CN107249574A - 水凝胶组合物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了水凝胶组合物、其制备方法及用途。水凝胶组合物包含交联的瓜尔胶衍生物;薄荷类成分;水;以及可任选的两性核‑壳纳米颗粒,其具有疏水性核和亲水性壳;其中基于所述水凝胶组合物的总重量,所述薄荷类成分的含量在1重量%至6重量%的范围内,并且水的含量在65重量%至95重量%的范围内。该水凝胶组合物是安全的,并且能够使具有增生性瘢痕症状(如严重的顽固性瘙痒)的患者的症状得以缓解。水凝胶组合物的症状缓解效果是可再现的,并且与烧伤病因学、瘢痕程度以及瘢痕形成时间无关,并且未观察到快速耐受。还披露了包括该水凝胶组合物的医疗装置。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物及其应用。具体而言,本发明涉及水凝胶组合物、该水凝胶组合物的制备方法、该水凝胶组合物用于缓解由增生性瘢痕引发的症状的应用、以及用于缓解这种症状的方法和医疗装置。
背景技术
烧伤有关的损伤是全球范围内的主要健康问题,据世界卫生组织报道,每年与此相关的死亡人数估计有265,000人(WHO情况说明书2014)。特别地,大部分的死亡案例发生在中低收入国家。在中国,每年大约有15,000,000至20,000,000个烧伤案例(根据标准的不同,发生率在0.5%至1.5%范围内),并且估计有2,000,000至3,000,000名烧伤患者需要住院。
当正常皮肤组织因烧伤、受损、疾病或感染而损伤时,人体通过结疤而自我修复。在一些存在遗传学诱因的患者中,或者在可因严重烧伤而导致的深度皮肤缺损时,可能会产生增生性瘢痕。自发的伤口修复过程常常伴随着疼痛和瘙痒。在因严重烧伤而患有增生性瘢痕的患者中,一直以来主要的治疗难点常常是瘙痒,而非疼痛。严重瘙痒的一个主要后果是对睡眠的干扰,在严重的情况中,这会导致睡眠剥夺、生活质量降低、以及抑郁。目前,尚未发现能够持续有效地缓解这些患者的瘙痒症状的治疗手段。已经提出了各种治疗形式,大多数未经对照临床研究进行测试[1-6]。
中国专利公开No.CN103340843A披露了一种复合乳胶,其包含40重量%至52重量%的交联瓜尔胶、30重量%至42重量%的聚丙烯酸甲酯-壳聚糖纳米颗粒、以及6重量%至18重量%的水杨酸甲酯作为主要成分,并包含一定量的肝素、尿囊素、薄荷醇、樟脑和冰片作为附加成分。然而,未规定水含量,并且由于实际上通常无法获得含量高达30重量%至42重量%的纳米颗粒,因此据推测,无法根据此公开内容获得有效的凝胶。此外,复合胶乳并未含有任何甘油,因此据推测,该胶乳并不会形成具有可接受的质地的凝胶。已公开的记载还提出了水凝胶片在增生性瘢痕的治疗中至少与硅凝胶同样有效[7],而仅仅有少数几个报道显示硅凝胶片可减轻瘙痒[8,9]。
然而,目前尚未获知能够对大多数患者的瘙痒进行症状控制的有效治疗形式。用于患有增生性瘢痕的患者的现有医疗产品无法实现理想的症状缓解以及长期效果,并且可能会导致副作用,如刺激性。
发明内容
本发明待解决的技术问题
本发明的一个目的是提供能够有效缓解患增生性瘢痕的患者的症状的水凝胶组合物。本发明的另一目的是提供制备该水凝胶组合物的方法。本发明的又一目的是提供该水凝胶组合物用于缓解由增生性瘢痕引发的症状的应用。本发明的又另一目的是提供用于缓解由增生性瘢痕引发的症状的方法和医疗装置。
技术方案
本发明人认识到患有增生性瘢痕的患者会忍受严重的症状(例如,瘙痒并伴随睡眠紊乱),并且为了实现上述目标,本发明人进行了深入的理论和试验研究。令人惊讶的是,本发明人发现,应避免油基的和气密性的绷带(air-tight bandage)或凝胶(如硅凝胶),并且类固醇乳膏和抗组胺类的乳膏对于患有增生性瘢痕的患者而言通常是无效的。本发明人还发现,在增生性瘢痕的症状缓解方面,水基制剂优于油基制剂,这在现有技术中尚未被报道。基于这些研究和发现,完成了本发明。
因此,本发明提供了水凝胶组合物,包含:
交联的瓜尔胶衍生物;
薄荷类成分;
水;以及
可任选的两性核-壳纳米颗粒,其具有疏水性核和亲水性壳;
其中基于所述水凝胶组合物的总重量,所述薄荷类成分的含量在1重量%至6重量%范围内,并且水的含量在65重量%至95重量%范围内。
优选的是,基于所述水凝胶组合物的总重量,所述瓜尔胶衍生物的含量在1重量%至7重量%范围内。
优选的是,瓜尔胶衍生物选自由羟丙基瓜尔胶、羧甲基瓜尔胶、O-羧甲基-O-羟丙基瓜尔胶和O-2-羟基-3-(三甲铵)丙基瓜尔胶构成的组。
优选的是,基于所述水凝胶组合物的总重量,瓜尔胶衍生物为羟丙基瓜尔胶和羧甲基瓜尔胶的组合,羟丙基瓜尔胶的含量在1重量%至6重量%范围内,并且羧甲基瓜尔胶的含量在大于0重量%至1重量%范围内。
优选的是,瓜尔胶衍生物通过硼酸盐、戊二醛和/或乙二醛交联。
优选的是,瓜尔胶衍生物还至少部分地与所述纳米颗粒的壳交联。
优选的是,基于所述水凝胶组合物的总重量,纳米颗粒的含量为0.5重量%至2重量%。
优选的是,纳米颗粒选自由聚甲基丙烯酸甲酯-壳聚糖纳米颗粒、聚甲基丙烯酸甲酯-聚乙烯亚胺纳米颗粒和聚甲基丙烯酸甲酯-聚丙烯胺纳米颗粒构成的组。
优选的是,所述纳米颗粒为聚甲基丙烯酸甲酯-壳聚糖纳米颗粒,并且其中聚甲基丙烯酸甲酯构成所述纳米颗粒的核,壳聚糖构成纳米颗粒的壳。
优选的是,聚甲基丙烯酸甲酯与壳聚糖的重量比在1:(3-5)的范围内。
优选的是,所述纳米颗粒的数均粒径在100nm至150nm的范围内。
优选的是,所述薄荷类成分被所述纳米颗粒包裹。
优选的是,所述薄荷类成分选自由胡椒薄荷油、薄荷醇、亚洲薄荷油和留兰香油构成的组。
优选的是,薄荷类成分为胡椒薄荷油和额外的薄荷醇的组合,并且其中基于所述水凝胶组合物的总重量,胡椒薄荷油的含量为大于0重量%至4重量%,并且额外的薄荷醇的含量为0.5重量%至2重量%。
优选的是,基于所述水凝胶组合物的总重量,所述水凝胶组合物还包含高达2.5重量%的水杨酸甲酯。
优选的是,基于所述水凝胶组合物的总重量,所述水凝胶组合物包含1重量%至2.5重量%的水杨酸甲酯。
优选的是,所述水凝胶组合物不包含水杨酸甲酯。
优选的是,所述水凝胶组合物还包含增塑剂。
本发明的另一方面提供了制备根据本发明所述的水凝胶组合物的方法,包括如下步骤:
1)提供包含至少一部分所述薄荷类成分的乳液;以及
2)将所述的包含至少一部分所述薄荷类成分的乳液与瓜尔胶衍生物、剩余的薄荷类成分(如果有的话)、以及引发所述瓜尔胶衍生物的交联的交联剂合并,从而形成所述水凝胶组合物。
优选的是,步骤1)包括如下步骤:
i)提供具有疏水性核和亲水性壳的两性核-壳纳米颗粒的水性乳液;以及
ii)将所述纳米颗粒的水性乳液与至少一部分所述薄荷类成分混合,以形成所述的包含至少一部分所述薄荷类成分的乳液。
优选的是,步骤i)中提供的所述纳米颗粒的水性乳液的浓度在0.5%至5%(w/w)范围内。
优选的是,在步骤ii)中,将所述纳米颗粒的水性乳液与至少一部分所述薄荷类成分混合,使得所述薄荷类成分被所述纳米颗粒包裹。
优选的是,基于所述薄荷类成分的总量,步骤1)中添加的薄荷类成分的量在20重量%至100重量%的范围内。
优选的是,基于所述薄荷类成分的总量,步骤1)中添加的薄荷类成分的量在20重量%至30重量%的范围内。
优选的是,步骤1)中添加的薄荷类成分为薄荷醇,步骤2)中添加的所述剩余的薄荷类成分为胡椒薄荷油。
优选的是,步骤1)还包括添加水杨酸甲酯。
优选的是,步骤2)还包括添加增塑剂。
本发明的又另一方面提供了本发明所述的水凝胶组合物用于缓解由增生性瘢痕引发的症状的应用。
优选的是,所述水凝胶组合物的剂量在0.2g/cm2皮肤至0.8g/cm2皮肤的范围内。
优选的是,所述水凝胶组合物为敷料的形式。
本发明的又一方面提供了缓解由增生性瘢痕引发的症状的方法,包括:向需要缓解所述症状的对象施用药学有效量的本发明所述的水凝胶组合物。
优选的是,所述水凝胶组合物的施用剂量在0.2g/cm2皮肤至0.8g/cm2皮肤的范围内。
优选的是,通过局部施药的方式,以0.2g/cm2皮肤至0.8g/cm2皮肤的剂量施用所述水凝胶组合物,并且每4至6小时重新施药。
本发明的又一方面提供了医疗装置,包括:
含有根据本发明的水凝胶组合物的包装,以及
用于施用所述水凝胶组合物的说明,其中所述水凝胶组合物用以缓解由增生性瘢痕引发的症状。
优选的是,所述包装还包含设置有所述水凝胶组合物的基底,或者用于施加所述水凝胶组合物的敷料器。
有益效果
本发明提供了一种水凝胶组合物,其是安全的并且能够使具有增生性瘢痕症状(如严重的顽固性瘙痒)的患者的症状得以缓解。所述水凝胶组合物的症状缓解效果是可以再现的,并且与烧伤病因学、瘢痕程度、以及瘢痕形成的时间无关,同时并未观察到快速耐受。所述水凝胶组合物中的活性成分即使以低含量存在也能够协同作用。由于所述水凝胶组合物包含很少量的、或者不包含水杨酸甲酯,因此能够抑制或甚至消除刺激性。另一方面,由于所述水凝胶组合物包含大量的水,因此其更为柔软,能够提供更好的冷却效果,并且对增生性瘢痕的各种轮廓具有优异的贴合性。所述水凝胶组合物中的有机成分可包裹在两性核-壳纳米颗粒中,并且所述水凝胶组合物为水性组合物,因此将令人不愉快的油腻感降至最低,并且症状缓解效果能够保持相对较长的时间,并且活性成分的递送得到控制。本发明的水凝胶组合物可用作能够适合于增生性瘢痕的任何轮廓的封闭性贴片(occlusivepatch)。
附图说明
下面将通过实例并参照附图阐述本发明的优选实施方案,其中:
图1包括示出了在健康志愿者研究中分别对温热感、凉感和皮肤刺激的评价结果的图表。
图2为示出了CQ-01(A)VS.不含添加剂的单独凝胶(B;凝胶对照物)和仅覆盖纱布(C;阴性对照物)的JW度量的改变的图表(按方案分析;n=70;误差棒=SD)。
图3为示出了向相同患者重复施用CQ-01的效果的图表(第一疗程n=10,第二疗程n=10,第三疗程n=3)。注意到存在这样的趋势,第二次施用(n=10)从6小时至第3天具有更强的效果。还注意到存在这样的趋势,第三次施用(n=3)从12小时至第7天具有更强的效果。
图4为示出了在CQ-01施用后JW评分减少20分、30分和40分的患者的百分比的图表。
图5为示出了对于患有烧伤引起的增生性瘢痕并伴随严重瘙痒的患者所提出的建议治疗方案的流程图。
图6为示出了在后续研究中,凝胶对照物vs.硅凝胶片vs.仅纱布对照的效果的图表。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面参照具体的实施方案和附图进行了更为详细的说明。应当理解的是,本发明不限于本文中所描述的具体的组合物、方法、实施方式或方案。
