性何时使用地氯雷他定的女性的风险比，针对于乳腺癌诊断和TN-期的年龄进行调整。
等式中的变量
Figure BDA0001352307790000211
表8.ER阴性乳腺癌-晚期进入模型。根据乳腺癌ER分子亚型对女性的风险比，针对乳腺癌诊断和TN-期的年龄进行调整。使用地氯雷他定的女性具有0.60(0.45-0.81)的HR。
等式中的变量
Figure BDA0001352307790000221
表9.ER阳性乳腺癌-晚期进入模型。根据乳腺癌ER分子亚型对于女性的风险比，针对在乳腺癌诊断和TN-期的年龄进行调整。使用地氯雷他定的女性具有0.62(0.51-0.75)的HR。
等式中的变量
Figure BDA0001352307790000231
使用来自与药物处方登记簿(Drug Prescription Registry)的数据关联的瑞典癌症登记簿2000-2013年(n＝103 500个病例)的所有病例的扩展的乳腺癌材料，进行重复研究，如表10中所示。由于大的病例数量，得到更高的解析度，证实与非使用者相比，对于地氯雷他定或依巴斯汀的使用者的更好的总体和BC特异性存活。
表10.针对年龄进行调整的乳腺癌存活和总体存活，并且分为两个时期2005-2008年和2009-2013年。于肿瘤分期相关的诊断后使用不同抗组胺药。晚期进入模型。
Figure BDA0001352307790000241
查看2009年之前的年份，与非使用者HR＝0.63相比，对于地氯雷他定使用者，存活有很大改善。利用地氯雷他定的更好乳腺癌存活的总体效果总结在表11中。还非常感兴趣的是注意到西替利嗪和氯马斯汀不利地影响存活。
表11.使用地氯雷他定一年(晚期进入模型)时乳腺癌存活的总结。
Figure BDA0001352307790000251

Claims (24)

1.地氯雷他定或依巴斯汀在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述乳腺癌选自由下述组成的组：阳性和阴性ER、PR、her2乳腺癌分子亚型，以及浸润性乳腺癌。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述乳腺癌选自由阳性和阴性ER浸润性乳腺癌组成的组。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述治疗持续至少50天。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述治疗持续至少100天。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述治疗持续至少400天。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述治疗寻求改善对于诊断患有乳腺癌的患者的预后。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述治疗寻求增加诊断患有乳腺癌的患者的存活时间。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其中地氯雷他定或依巴斯汀的每日剂量对应于规定日剂量(DDD)。
10.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述地氯雷他定的剂量为2.5至45mg/天。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述地氯雷他定的剂量为5至20mg/天。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述地氯雷他定的剂量为5mg/天。
13.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述地氯雷他定的剂量为45至250mg/天。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述地氯雷他定的剂量为85至150mg/天。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述地氯雷他定的剂量为100mg/天。
16.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述依巴斯汀的剂量为2.5至100mg/天。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述依巴斯汀的剂量为5至40mg/天。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述依巴斯汀的剂量为10mg/天。
19.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述依巴斯汀的剂量为100至500mg/天。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述依巴斯汀的剂量为150至300mg/天。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述依巴斯汀的剂量为200mg/天。
22.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述患者未被诊断患有季节性过敏病况。
23.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述患者处在围手术期。
24.根据权利要求1或2所述的用途，其中用放疗、化疗和/或激素治疗进一步治疗所述患者。
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