除非另有明确说明,否则本说明书和随附权利要求中所使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括多个指代物的情况。因此,例如,当提及包含“一种化合物”的组合物时,该组合物可包含两种或多种化合物的混合物,并且当提及一种颗粒或纳米颗粒时,也包括多种颗粒或纳米颗粒的情况。除非另有明确说明,否则本说明书和随附权利要求中所用的词语“或者”通常在其语境中包括“和/或”的含义。
本说明书和随附权利要求中所使用的词语“包括”(以及包括的任何形式,如“comprise”和“comprises”)、“具有”(以及具有的任何形式,如“have”和“has”)、“包含”(以及包含的任何形式,如“include”和“includes”)或“含有”(以及含有的任何形式,如“contain”和“contains”)为非排他的或开放式的,并且不排除其他未描述的元素或工艺步骤。
本文中的所有数字均认为被术语“约”修饰。通过端值表示的数值范围包括该范围内的所有数字(如,1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5)。除非另有说明,否则材料的含量百分比以重量计。
本说明书提及了多种被本领域技术人员使用的化学术语和缩写。然而,为了清楚和一致性,提供了所选术语的定义。
本文中使用的术语“水凝胶”或“凝胶”是指当悬浮于水性介质(通常为水)中时会在不同程度上形成胶状产物的材料。通常,水凝胶可包含聚合材料,该聚合材料可包括交联的大分子网络,其在水中会表现出溶胀的能力,并且将大部分的水保持在其结构中而不发生溶解。
本文中使用的术语“交联的”或“交联”是指能够有效地使材料在水性介质(通常为水)中形成水凝胶的任何手段,并且可指部分交联的情况以及完全交联的情况。这些手段可包括(例如)物理缠结、结晶域、共价键、离子络合和缔合、亲水缔合(如氢键结合)、以及疏水缔合或范德华力。通常,这些手段涉及使用能够使两个或多个分子交联(例如,聚合物链)从而在分子间形成共价键的交联剂。
本文中使用的术语“两性”是指兼具亲水性部分和疏水性部分的材料。
术语“疏水性”、“疏水性部分”或“疏水性基团”是指不混溶于水中的那些化合物、基团或部分。
术语“亲水性”、“亲水性部分”或“亲水性基团”是指可混溶于水中的那些化合物、基团或部分。
本文中使用的术语“包裹”(及包裹的任何形式,如“被包裹”或“包裹的”)是指小的有机化合物的分子包埋。
本文中使用的术语“瘢痕”是指通过上皮屏障的再生而闭合的伤口或伤口表面。
本文中使用的术语“增生性瘢痕”包括这样的疤痕,其特征为厚且凸起的瘢痕组织,其基本上位于最初损伤的边界内。增生性瘢痕通常含有特征性结节,这可能由全层损伤(如烧伤事故)导致。
本文中使用的术语“衍生物”包括(例如)通过用其他原子或原子团代替基础化合物中的一个原子,从而由基础化合物制成的任何化合物。
本文中使用的术语“纳米颗粒”包括数均粒径(Dn)在1nm至小于1000nm范围内(例如200nm、150nm、100nm等)的纳米颗粒。可通过粒径分析仪(例如,Coulter LS230)测量粒径。
本文中使用的术语“硼酸盐”或“硼酸类化合物”包括能够提供硼酸根阴离子或基团以用于瓜尔胶衍生物的交联的那些。例如,硼酸盐可为硼酸钠、硼砂(Na2B4O7·10H2O)、硼酸钾、硼酸、烷基硼酸酯(例如三甲基硼酸酯、苯基硼酸酯)或其组合。
本文中使用的术语“薄荷类成分”或“多种薄荷类成分”是指以合成方式得到的、或者由亚洲薄荷、胡椒薄荷(peppermint)或其他薄荷获得(例如,提取)的一种或多种化合物。
本文中使用的术语“有效量”和“药学有效量”是指为了使患者达到所期望的结果而需要施用的活性试剂的量。所述结果可为(完全或部分地)减轻或缓解刺激、疼痛、瘙痒和/或瘢痕的麻刺感等症状或状况。
本文中使用的术语“增塑剂”是指提高水凝胶的流变性的化学品。
本文中使用的涉及瓜尔胶衍生物的术语“取代度”是指每个单糖单元所连接的取代基的平均数。例如,羟丙基瓜尔胶中羟丙基的取代度是指每个单糖单元中的羟丙基的平均数。
在本说明书中,瓜尔胶衍生物的取代度在0至3的范围内,优选在0.4至2的范围内。
本发明提供了水凝胶组合物,其包含:交联的瓜尔胶衍生物、薄荷类成分和水;其中基于所述水凝胶组合物的总重量,薄荷类成分的含量在1重量%至6重量%的范围内,水的含量在65重量%至95重量%的范围内。
由于水凝胶组合物包含相对大量的水,因此其更为柔软,从而能够施用于各种瘢痕轮廓,并能够提供更好的冷却效果以及优异的贴合性。然而,过高的水含量会导致产品太稀,从而不适于涂敷。优选的是,基于所述水凝胶组合物的总重量,水含量在70重量%至80重量%的范围内,最优选在约75重量%至77重量%的范围内。
经发现,瓜尔胶类水凝胶具有优异的安全性,并且所得到的封闭性凝胶贴片能够最大程度地接触增生性瘢痕。此外,瓜尔胶类水凝胶可保持大量的水,这是本发明所期望的。还发现,所述水凝胶无刺激性且不会粘在皮肤表面,并且易于涂敷和除去。在根据本发明的水凝胶组合物中,基于所述水凝胶组合物的总重量,瓜尔胶衍生物的含量优选在1重量%至7重量%范围内,更优选在4重量%至6重量%范围内,最优选在约5.5重量%至5.8重量%范围内。
瓜尔胶是指在豆科植物瓜尔豆(Cyamopsis tetragonolobus)的种子中发现的植物胶。其中的水溶性成分(85%)被称为“瓜尔糖”,其由(1,4)-β-D-吡喃甘露糖基单元形成的直链和以1,6键与该直链相连的α-D-吡喃半乳糖单元构成。瓜尔糖中的D-半乳糖与D-甘露糖之比为约1:2。瓜尔胶的重均分子量通常为2,000,000道尔顿至5,000,000道尔顿。
瓜尔豆种子由一对硬而不脆的胚乳部分(以下称为“瓜尔豆片”)组成,其中夹有脆弱的胚芽(萌芽)。脱皮后,将种子剖开,筛去胚芽(占种子的43-47%)。瓜尔豆片通常含有大约78-82%的半乳甘露聚糖和少量的类蛋白物质、无机盐、非水溶性胶体和细胞膜、以及一些残留的种皮和胚芽。
制备瓜尔胶片的衍生物的工艺在本领域中通常是已知的,例如,在CN101490093A中有所描述,其内容以引用方式并入本文。一般而言,在适当的反应条件下,使瓜尔豆片与一种或多种衍生化剂反应,以制备具有所期望的取代基的瓜尔胶多糖。合适的衍生化剂是市售可得的,其在每一分子中通常包含反应性官能团(如环氧基、氯醇基或烯属不饱和基团)和至少一个其他取代基(如阳离子、非离子或阴离子取代基)或这些取代基的前体,其中所述取代基可通过二价连接基团(如亚烷基或氧化烯基)连接至衍生化剂的反应性官能团。合适的阳离子取代基包括伯氨基、仲氨基或叔氨基、或季铵基、锍基、或膦基。合适的非离子取代基包括羟烷基,如羟丙基。合适的阴离子取代基包括羧烷基,如羧甲基。可通过一系列反应、或者通过与各个合适的衍生化剂同时进行反应,从而将阳离子取代基、非离子取代基和/或阴离子取代基引入瓜尔胶多糖链中。
在一个实施方案中,瓜尔豆片与环氧烷衍生化剂(如环氧乙烷、环氧丙烷或环氧丁烷)在已知的烷氧基化条件下反应,从而将羟烷基和/或聚(亚烷基氧基)取代基团添加至瓜尔胶多糖链中。
在一个实施方案中,瓜尔豆片与羧酸衍生化剂(如氯乙酸钠)在已知的酯化条件下反应,从而将羧基烷基添加至瓜尔胶多糖链中。
在一个实施方案中,衍生化剂包含阳离子取代基,其包括阳离子氮基,更通常包含季铵基。通常的季铵基为三烷基铵基(如三甲铵基、三乙铵基、三丁铵基)、芳基二烷基铵基(如苄基二甲基铵基)、以及其中氮原子为环结构中的一个原子的铵基(如吡啶基和咪唑啉基),这些季铵基各自与反离子(通常为氯、溴或碘反离子)组合。在一个实施方案中,阳离子取代基通过亚烷基或氧化烯基连接基团从而连接至阳离子化剂的反应性官能团。
优选的是,瓜尔胶衍生物选自羟丙基瓜尔胶(HPG)、羧甲基瓜尔胶(CMG)、O-羧甲基-O-羟丙基瓜尔胶(CMHPG)、O-2-羟基-3-(三甲基氨基)丙基瓜尔胶(HTPG)等。其中,羟丙基瓜尔胶(HPG)和羧甲基瓜尔胶(CMG)的组合是最优选的,这是因为HPG安全、成本低且常见,同时CMG与下文中所述的纳米颗粒的壳聚糖表面存在离子相互作用。在优选实施方案中,基于所述水凝胶组合物的总重量,羟丙基瓜尔胶的含量可在1重量%至6重量%范围内,更优选在4重量至6重量%范围内,最优选在约4.9重量%至5.2重量%范围内;羧甲基瓜尔胶的含量可在大于0重量%至1wt%范围内,更优选在0.4重量至0.8重量%范围内,最优选在约0.5重量%至0.6重量%范围内。
如美国专利申请No.20130330430A1(其内容以引用方式并入本文)中所述,瓜尔胶衍生物可通过(例如)硼酸盐而交联。例如,羟丙基瓜尔胶通过羟基与硼酸盐反应,如此使羟丙基瓜尔胶交联。其他可用的交联剂包括(例如)戊二醛、乙二醛等。在本发明中,优选使用硼酸类化合物作为交联剂。
优选的是,本发明的水凝胶组合物还包含具有疏水性核和亲水性壳的两性核-壳纳米颗粒。
更优选的是,水凝胶组合物中的瓜尔胶衍生物还至少部分地与两性核-壳纳米颗粒的壳交联,这样,由于(例如)CMG中的羧甲基能够与纳米颗粒中的壳聚糖的铵基形成离子交联,因此能够提供更为稳定的水凝胶。
在本发明的水凝胶组合物中,基于所述水凝胶组合物的总重量,两性核-壳纳米颗粒的含量优选在0.5重量%-2.0重量%范围内,更优选在1.0重量%-1.5重量%范围内,最优选为1.25重量%。
可通过本领域内已知的那些工艺,例如美国专利No.6,573,313B2中所描述的工艺(其内容以引用方式并入本文)来制备两性核-壳纳米颗粒。可通过这样的工艺制备两性核-壳纳米颗粒,该工艺包括:在乙烯类单体的存在下,用少量的烷基氢过氧化物处理含有氨基的水溶性聚合物,从而制得包含疏水性聚合物作为核以及亲水性聚合物作为壳的纳米颗粒。
形成纳米颗粒的壳部分的水溶性聚合物可选自天然的和合成的含有氨基的水溶性聚合物,包括(例如):聚乙烯亚胺、以及其他合成的氨基聚合物;壳聚糖和其他的N-乙酰基糖;以及酪蛋白、明胶、牛血清白蛋白和其他蛋白质。
形成纳米颗粒的核部分的单体可选自疏水性乙烯类单体、丙烯酸酯单体、丙烯酰胺单体、聚合性腈、乙酸酯、和氯化物单体、苯乙烯类单体和二烯单体。
乙烯类单体的例子包括具有化学式R1R2C=CH2的单体,其中R1为氢或烷基,并且其中R2为烷基、芳基、杂芳基、卤素、氰基或其他适合的疏水性基团。R1的优选基团包括氢和甲基。R2的优选基团包括C1-C6烷基;苯基;具有4至8个环原子、更优选具有5或6个环原子,并且具有1、2或3个环杂原子、优选1或2个、更优选1个环原子(其选自氮、氧或硫)的单环杂芳基;氯;和氰基。
二烯烃的例子包括由如下化学式表示的那些:CH2=C(R1)-C(R2)=CH2,其中R1为氢或卤素或烷基,并且其中R2为氢或烷基,尤其是C1-C6烷基。R1的优选基团包括氢、氯和甲基。R2的优选基团包括氢和甲基。
丙烯酸酯单体的例子包括具有化学式CH2=CR3COOR4的那些,其中R3为氢或烷基,并且其中R4为烷基或取代烷基,或其他合适的疏水性基团。R3的优选基团包括氢和甲基。R4的优选基团包括可为直链或支链的C1-C16烷基、更优选为C1-C12烷基,并且这些基团可被选自未取代氨基、单取代氨基、二取代氨基、羟基、羧基、或其他常见的丙烯酸酯取代基中的一个或多个取代基取代。具体的丙烯酸酯单体包括甲基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯等。
丙烯酰胺单体的例子包括具有化学式CH2=CR3COONHR4的那些,其中R3和R4定义如上。
聚合的乙烯类单体的多分散度Mw/Mn在1.5至3范围内。形成核部分或疏水性聚合物的单体的重量%可为核-壳纳米颗粒的总重量的25%至95%。基于核-壳纳米颗粒的总重量,含有氨基的水溶性聚合物的含量可为5重量%至75重量%。
两性核-壳纳米颗粒优选选自聚甲基丙烯酸甲酯-壳聚糖纳米颗粒(PMMA-壳聚糖纳米颗粒)、聚甲基丙烯酸甲酯-聚乙烯亚胺纳米颗粒(PMMA-PEI纳米颗粒)、聚甲基丙烯酸甲酯-聚丙烯胺纳米颗粒(PMMA-PAA纳米颗粒)等。其中,PMMA-壳聚糖纳米颗粒是最优选的,其中PMMA构成纳米颗粒的核,壳聚糖构成纳米颗粒的壳。壳聚糖壳可(例如)至少部分地与羧甲基瓜尔胶的羧甲基交联,从而提供更为稳定的水凝胶。PMMA与壳聚糖的重量比优选在1:(3-5)范围内,最优选为1:4。
两性核-壳纳米颗粒的数均粒径(Dn)优选在100nm至150nm范围内。
两性核-壳纳米颗粒可用作载体,以控制具有油性的疏水性化合物的递送。水凝胶组合物中的薄荷类成分优选被包裹在纳米颗粒的疏水性核中。在这种情况中,有机化合物在水凝胶组合物中的混溶性得到增强,并将令人不快的油腻感降至最低,从而最大程度地提升了患者的舒适感,并且症状缓解效果能够保持相对较长的时间。此外还能控制活性成分的递送。另外,纳米颗粒的亲水性壳(如壳聚糖壳)使纳米颗粒能够包埋或分散在水凝胶组合物的水性环境中而不发生相分离。
在本发明的水凝胶组合物中,基于所述水凝胶组合物的总重量,薄荷类成分的含量在1重量%至6重量%范围内。过量的薄荷类成分会导致刺激性。优选的是,薄荷类成分包括胡椒薄荷油(peppermint oil)、薄荷醇、亚洲薄荷油(cornmint oil)、留兰香油等。其中,胡椒薄荷油和额外的薄荷醇的组合是最优选的。在这种优选实施方案中,基于所述水凝胶组合物的总重量,胡椒薄荷油的含量优选在大于0重量%至4重量%范围内,更优选在2重量%至4重量%范围内,最优选为3.6重量%;基于所述水凝胶组合物的总重量,额外的薄荷醇的含量优选在0.5重量%至2重量%范围内,更优选为1重量%至1.5重量%,最优选为1.4重量%。
如本领域中所熟知的,胡椒薄荷油为包含薄荷醇(例如,约50重量%)的精油。因此,如本文所用,术语“胡椒薄荷油”是指由包含一定量的薄荷醇的胡椒薄荷获得(例如,提取)的精油。与胡椒薄荷油并行使用的术语“薄荷醇”是指分离出的、基本上纯的化合物(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇,或其立体异构体的混合物,其是相对于胡椒薄荷油而额外使用的。本文中使用的术语“额外的薄荷醇的含量”是指相对于胡椒薄荷油而额外使用的薄荷醇的量。
令人惊讶的是,根据本发明的胡椒薄荷油和薄荷醇的量即使在处于较低水平并且水凝胶组合物中不存在其他活性成分时,仍协同提供了凉感和止痒效果,从而极大地缓解了患有增生性瘢痕的患者的症状。然而,本领域的技术人员将认识到,本发明的水凝胶组合物还可包含用于缓解由增生性瘢痕引发的症状的任何其他已知成分,例如肝素、尿囊素、樟脑、冰片或其组合。
基于水凝胶组合物的总重量,根据本发明的水凝胶组合物可包含至多2.5重量%、例如1重量%至2.5重量%的水杨酸甲酯。经发现,如果水杨酸甲酯的量高于2.5重量%,则组合物会刺激皮肤,尤其对于烧伤患者更是如此。在一个实施方案中,水凝胶组合物不包含水杨酸甲酯。
在本发明的优选实施方案中,水凝胶组合物还包含增塑剂。增塑剂有助于本发明的水凝胶组合物形成具有期望的、并且对患者友好的质地和外观的凝胶。例如,可使用的增塑剂包括(但不限于)甘油、双甘油、聚乙二醇、丙二醇、三乙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、尿素、低聚乳酸和柠檬酸。可根据实际应用确定增塑剂的量。例如,基于所述水凝胶组合物的总重量,增塑剂的量可为1重量%至10重量%,例如4重量%至6重量%。
水凝胶组合物还可包含选自乳化剂、防腐剂、流变改性剂和缓冲剂中的一种或多种。可使用的乳化剂、防腐剂、流变改性剂和缓冲剂的例子对于本领域技术人员而言是已知的。
可任选地使用乳化剂以增强水凝胶组合物的稳定性。例如,可使用的乳化剂包括(但不限于)Cremophor EL、Cremophor RH、磷脂、丙二醇、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇及其衍生物、卵磷脂、吐温、斯盘(span)、和甘油单硬脂酸酯。
可任选地使用防腐剂以抑制水凝胶组合物中微生物的生长。可使用的防腐剂的例子包括(但不限于)羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、C12to C15烷基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸烷基酯、芦荟提取物、抗坏血酸、苯扎氯铵、苯甲酸、C9至C15醇的苯甲酸酯、丁基羟基甲苯、蓖麻油、鲸蜡醇、氯甲酚、柠檬酸、可可脂、可可油、重氮烷基脲、己二酸二异丙酯、二甲基聚硅氧烷、DMDM乙内酰脲、乙醇、脂肪酸、脂肪醇、十六醇、羟基苯甲酸酯、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯,异壬酸异壬酯、荷荷巴油、羊毛脂、羟苯甲酸甲酯、矿物油、油酸、橄榄油、聚醚、聚氧丙烯丁基醚、聚氧丙烯十六烷基醚、苯氧乙醇、山梨酸钾、硅油、丙酸钠、苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、山梨酸、硬脂酸、维他命E、维他命E醋酸酯、以及其衍生物、酯、盐和混合物。
可任选地使用流变改性剂以改变水凝胶组合物的粘度和流动。可使用的流变改性剂包括(但不限于)七水硫酸锌、氧化锌、甘油、卡波姆、丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然树胶、辛酸/癸酸甘油三酯(Migliol 810)、荳蔻酸异丙酯(IM或IPM)、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、苯甲酸苄酯等。
可任选地使用缓冲剂以控制水凝胶组合物的pH。优选的是,缓冲剂使组合物的pH缓冲为约5-8,更优选为约6-7,最优选为约6.0-6.5。可使用的缓冲剂包括(但不限于)磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、卡可基酸缓冲剂、2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、双(2-羟乙基)-氨基-三(羟甲基)-甲烷(Bis-tris)缓冲剂、N-(2-乙酰胺)亚氨基二乙酸(ADA)缓冲剂、Bis-tris丙烷缓冲剂、哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)(PIPES)缓冲剂、咪唑缓冲剂、N,N-双(2-羟乙基)-2-乙胺磺酸(BES)缓冲剂、4-吗啉丙磺酸(MOPS)缓冲剂、N-[三(羟甲基)甲基]-2-氨基乙磺酸(TES)缓冲剂、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲剂、N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-2-羟基丙磺酸(HEPPSO)缓冲剂、三乙醇胺缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、曲辛缓冲剂、氨基丁三醇(TRIS)缓冲剂、甘氨酰胺缓冲剂、N-二(羟乙基)甘氨酸缓冲剂、N-甘氨酰甘氨酸缓冲剂、以及N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)缓冲剂。
可根据实际应用确定乳化剂、防腐剂、流变改性剂和缓冲剂的量。例如,基于所述水凝胶组合物的总重量,乳化剂的量可为0至5重量%,如2重量%;防腐剂的量可为0至1重量%,例如0.33重量%;流变改性剂的量可为0至7重量%,优选为1重量%至7重量%,例如5.8重量%;缓冲剂的量可为0至3重量%,例如1.5重量%。
在一个优选实施方案中,基于所述水凝胶组合物的总重量,根据本发明的水凝胶组合物包含1.4重量%的薄荷醇、3.6重量%的胡椒薄荷油、2.5重量%的水杨酸甲酯、1.25重量%的PMMA-壳聚糖纳米颗粒、5.2重量%的HPG、0.55重量%的CMG和74.22重量%的水。
在另一个优选实施方案中,基于所述水凝胶组合物的总重量,根据本发明的水凝胶组合物包含1.4重量%的薄荷醇、3.6重量%的胡椒薄荷油、0重量%的水杨酸甲酯、1.25重量%的PMMA-壳聚糖纳米颗粒、5.2重量%的HPG、0.55重量%的CMG和76.72重量%的水。
在另一个优选实施方案中,基于所述水凝胶组合物的总重量,根据本发明的水凝胶组合物包含1.4重量%的薄荷醇、3.6重量%的胡椒薄荷油、1.5重量%的水杨酸甲酯、1.25重量%的PMMA-壳聚糖纳米颗粒、5.2重量%的HPG、0.55重量%的CMG和76.97重量%的水。
本发明的另一方面提供了制备根据本发明的水凝胶组合物的方法,包括:
1)提供包含至少一部分薄荷类成分的乳液;以及
2)将所述包含至少一部分薄荷类成分的乳液与瓜尔胶衍生物、剩余的薄荷类成分(如果有的话)、以及用于引发瓜尔胶衍生物的交联的交联剂合并,从而形成水凝胶组合物。
优选的是,步骤1)包括如下步骤:
i)提供具有疏水性核和亲水性壳的两性核-壳纳米颗粒的水性乳液;以及
ii)将所述纳米颗粒的水性乳液与至少一部分薄荷类成分混合,以形成包含至少一部分所述薄荷类成分的乳液。
优选的是,步骤i)中纳米颗粒的水性乳液的浓度在0.5%-5%(w/w)范围内,优选为3%-5%(w/w),更优选为4%(w/w)。
优选的是,在步骤ii)中,将纳米颗粒的水性乳液与至少一部分薄荷类成分混合,使得薄荷类成分被纳米颗粒包裹。
在步骤1)中,可将水凝胶组合物的薄荷类成分全部加入。或者,可将薄荷类成分分为两部分,一部分在步骤1)中加入,另一部分在步骤2)中加入。优选的是,基于薄荷类成分的总量,步骤1)中加入的薄荷类成分的量在20重量%至100重量%范围内,更优选为20重量%至30重量%。更优选的是,步骤1)中加入的薄荷类成分为薄荷醇,步骤2)中加入的剩余的薄荷类成分为胡椒薄荷油。
在一个实施方案中,所述方法还可以包括,在步骤1)中更优选在步骤ii)中加入水杨酸甲酯。如上所述,基于所述水凝胶组合物的总重量,根据本发明的水凝胶组合物可包含至多2.5重量%、例如1重量%至2.5重量%的水杨酸甲酯。然而,水杨酸甲酯的量不能超过2.5重量%,否则会刺激皮肤,尤其对于烧伤患者更是如此。因此,优选不添加水杨酸甲酯。
在优选实施方案中,该方法还可包括在步骤2)中添加增塑剂。例如,可用的增塑剂包括(但不限于)甘油、双甘油、聚乙二醇、丙二醇、三乙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、尿素、低聚乳酸和柠檬酸。基于所述水凝胶组合物的总重量,增塑剂的添加量可为(例如)1重量%至10重量%、例如4重量%-6重量%。
该方法还可包括添加选自乳化剂、防腐剂、流变改性剂和缓冲剂中的一者或多者。这些可任选成分的种类和含量如上所述。
在根据本发明的方法中,除非另有明确说明,否则所有步骤可在室温下进行。
本发明的另一方面提供了本发明水凝胶组合物在缓解增生性瘢痕引发的症状中的应用。所述症状可包括(例如)瘙痒、疼痛等。
水凝胶组合物可以(例如)敷料的形式使用,例如凝胶片或任何其他可利用的形式。片的尺寸可为(但不限于):厚度为3mm-7mm,宽度为80mm至120mm,长度为100mm至200mm。可根据实际应用使用其他尺寸。水凝胶组合物的施用剂量为用于缓解所述症状的有效量。例如,水凝胶组合物的剂量可为0.2g/cm2皮肤至0.8g/cm2皮肤,优选为0.4g/cm2皮肤至0.6g/cm2皮肤。
本发明的另一方面提供了缓解增生性瘢痕而引发的症状的方法,包括向需要缓解所述症状的对象施用药学有效量的根据本发明的水凝胶组合物。
如上所述,水凝胶组合物的剂量可为(例如)0.2g/cm2皮肤-0.8g/cm2皮肤,优选为0.4g/cm2皮肤-0.6g/cm2皮肤。
在具体实施方案中,通过局部施药的方式,以0.2g/cm2皮肤至0.8g/cm2皮肤的剂量施用所述水凝胶组合物,并且每4至6小时重新施药。
在更具体的实施方案中,尤其对于患有增生性瘢痕且对任何刺激敏感的患者,可根据图5所示的规则施用水凝胶组合物。
本发明的另一方面提供了医疗装置,包括:
容纳根据本发明的水凝胶组合物的包装,以及
用于施用所述水凝胶组合物的说明,其中所述水凝胶组合物用以缓解由增生性瘢痕引发的症状。
根据本发明的水凝胶组合物可根据需要在现场配制,或者预先配制。容纳有所述水凝胶组合物的包装还可包括其上设置有所述水凝胶组合物的基底,例如基底可以为涂覆或浸渍有所述水凝胶组合物的纱布。或者,容纳有所述水凝胶组合物的包装还可包括能够有助于将水凝胶组合物施加至对象皮肤上的敷料器。
下面将参照如下实施例和附图进一步说明本发明的优点和实施方案,但是这些实施例中所述的具体材料及其含量、以及其他条件和细节不应被理解为对本发明的不当限制。
实施例
下面给出了实施例中所使用的材料和装置:
L-薄荷醇:得自Essencia
verdox:得自Essencia
水杨酸甲酯:得自Spectrum chemicals and laboratory products公司
Cremophor EL:得自BASF
羟丙基瓜尔胶:得自Polygal
羧甲基瓜尔胶:得自Polygal
羟苯甲酸甲酯:得自Goldward Chemicals Ltd公司
羟苯甲酸丙酯:得自Goldward Chemicals Ltd公司
硼砂:得自Sigma-aldrich
硼酸:得自Sigma-aldrich
磷酸二氢钠:得自Sigma-aldrich
七水硫酸锌:得自Spectrum chemicals and laboratory products公司
氧化锌:得自Sigma-aldrich
胡椒薄荷油:得自Essencia
甘油:得自Goldward Chemicals Ltd公司
超声发生器:得自Syclon;型号:SKLON-3200D
均化器:得自上海昂尼仪器仪表有限公司;型号:AE300S-P
实施例1:水凝胶组合物的制备
4%(w/w)的PMMA-壳聚糖纳米颗粒乳液的制备:根据Prof.Li在美国专利No.6573313B2中描述的方法制备原料PMMA-壳聚糖纳米颗粒乳液,其中该实施例中所用的纳米颗粒的数均粒径为144nm。加入净化水以将原料纳米颗粒稀释至4%(w/w)。
乳液的制备:使用超生发生器,以40kHz的频率将1.4g的L-薄荷醇和0.1g的verdox与1.5g的水杨酸甲酯混合30分钟。加入2.0g的Cremophor EL,并温和搅拌所得混合物以得到浅黄色溶液。然后,向该浅黄色溶液中加入31.25g的4%(w/w)纳米颗粒乳液,并用均化器剧烈搅拌5分钟以得到白色乳液A。
粉末混合物1的制备:将5.2g的羟丙基瓜尔胶(羟丙基取代度=0.4,通过使用Brookfield BV粘度计,在20rpm、轴2、25℃下测得2%(w/w)溶液在2小时后的粘度为8520mPa·s)、0.55g的羧甲基瓜尔胶(羧甲基取代度=0.2,通过使用Brookfield BV粘度计,在20rpm、轴2、25℃下测得3%(w/w)溶液在2小时后的粘度为30650mPa·s)、0.22g的羟苯甲酸甲酯、0.11g的羟苯甲酸丙酯和0.75g硼砂混合,得到浅黄色细粉末。
粉末混合物2的制备:将0.8g的硼酸,1.5g的磷酸二氢钠,0.05g的七水硫酸锌和0.15g的氧化锌混合,以得到白色细粉末。
水凝胶组合物的制备:向上述得到的白色乳液A中加入40g的净化水,并温和搅拌2分钟以得到白色乳液B。将粉末混合物1加入该乳液B中,剧烈搅拌5分钟以得到糊状混合物。然后将粉末混合物2加入糊状混合物中,剧烈搅拌5分钟以得到小尺寸水凝胶。最后,加入3.6g的胡椒薄荷油、5.6g的甘油和5.22g的水,并剧烈搅拌10分钟以获得目标水凝胶(pH=6.2)。
实施例2-7和比较例1-2
按照与实施例1相同的方式制备实施例2-7和比较例1-2的水凝胶组合物,不同之处在于如下表1所示改变所示成分的含量,其余成分为其他添加剂,包括防腐剂、缓冲剂、流变改性剂和增塑剂。
试验例1:水凝胶组合物的WVTR测试
将实施例2中制备的水凝胶组合物(称为CQ-01)制成厚度为5mm的帖片,并使用经过调整的ASTM E-96方法,在45%至55%的相对湿度和37℃的温度下评价水蒸汽透过率(WVTR),以作为CQ-01帖片的透气性指标。在测试箱中实现该测试环境。其温度保持为±1℃,湿度保持为±5%。水凝胶厚度均匀,并且避免边缘渗漏是非常重要的。使用封口膜将样品边缘密封,以防止蒸汽进入样品边缘、从样品边缘排出、或者在样品边缘周围。
评价厚度为1.5mm的硅凝胶(得自南阳汇博生物技术有限公司;位于中国河南省,南阳市,纬十路,工业园)帖片的WVTR,并使用封闭体系(使用双板密封器)和开放体系分别作为阴性对照和阳性对照。
经发现,厚度为5mm的CQ-01帖片的理想水蒸汽透过率为1730±323g·m–2·24h–1,而封闭体系对照的水蒸汽透过率为49±11g·m–2·24h–1,开放体系对照的水蒸汽透过率为9861±188g·m–2·24h–1。厚度为1.5mm的硅凝胶帖片的WVTR仅为144±21g·m–2·24h–1。基于水蒸汽透过率(204g·m–2·24h–1)38,相比于正常皮肤,CQ-01水凝胶也具有更好的透气性。该结果表明,CQ-01是用于封闭伤口应用的良好敷料。
以相同的方式对其他实施例中制备的水凝胶组合物也进行了WVTR测试。经发现,这些水凝胶组合物均表现出可接受的水蒸汽透过性(WVRT:大于500g·m–2·24h–1),并且为用于封闭伤口应用的良好材料。
试验例2:临床研究
1.对健康志愿者的测试
在评价水凝胶组合物配制物的初步研究中,对8名健康志愿者(男:女=5:3,年龄:27-64)分别测试了实施例2(表3中称为凝胶B)和实施例6(表3中称为凝胶C)和比较例1(表3中称为凝胶A)的这些不同的水凝胶类型。公认的是,患者的增生性瘢痕对接触或化学刺激/药物是极为敏感的。因此,该测试的目的是选择凉感效果最明显且刺激程度最低的类型。考虑了三种临床参数,包括所施加皮肤区域的凉感、温热感和刺激/红斑。在该初步研究中,在各参与者的前臂(每次每个前臂施加一种凝胶)均局部施加了水凝胶(120mm×100mm×5mm;70g),并根据表2,在水凝胶施加后的第5分钟、10分钟、20分钟和30分钟对志愿者的主观温热感和凉感进行打分。也检测皮肤刺激反应,并根据表2由研究者进行打分。
表2.温热感、凉感的主观感觉评分***、以及皮肤刺激反应等级
温热感 | 凉感 | 皮肤刺激 |
0=中性 | 0=中性 | 0=正常皮肤 |
1=微温热 | 1=微凉 | 1=轻微红斑 |
2=温热 | 2=凉 | 2=轻微红斑且轻微疼痛 |
3=热 | 3=冰冷 | 3=轻微红斑且中等疼痛 |
4=非常热 | 4=非常冰冷 | 4=中等红斑且中等疼痛 |
5=严重红斑且有严重疼痛 | ||
6=严重红斑且有水泡 |
评价结果示于下表3和图1中。
经发现,3.6重量%的胡椒薄荷油和1.4重量%的薄荷醇的组合可提供最大程度的“凉感效果”。
当包含水杨酸甲酯的水凝胶类型开始在8名健康对象中的1名中显示出轻微刺激时,将包含于该水凝胶类型中的水杨酸甲酯的浓度视为可以在增生性瘢痕患者中进行安全尝试的最高浓度。基于所述水凝胶组合物的总重量,水杨酸甲酯在11重量%时显示出刺激。基于该结果,实施例2的水凝胶组合物(其包含3.6%的胡椒薄荷油、1.4%的薄荷醇和2.5%的水杨酸甲酯)在凉感、温热感和刺激/红斑方面是有效性良好的水凝胶组合物。
与实施例2相比,实施例1和3所带来的凉感较弱,这表明为了提供较强的凉感效果,需要一定量的水杨酸甲酯。实施例4的凉感效果更低。与实施例2相比,实施例5所带来的感觉相似,但是刺激性略强。实施例7提供了相似效果,但是油腻感增强。然而,实施例1-7的水凝胶组合物均表现出可接受的凉感、温热感和刺激/红斑,并且为用于封闭伤口应用的良好材料。
2.增生性瘢痕患者中的测试
2.1探索性研究
在探索性研究中,在两名明确患有烧伤导致的增生性瘢痕并伴随顽固性瘙痒(JW评分:90-100)的患者中,对实施例2的水凝胶组合物(即,CQ-01)(利用其上分别设置有各水凝胶组合物的纱布)的效果进行评价。根据患者感觉在最痒的区域施加约0.2g/cm2的水凝胶作为活性组(CQ-01)。这两名患者在近两年的时间内未能获得高质量睡眠,并且患有严重抑郁,其中一名有***念头。
经发现,这两名患者称症状迅速缓解至可忍受范围,并且在施药这一天能够睡眠持续整夜不间断。重要的是,该治疗未显示副作用。患者主观上对这些水凝胶组合物具有非常肯定的反应。
2.2前瞻性对照研究
受到这种激励肯定的临床反应的鼓励,准备了前瞻性的双盲多中心对照研究,以评价CQ-01的功效和安全性。来自中国三所主要医院的烧伤单位参与了此次临床研究,这些单位包括:(a)重庆第三军医大学西南医院的烧伤研究所(供烧伤患者的床位为220张);(b)郑州的郑州第一人民医院(供烧伤患者的床位为170张);以及(c)兰州的中国人民解放军***总医院(供烧伤患者的床位为50张)。各研究单位的所有主要研究者均参与烧伤患者的护理几十年。全部三所单位均获得了IRB批准,试验在协议和知情同意书的前提下进行。
利用改进的瘢痕瘙痒视觉模拟度量(0-100)对症状进行评估(JW度量;见表4)。在该过程中,与其他描述的范围为0-5[10,11]或0–10[12]的较小度量相比,这一放大的度量是患者指出症状改善或恶化的敏感工具。在症状的描述词与睡眠干扰模式之间存在良好的关联性。对于存在分歧的患者,记录更高的分数水平。教会患者使用JW度量,并且在治疗之前进行完整评估以作为基线。接下来在所有的时间点均采用基于描述词的视觉模拟度量评估。
表4.用于患有增生性瘢痕的烧伤患者的瘙痒评估的JW度量
a:次(spell)=每次瘙痒发作持续最多5秒
b:睡眠影响=+(因瘙痒每晚醒来1-3次),++(醒来4-10次),+++(醒来≥10次)
c:睡眠干扰通常与瘙痒症状是相对应的,但是对于这两方面不匹配的少数患者,我们在初次评估时记录了更高的得分。当用不同的治疗方式治疗患者的不同部位时,在接下来的评估中仅使用了描述词的视觉模拟方法。
d:对于该项研究中的评估,我们在初次评估中采用了综合评估,然后在接下来的不同时间点的评估中,使用了视觉模拟方法。
为了确保该项研究在统计学上足够可靠,设定得分的临床显著改善为20,治疗组和对照组的目标改善分别为34和7(基于研究者的计划),并设定切分α(split alpha)为0.025(假设可进行期中分析)并且幂(power)(1–β)为0.80,根据如下方程式[13],估计该项临床研究需要66名患者。
其中Zα=1.96,Zβ=0.84,μ1=34,μ2=7,σ1=19,σ2=7,δ=20。
Zα和Zβ分别为当α为0.025且1–β为0.8时Z的值。Δ为如上所述的得分改善。μ1和μ2分别为治疗组和对照组的目标改善。σ1和σ2分别为治疗组和对照组的相应的标准偏差。
为了确保该项研究足够可靠,我们特地向该研究样本中增加了8名患者(约10%),因此该前瞻性研究中计划了总计74名患者以证实CQ-01的功效和安全性。选入该研究的患者均进行了良好表征,并且JW的得分均≥40(即,均存在睡眠干扰)。74名患者中的68名患者(91.9%)为住院病人,6名患者为门诊病人。选入标准包括(a)年龄在16-65岁之间;(b)在1年内因烧伤形成增生性瘢痕,并且JW得分≥40;以及(c)存在可用于测试的三处不同的烧伤区域。排出标准包括(a)皮肤过敏、湿疹、皮肤细菌或真菌感染病史;(b)与瘢痕无关的精神疾病史;(c)怀孕或哺乳期的女性患者;(d)癌症、糖尿病、慢性肝病、或肾病、人类免疫缺陷病毒感染、以及其他慢性疾病史;(e)根据医师的评估无法理解JW度量和视觉模拟评估的患者;和(f)不太可能依从该研究阶段所进行的评估的患者。从该项研究的全部患者中均得到了书面知情同意书。
研究者指定了三处面积大致相同的瘙痒的增生性瘢痕区域,并随机用三种不同的敷料治疗这些区域,这三种敷料分别为:
(a)CQ-01(活性组),上面覆盖普通纱布;
(b)瓜尔胶水凝胶,不包含任何活性成分(凝胶对照)(组成:水:82.40%,cremophor EL:2.0%,HPG:5.2%,CMG:0.55%,羟苯甲酸甲酯:0.22%,羟苯甲酸丙酯:0.11%,硼酸:0.47%,七水硫酸锌:0.05%,氧化锌:0.15%,甘油:5.6%,硼砂:1.3%,无水磷酸二氢钠:1.95%),然后上面用普通纱布覆盖;以及
(c)普通纱布覆盖(阴性对照或纱布对照)。
将各治疗区域标记为A、B或C。活性组(CQ-01)和凝胶对照组的凝胶施加量分别为约0.2g/cm2,平均测试面积>50cm2(表5)。治疗持续24小时。如果患者发生任何刺激,则停止治疗,如果患者同意提供分数,则评估将持续整个观察期(治疗后7天)。未参与治疗施加/分配的研究者根据表1通过使用JW度量和视觉模拟方法对患者的反应进行评估。在24小时的治疗期间,在施加治疗之后的0.5小时、1小时、3小时、6小时、12小时和24小时,基于视觉模拟度量询问患者以评估瘙痒强度。在第一天治疗结束并除去全部凝胶和纱布之后,在第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天和第8天结束时也进行同样的评估。记录所有潜在的不良事件。由于治疗的各位置均被纱布覆盖,因此患者无法看到各位置的治疗。然而,由于药物凝胶的物理存在(对于CQ-01和凝胶对照),以及CQ-01的添加剂所产生的气味和感觉,因此不可能使患者完全不知道这些治疗。因此,严格来说,即使研究者尽了最大努力来控制变量,但是这仍不是双盲研究。
表5.前瞻性对照研究中患者的人口统计学、临床资料以及研究治疗区域特征
四名报告产生刺激的受试者同意随后用不含水杨酸甲酯的改良版水凝胶组合物(CQ-02帖片)进行另外24小时的进一步测试,该水凝胶组合物的施加量为约0.2g/cm2,并覆盖有纱布。这是为了测试刺激是否与水杨酸甲酯有关,以及仅含有胡椒薄荷油和薄荷醇作为活性成分的水凝胶是否可以缓解症状。
该项前瞻性对照研究的结果:
如上所述设计并进行了前瞻性对照研究,以评价CQ-01在患有烧伤所致的增生性瘢痕并伴随严重的顽固性瘙痒的患者中的功效和安全性。中国三家主要的烧伤中心参与了此项研究,各中心参与的患者人数为:重庆35人,郑州21人,兰州18人。这74名患者的人口统计学和临床特征情况归纳在表5中。在这三家中心中,患者的人口统计学、临床资料以及处理特征不存在差异。大部分患者为热烧伤(n=59,79.7%),其余患者为电烧伤和化学品烧伤(n分别为7和8)。所有患者至少为Ⅱ度或Ⅲ度烧伤。所有患者均患有增生性瘢痕并伴随严重的顽固性瘙痒,且存在间断的睡眠(JW得分≥40)。
安全性:在被研究的74名患者中,仅6名患者(8.1%)报告了不良事件。所有6名患者称在施加CQ-01之后的3分钟至2小时内发生了轻度至严重刺激。其中两人称刺激轻微,并继续完成24小时的CQ-01治疗。其他四人称刺激为中度至严重程度,并立即停止了该治疗:2名患者对于JW得分反应未提供任何信息;2名患者(均在2小时停止)在CQ-01施加之后提供JW得分反应,并且其中仅1名患者对于整个8天提供了治疗反应。对于刺激的主要描述为灼热感。当除去CQ-01时,所有患者均迅速缓解(在所有情况中,<1小时)。在这6名患者中,不存在可看见的皮肤发红(n=4)至非常轻度的发红/红斑(n=2)。有2名患者发生了轻度刺激,并接受了24小时的CQ-01治疗;一名患者起了非常小的水泡(<1cm2;施加面积=45cm2),另一患者存在小面积的表皮破损,并且在其他区域也观察到了表皮破损。研究者认为这些发现与患者的覆盖增生性瘢痕的脆弱表皮的关系更大。在这六名患者中未观察到其他长期副作用。
功效:四名患者因退出而未在施药之后提供任何JW评分。对于完成了JW度量评估的70名患者,69名患者接受了24小时的CQ-01治疗,而1名患者在2小时的时间点因刺激中断了治疗。图2中总结了基于按方案(PP)分析的CQ-01、凝胶对照和纱布阴性对照的效果。有多个发现。首先,这些患者的平均基线JW评分为大约80±20,这证实了这些患者代表了患有烧伤所致的增生性瘢痕并伴随严重的顽固性瘙痒的患者。由于所有患者的评分均≥40,因此其均存在因瘙痒导致的间断睡眠。第二点,在24小时的治疗期间,进行了纱布覆盖的阴性对照组的平均JW评分仅减少了7分,这表明了安慰剂效应或医学护理的关注效果(attentionbenefit)、(凝胶的)接触效果、或者来自身体的其他部分的治疗的潜在外溢效果(spill-over effect)。第三点,在24小时的治疗期间,与纱布对照相比,凝胶对照显示出了平均JW评分额外减少了11分。该效果在施药30分钟内迅速发生,并持续至第四天(p<0.05)。与纱布对照相比,该效果在第5天至第8天之间无显著差异。第四点,CQ-01在施药的最初3小时中对于平均JW评分存在类似的迅速效果。然而,CQ-01在施药后的3-6小时中显示出了超出凝胶物理效果的额外效果(p<0.01)。该效果在施药6小时之后更为突出,并在第二天使得JW评分与纱布阴性对照相比平均减少了30分(p<0.01,与凝胶对照相比,以及与纱布对照相比)。自第三天起,效果开始减弱,但是与纱布阴性对照相比仍是临床显著的,并且直到第五天,观察到JW评分平均降低了20-32分(p<0.01),在第八天结束时平均降低了约15分(p<0.01),这表明CQ-01效果具有持续性。
起效时间:对于CQ-01和凝胶对照,使JW评分降低10分的临床效果起始时间的中值为1小时。对于使JW评分降低20分和30分,CQ-01的中值起效时间为6小时,而凝胶对照的起效时间分别为18小时(p<0.01)和192小时(p<0.01)。
JW评分<40和<60的患者比例的ITT分析:基于意向治疗分析(n=74),我们利用视觉模拟评估检测了治疗期间评分低于40(其为睡眠干扰的临界值)的患者比例。研究者知道这些患者同时受到对照物的处理,因此基于患者的总体感受的视觉模拟评估可能是有偏倚的。即便有此限制,29/74(39.2%)的患者在第二天称JW评分<40,与之相比,凝胶对照的情况为9(12.2%),纱布阴性对照处理为0(0.0%)(p<0.01)(表6A)。整个观察期中,CQ-01治疗的JW评分<40的患者比例较高。由于JW评分为40-59的患者仅存在轻度的睡眠干扰,我们还评估了在治疗之前以及治疗过程中评分低于60的患者比例(表6B)。需要注意的是,在研究开始之前,我们研究的比例中有约12%的患者仅存在轻度的睡眠干扰。在治疗过程中以及当询问患者关于各治疗区域的视觉模拟评分时,CQ-01能够在第2天使45/74(60.8%)的患者实现JW评分低于60,与之相比,凝胶对照使25/74(33.8%;p<0.01)的患者实现JW评分低于60,而纱布对照使11/74(14.9%;p<0.01)的患者实现JW评分低于60。在整个治疗阶段和观察期均观察到了CQ-01的有益效果(表6)。
表6.A.JW评分低于40的患者的人数和百分比(ITT;n=74)
天 | CQ-01 | 仅凝胶对照 | 纱布对照 |
0 | 0(0·0%) | 0(0·0%) | 0(0·0%) |
1 | 24(32·4%) | 9(12·2%) | 1(1·4%) |
2 | 29(39·2%) | 9(12·2%) | 0(0·0%) |
3 | 21(28·4%) | 7(9·5%) | 1(1·4%) |
4 | 19(25·7%) | 4(5·4%) | 1(1·4%) |
5 | 15(20·3%) | 2(2·7%) | 2(2·7%) |
6 | 16(21·6%) | 2(2·7%) | 2(2·7%) |
7 | 11(14·9%) | 2(2·7%) | 2(2·7%) |
8 | 9(12·2%) | 2(2·7%) | 2(2·7%) |
表6.B.JW评分低于60的患者的人数和百分比(ITT;n=74)
天 | CQ-01 | 仅凝胶对照 | 纱布对照 |
0 | 10(13·5%) | 10(13·5%) | 11(14·9%) |
1 | 41(55·4%) | 29(39·2%) | 17(23·0%) |
2 | 45(60·8%) | 25(33·8%) | 11(14·9%) |
3 | 42(56·8%) | 21(28·4%) | 14(18·9%) |
4 | 38(51·4%) | 23(31·1%) | 16(21·6%) |
5 | 36(48·6%) | 26(35·1%) | 15(20·3%) |
6 | 30(40·5%) | 21(28·4%) | 12(16·2%) |
7 | 27(36·5%) | 16(21·6%) | 15(20·3%) |
8 | 23(31·1%) | 14(18·9%) | 14(18·9%) |
注意:患者在不同烧伤区域给出不同的瘙痒等级,因此,不同治疗区域的JW评分存在差异。
反应程度(Extent of Response):对CQ-01施加后JW评分减少20分、30分和40分的患者的百分比进行分析(图4)。通过使用CQ-01,43名患者(58.1%)在24小时治疗后的JW评分降低≥20分,与之相比,凝胶对照为28名患者(37.8%;p<0.05),纱布对照为6名患者(8.1%;p<0.01)。其中,36名患者(48.6%)的评分减少了≥30分,这表明约50%的患者达到了严重性较低的级别(例如,JW度量由严重瘙痒到中度瘙痒)。另一方面,凝胶对照和纱布阴性对照仅分别使18名患者(24.3%;p<0.01)和5名患者(6.8%;p<0.01)的评分降低了≥30分。此外,31名患者(41.9%)的评分降低了≥40,与之相比,凝胶对照组为13名患者(17.6%;p<0.01),纱布对照为3名患者(4.1%;p<0.01)。在观察期结束时(第8天),12名CQ-01组患者(16.2%)仍称JW评分降低了≥40分(与两个对照组相比,p<0.05)。
反应耐久性:对于JW度量降低的持续时间,CQ-01使JW评分减少>10的中值持续时间为168小时,使JW评分减少>20的中值持续时间为119小时,使JW评分减少>30的中值持续时间为93小时。
人口统计学和临床相关性:对CQ-01的反应与人口统计学数据、烧伤相关参数(包括烧伤严重性和面积)、以及最初恢复所需时间、以及伤口恢复与开始CQ-01治疗之间的时间均无关系。CQ-01对于因不同病因导致的烧伤均有效。
利用CQ-01对有刺激的患者进行进一步表征:为了进一步明确进行了CQ-01施用的患者中一小部分患者产生刺激的机制,将CQ-02帖片施加至这些患者,其目的是阐明水杨酸甲酯是否是导致刺激的原因。四名在CQ-01施药后产生刺激的患者同意参与该后续研究。当施加CQ-02时,2名患者在CQ-02施加的全部24小时内未产生刺激,并且称症状改善超过2天。然而,其他2名患者仍发生刺激,并且分别在施加130分钟和6小时之后除去了CQ-02凝胶,这表明这些患者可能具有过敏性增生性瘢痕(因此这些患者发现仅有凝胶的对照也会引发刺激)。有趣的是,这两名患者称CQ-02改善了症状(一名施加了CQ-02达130分钟的患者称症状改善了3天,另一施加了CQ-02达6小时的患者称症状改善了1天)。这两名产生刺激的患者在除去CQ-02之后刺激迅速消失。未报告有其他不良事件。
2.3后续研究
最后,进行3项后续研究以检验CQ-01的如下参数:
(a)CQ-01治疗的再现性(n=10)—在该研究中,在第一次CQ-01治疗的效果消失后至少2周,以平均0.2g/cm2的量并覆盖纱布对10名患者进行另一治疗24小时,平均基线JW评分回到79±20(第一次施加CQ-01之前为79±22)。对于第二次治疗之后仍然住院的3名患者,他们同意在第二次治疗后至少10周,以平均0.2g/cm2的量并覆盖纱布进行第三次治疗24小时。使用JW度量对24小时治疗以及随后的相同观察期(总共8天)进行相同的评估。
(b)瓜尔胶水凝胶VS.硅基凝胶(n=20)—由于凝胶对照提供了有益的临床效果,因此该项研究是为了测试硅油基凝胶是否也具有任何效果。对20名患有增生性瘢痕并伴随瘙痒的患者分别施加凝胶对照:硅凝胶帖片(南阳汇博生物技术有限公司;位于中国河南省,南阳市,纬十路,工业园),以及仅有纱布的对照。治疗方案是以平均0.2g/cm2进行治疗24小时,以及另外5天的观察期(即,总计6天)。在治疗和后续过程中在与前瞻性对照研究时相同的时间点进行评价。
(c)CQ-01VS.含有相同添加剂的水性乳膏(aqua cream)(n=10)—为了测试瓜尔胶凝胶在CQ-01的临床活性中是否是关键的,在10名患者中,将CQ-01的效果与水性乳膏(得自Neutrogena公司)进行对比,该水性乳膏用与CQ-01中相同浓度的胡椒薄荷油、薄荷醇和水杨酸甲酯配制。以平均0.2g/cm2进行治疗24小时,并另外观察5天的时间(即,总计6天)。在治疗和后续过程中在与前瞻性对照研究时相同的时间点进行评价。
这些后续研究的结果:
在10名患者的额外后续研究中,在第二次治疗中评估了CQ-01的效果,治疗之间的时间间隔>9天。如图3中所示,在大多数时间点,CQ-01的第二次治疗与第一次治疗同样有效(并且在一些时间点,从数值上来看更为有效)。第二次治疗从3小时至2天将平均JW评分降低至低于40,并且12小时内的最低平均JW评分为13分。三名患者自愿住在医院中以进行第三次治疗,从而进行详细评估(治疗之间的时间间隔>9天)。通过第三次CQ-01的施加,到第三天时,平均JW评分降至低于40(n=3)。尽管研究的患者人数较少,但是没有证据表明CQ-01的治疗存在快速耐受。
为了进一步明确瓜尔胶水凝胶的作用,我们进行了两项额外的后续临床研究。首先,在20名患者中,如上所述,将凝胶对照治疗(即,无活性成分)与施加硅凝胶帖片(油基)和仅施加纱布(阴性对照)进行对比。瓜尔胶水凝胶显示出了对于平均JW评分的预期效果。然而,与纱布对照相比,硅凝胶对于JW度量未产生任何有意义的改善(如图6所示)。
在另一个对10名患者的研究中,将含有相同浓度的添加剂(胡椒薄荷油、薄荷醇和水杨酸甲酯)的水性乳膏直接施加至研究区域(覆盖有纱布),并且设置纱布阴性对照。在30分钟内,乳膏产生了相同效果,即将平均JW评分迅速降低至约20±29,但是在12小时内反弹回50±32,并且在24小时内返回基线。在施加后24小时未看到持久效果,这表明瓜尔胶的使用与引发长久的效果有关,而含有与CQ-01中浓度相同的添加剂的水性乳膏并未观察到长久的效果。
医学伦理委员会批准及统计学
所有研究均得到了西南医院伦理委员会的批准(批准编号2013-30),并基于赫尔辛基宣言(1964年6月采用,2008年在韩国首尔的第59届世界医学协会大会中采用了最新修订)中所详细说明的涉及人类对象的医学研究的伦理原则进行研究。
之前给出了用于前瞻性对照研究的样本大小的统计学考虑。基于意向性治疗(ITT)分析对所有研究结果进行分析(n=74)。有4名患者在第一次VAS评估时间点之前便提前结束研究,并且未提供任何评估分数。因此,仅能获得70名患者的数据组以进行JW度量的评分评估并基于按方案分析。
结论
这是所报道的评价患有烧伤导致的增生性瘢痕患者的严重瘙痒的任何治疗形式的最大前瞻性对照研究。本发明示出了多个要点。首先,对于与烧伤相关的增生性瘢痕所伴随的严重的顽固性瘙痒,根据本发明的水凝胶组合物是安全有效的症状治疗手段。根据记录,不良事件为在8.1%(CQ-01)的患者中产生了刺激(有灼热感),在除去组合物时,刺激迅速减退。水凝胶组合物的功效也与人口统计学、烧伤相关因素和病因学无关。第二点,水凝胶组合物在反复治疗时有效,并无证据表明快速耐受。第三点,本发明还显示了对瘙痒症状的安慰剂效应/关注效应,以及单独凝胶的有效治疗效果。最后,基于本发明记录的结果提出了新的治疗范例(如图5所示)。
在烧伤和广泛的皮肤损伤的情况中,大多数医疗关注点集中于直接护理以及患者康复。然而,由烧伤相关的增生性瘢痕所伴随的严重的顽固性瘙痒所导致的悲伤、睡眠剥夺、注意力无法集中以及抑郁的长期破坏性并发症却受到忽视。这代表了该技术领域中未得到满足的主要医疗需求之一。本发明与医学和材料科学领域的专家协作,设定了对该医学挑战开发更为有效的治疗形式的目标。由于增生性瘢痕的瘙痒症状的发病机理尚未得知,因此发明人在医学文献中找到了若干关键因素,并将这些因素与其经验结合并进行进一步探索。通过发明人的经验,干燥的瘢痕表面以及使用油性治疗会使瘙痒症状恶化,但是按摩瘢痕能够缓解症状。这可能与特定的局部介质的释放有关。
基于理论和实验研究,发明人选择了基于瓜尔胶衍生物的半乳糖-甘露糖多糖类医疗水凝胶。瓜尔胶由瓜尔豆的经过研磨的胚乳制得,其被广泛用于食品和工业产品中,并且是可生物降解的。发现基于瓜尔胶衍生物的水凝胶在被调节至约pH 6(其与皮肤生理条件一致)时具有水分透过性、低刺激性并且不粘附在皮肤表面且易于除去,并且当其具有高水含量(>70%)时,其有助于润湿并软化瘢痕组织。较大的热容量还能通过缓冲皮肤表面温度从而提供抗瘙痒效果。这种水凝胶可用作适用于增生性瘢痕的非均匀轮廓的封闭性敷料。其还可用作用于瘢痕的直接治疗的药物递送体系。基于从文献中获得的信息,本发明测试了三种成分:胡椒薄荷油、薄荷醇和水杨酸甲酯,从而提供期望的凉感效果和消炎效果。这些成分还可作为医疗水凝胶的防腐剂和香料。由于这些成分是油质的,因此本发明采用了专有的两性纳米颗粒平台,并用其浸渍这些油质成分。当纳米颗粒与水胶体凝胶混合时,纳米颗粒保持了医疗水凝胶的亲水性。在健康志愿者中测试了一系列这些成分,其目的是找到具有最大凉感效果和最低刺激性的类型。由此研制出了CQ-01。在探索性研究中对患有严重瘙痒的增生性瘢痕的两名患者进行测试,这两名患者的症状得到缓解,这证实了前瞻性研究通过***方式证明了CQ-01的功效和安全性。
为了测量功效终点,即,与基线相比的瘙痒改善,本发明采用了JW度量,这是由10点视觉模拟度量(VAS)[13]改进得到的。为了捕捉到患者在每一天所经历的微小变化,本发明将度量扩大到了0-100,以增强工具的敏感性。重要的是要注意到,即使建立了JW评分以评估症状的严重程度并且将睡眠干扰作为评估的一部分,但是在随后的对相同患者利用全部三种选择进行治疗期间的评估中,发明人排除了评估睡眠干扰作为JW度量的一部分,而是基于各区域的描述词仅对视觉模拟进行评估。显而易见的是,同一患者中不同瘢痕区域的JW评分是不同的,但是由于研究样本数相对较大,研究者尽力选择了具有类似JW评分的部位/区域,其JW评分是相当相似的,但可能不相等。
发明人使该项研究更可靠,从而设定单侧α为0.025,以使20%的差异在80%的置信水平上显示为统计显著。发明人在研究样本中额外增加了8名患者(约10%),以确保在存在未预期的退出者时仍足够的可靠(power)(该方案不允许替代患者)。同时使用了纱布对照和凝胶对照,从而可评估安慰剂效果以及凝胶效果。发明人试图通过双盲方式进行该研究。然而,水凝胶以及水凝胶组合物中的成分的香气和凉感/温热效果使得无法完全使患者屏蔽这些效果。发明人用纱布覆盖了所有这些区域,并根据简单的A、B、C标记使用JW度量评估症状。
其结果提供了丰富的信息,并对这些患者的瘙痒治疗提供了启发。预期使用纱布阴性对照所获得的改善小(JW度量中平均为7分)。该效果可能与医学关注、安慰剂效果、或者来自同一患者的其他区域的治疗的“外溢”效果有关。并未预期到凝胶对照的效果大。该效果是直接的并且相当明显,并且在其去除之后持续了若干天。这归结于水凝胶的冷却作用、水化作用以及封闭性。令人惊讶的是,在除去水凝胶之后,该效果仍保持了若干天。这可能与皮肤水化的持久效果、或者由24小时施加水凝胶导致的发病过程改变有关。
观察到在施药3小时之后,CQ-01位置处的JW评分改善大于凝胶对照处的JW评分改善,这表明成分在通过介质发挥其作用。有趣的是,注意到在施加CQ-01后的第二天(观察到最好的反应),41.4%的患者的平均JW评分低于40(没有预计的睡眠干扰),并且65.7%的患者的平均JW评分低于60(即,另外有24.3%的患者存在预计的轻度睡眠干扰),这表明超过半数的患者的睡眠质量得到改善(每晚因瘙痒醒来的次数少于4次)。
分析中快速直接的自我检查(self-criticism)是安慰剂效果和凝胶效果的相对贡献,这已部分体现在表4中。在我们的经验中,更好的睡眠质量是提高这些患者的生活质量的关键因素之一。CQ-01在24小时的治疗后仍保持若干天的持久效果,这也暗示CQ-01对这些患者的瘙痒的发病过程可能有影响。与单独水凝胶(效果明显更弱)或具有相同成分的水性乳膏(持续时间远远更短)相比,CQ-01赋予了更强的效果以及更长的持续时间,显而易见的是,CQ-01对整体临床功效提供了这种组合的协同作用。更有趣的是,当在清除期(washout period)之后重复施加CQ-01时,重复治疗即使没有更为有效,也倾向于至少效果是一样的。这与可能发生快速耐受的最初假设相反。这表明,利用CQ-01治疗,即使瘙痒症状在治疗之后可能再次发生,但是瘙痒的阈值也许已被重设,因此额外的治疗可能是有效的。这需要在更大规模的研究中进行证实,并且还需要确定是否因为瘙痒阈值的重设而可以使长期使用CQ-01成为“按需治疗”的基础。
结果还显示油基硅凝胶的效果不及瓜尔胶水凝胶。这与发明人此前的经验相符,即油基凝胶或乳膏会令这些患者不适。含有胡椒薄荷油、薄荷醇和水杨酸甲酯的水性乳膏的短期效果与CQ-01一致,但是CQ-01产生了更强且更为持久的临床效果。
重要的是注意到CQ-01是非常安全的治疗方法。在CQ-01施加之后,74名患者中有6名患者(8.1%)发生了轻度到严重的刺激(灼热感),并且在除去CQ-01后所有症状会迅速减退,并且局部或者全身均无短期或长期副作用。令人鼓舞的是,这些患者描述瘙痒症状得到一定缓解,即使用CQ-01进行短期治疗也是如此。考虑到安全性,本发明可以建议所有这些患者可用CQ-01进行治疗,并且如果存在任何不可忍受的刺激症状,则可经指示去除水凝胶组合物。
六名刺激患者中的四人参与了关于潜在机制的进一步研究。额外的实验表明,4名患者中的2人在施加CQ-02(不含水杨酸甲酯的CQ-01)后未发生刺激,这表明在一些患者中,水杨酸甲酯可能是导致刺激的原因。这是否与其物理化学性质或与***素代谢有关尚未得知。在5至30分钟内观察到了刺激,这表明这更可能与该化合物的物理化学性质有关。有趣的是,接受了CQ-02的4名患者中的另外2人在施药后的130分钟和6小时发生了刺激。这些数据表明了增生性瘢痕所涉及的发病机理的异质性。数据还表明,有一组增生性瘢痕患者对任何刺激均非常敏感。观察到CQ-02帮助了具有CQ-01刺激的所有四名患者,这表明CQ-02可能对于对CQ-01敏感的患者具有临床作用。因此,如图5所示,建立了对于患有烧伤导致的增生性瘢痕并伴随严重的顽固性瘙痒的患者的治疗规则。
综上,本发明代表了为解决这一未满足的医学需求而研发有效治疗的持续努力中的重要一步。
本领域的技术人员将意识到,可在不脱离本发明的精神和实质的前提下对所描述示例性实施方案进行各种改动和修改。这些改动和修改落入所付权利要求的范围内。
参考:
1Friedstat JS,Hultman CS.Hypertrophic Burn Scar Management:What Doesthe Evidence Show?A Systematic Review of Randomized Controlled Trials.AnnPlast Surg 2014;72:S198–S201。
2Nedelec B,Rachelska G,Parnell LKS,LaSalle L.Double-Blind,Randomized,Pilot Study Assessing the Resolution of Postburn Pruritus.J Burn Care Res2012;33:398–406。
3Zachariah JR,Rao AL,Prabha R,Gupta AK,Paul MK,Lamba S.Post burnpruritus—A review of current treatment options.Burns 2012;38:621–9。
4 Goutos I,Clarke M,Upson C,Richardson P,Ghosh S.Review oftherapeutic agents for burns pruritus and protocols for management in adultand paediatric patients using the GRADE classification.Indian J Plast Surg2010;43:S51–S62。
5 Goutos I,Dziewulski P,Richardson PM.Pruritus in Burns:ReviewArticle.J Burn Care Res 2009;30:221–8。
6 Bell PL,Gabriel V.Evidence Based Review for the Treatment of Post-burn Pruritus.J Burn Care Res 2009;30:55–61。
7 Phillips TJ,Gerstein AD,Lordan V.A Randomized Controlled Trial ofHydrocolloid Dressing in the Treatment of Hypertrophic Scars andKeloids.Dermatol Surg 1996;22:775–8。
8 Eishi K,Bae SJ,Ogawa F,Hamasaki Y,Shimizu K,Katayama I.Silicone gelsheets relieve pain and pruritus with clinical improvement of keloid:possibletarget of mast cells.J Dermatolog Treat 2003;14:248–52。
9 Berman B,Flores F.Comparison of a Silicone Gel-Filled Cushion andSilicon Gel Sheeting for the Treatment of Hypertrophic or KeloidScars.Dermatol Surg 1999;25:484–6。
10 Morris V,Murphy LM,Rosenberg M,Rosenberg L,Holzer CE III,Meyer WJIII.Itch Assessment Scale for the Pediatric Burn Survivor.J Burn Care Res2012;33:419–24。
11 Matheson JD,Clayton J,Muller MJ.The Reduction of Itch During BurnWound Healing.J Burn Care Rehabil 2001;22:76–81。
12 Field T,Peck M,Hernandez-Reif M,Krugman S,Burman I,Ozment-SchenckL.Postburn Itching,Pain,and Physchological Symptoms Are Reduced With MassageTherapy.J Burn Care Rehabil 2000;21:189–93。
13 Wu X.Clinical Study Sample Size Estimation(in Chinese).People'sMedical Publishing House Co.Ltd.2008;ISBN:978-7-117-09985-1/R.9986。
Claims (35)
1.一种水凝胶组合物,包含:
交联的瓜尔胶衍生物;
薄荷类成分;
水;以及
可任选的两性核-壳纳米颗粒,其具有疏水性核和亲水性壳;
其中基于所述水凝胶组合物的总重量,所述薄荷类成分的含量在1重量%至6重量%的范围内,并且水的含量在65重量%至95重量%的范围内。
2.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中基于所述水凝胶组合物的总重量,所述瓜尔胶衍生物的含量在1重量%至7重量%的范围内。
3.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中所述瓜尔胶衍生物选自由羟丙基瓜尔胶、羧甲基瓜尔胶、O-羧甲基-O-羟丙基瓜尔胶和O-2-羟基-3-(三甲铵)丙基瓜尔胶构成的组中。
4.根据权利要求3所述的水凝胶组合物,其中所述瓜尔胶衍生物是羟丙基瓜尔胶和羧甲基瓜尔胶的组合,并且基于所述水凝胶组合物的总重量,所述羟丙基瓜尔胶的含量在1重量%至6重量%的范围内,并且所述羧甲基瓜尔胶的含量在大于0重量%至1重量%的范围内。
5.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中所述瓜尔胶衍生物通过硼酸盐、戊二醛和/或乙二醛交联。
6.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中所述瓜尔胶衍生物还至少部分地与所述纳米颗粒的所述壳交联。
7.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中基于所述水凝胶组合物的总重量,所述纳米颗粒的含量在0.5重量%至2重量%的范围内。
8.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中所述纳米颗粒选自由聚甲基丙烯酸甲酯-壳聚糖纳米颗粒、聚甲基丙烯酸甲酯-聚乙烯亚胺纳米颗粒和聚甲基丙烯酸甲酯-聚丙烯胺纳米颗粒构成的组中。
9.根据权利要求8所述的水凝胶组合物,其中所述纳米颗粒为聚甲基丙烯酸甲酯-壳聚糖纳米颗粒,并且其中所述聚甲基丙烯酸甲酯构成所述纳米颗粒的所述核,所述壳聚糖构成所述纳米颗粒的所述壳。
10.根据权利要求9所述的水凝胶组合物,其中所述聚甲基丙烯酸甲酯与所述壳聚糖的重量比在1:(3-5)的范围内。
11.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中所述纳米颗粒的数均粒径在100nm至150nm的范围内。
12.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中所述薄荷类成分被所述纳米颗粒包裹。
13.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中所述薄荷类成分选自由胡椒薄荷油、薄荷醇、亚洲薄荷油和留兰香油构成的组中。
14.根据权利要求13所述的水凝胶组合物,其中所述薄荷类成分为胡椒薄荷油和额外的薄荷醇的组合,并且其中基于所述水凝胶组合物的总重量,所述胡椒薄荷油的含量在大于0重量%至4重量%的范围内,并且所述额外的薄荷醇的含量在0.5重量%至2重量%的范围内。
15.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中所述水凝胶组合物不包含水杨酸甲酯。
16.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中基于所述水凝胶组合物的总重量,所述水凝胶组合物还包含至多2.5重量%的水杨酸甲酯。
17.根据权利要求16所述的水凝胶组合物,其中基于所述水凝胶组合物的总重量,所述水凝胶组合物包含1重量%至2.5重量%的水杨酸甲酯。
18.根据权利要求1所述的水凝胶组合物,其中所述水凝胶组合物还包含增塑剂。
19.一种制备根据权利要求1所述的水凝胶组合物的方法,包括如下步骤:
1)提供包含至少一部分所述薄荷类成分的乳液;以及
2)将所述的包含至少一部分所述薄荷类成分的乳液与瓜尔胶衍生物、如果存在的剩余的薄荷类成分、以及用于引发所述瓜尔胶衍生物的交联的交联剂合并,从而形成所述水凝胶组合物。
20.根据权利要求19所述的制备水凝胶组合物的方法,其中所述步骤1)包括如下步骤:
i)提供具有疏水性核和亲水性壳的两性核-壳纳米颗粒的水性乳液;以及
ii)将所述纳米颗粒的所述水性乳液与至少一部分所述薄荷类成分混合,以形成所述的包含至少一部分所述薄荷类成分的乳液。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述步骤i)中提供的所述纳米颗粒的所述水性乳液的浓度在0.5%(w/w)至5%(w/w)的范围内。
22.根据权利要求20所述的方法,其中在所述步骤ii)中,将所述纳米颗粒的所述水性乳液与至少一部分所述薄荷类成分混合,使得所述薄荷类成分被所述纳米颗粒包裹。
23.根据权利要求19所述的方法,其中基于所述薄荷类成分的总量,在步骤1)中添加的所述薄荷类成分的量在20重量%至100重量%的范围内。
24.根据权利要求23所述的方法,其中基于所述薄荷类成分的总量,在步骤1)中添加的所述薄荷类成分的量在20重量%至30重量%的范围内。
25.根据权利要求24所述的方法,其中在步骤1)中添加的所述薄荷类成分为薄荷醇,在步骤2)中添加的所述剩余的薄荷类成分为胡椒薄荷油。
26.根据权利要求19所述的方法,其中步骤1)还包括添加水杨酸甲酯。
27.根据权利要求19所述的方法,其中步骤2)还包括添加增塑剂。
28.根据权利要求1-18中任一项所述的水凝胶组合物在缓解由增生性瘢痕引发的症状中的应用。
29.根据权利要求28所述的水凝胶组合物的应用,其中所述水凝胶组合物的剂量在0.2g/cm2皮肤至0.8g/cm2皮肤的范围内。
30.根据权利要求28所述的水凝胶组合物的应用,其中所述水凝胶组合物为敷料的形式。
31.一种缓解由增生性瘢痕引发的症状的方法,包括:向需要缓解所述症状的对象施用药学有效量的根据权利要求1-18中任一项所述的水凝胶组合物。
32.根据权利要求31所述的方法,其中所述水凝胶组合物的施用剂量在0.2g/cm2皮肤至0.8g/cm2皮肤的范围内。
33.根据权利要求31所述的方法,其中通过局部施药的方式,以0.2g/cm2皮肤至0.8g/cm2皮肤的剂量施用所述水凝胶组合物,并且每4至6小时重新施药。
34.一种医疗装置,包括:
含有根据权利要求1-18中任一项所述的水凝胶组合物的包装,以及
用于施用所述水凝胶组合物的说明,其中所述水凝胶组合物用以缓解由增生性瘢痕引发的症状。
35.根据权利要求34所述的医疗装置,其中所述包装还包含设置有所述水凝胶组合物的基底,或者用于施加所述水凝胶组合物的敷料器。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
CN108680417A (zh) * | 2018-04-20 | 2018-10-19 | 吴礼高 | 一种易洗脱生物组织包埋剂的制备方法 |
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Families Citing this family (1)
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---|---|---|---|---|
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020013300A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-01-31 | Avocet Polymer Technologies, Inc. | Methods for improving size and appearance of a wound |
US6387169B1 (en) * | 2000-02-11 | 2002-05-14 | Mattel, Inc. | Guar gum based flowing gel play composition |
CN101248091A (zh) * | 2005-06-15 | 2008-08-20 | 陶氏沃尔弗纤维素有限公司 | 含有氨烷基团的瓜胶衍生物 |
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CN103340843A (zh) * | 2013-07-11 | 2013-10-09 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | 一种在抑制瘙痒等不适症中应用的高分子复合乳胶疤贴 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6387169B1 (en) * | 2000-02-11 | 2002-05-14 | Mattel, Inc. | Guar gum based flowing gel play composition |
US20020013300A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-01-31 | Avocet Polymer Technologies, Inc. | Methods for improving size and appearance of a wound |
CN101248091A (zh) * | 2005-06-15 | 2008-08-20 | 陶氏沃尔弗纤维素有限公司 | 含有氨烷基团的瓜胶衍生物 |
CN101475668A (zh) * | 2008-12-25 | 2009-07-08 | 刘东辉 | 含磺酸基的瓜胶衍生物及其制备方法和应用 |
CN103340843A (zh) * | 2013-07-11 | 2013-10-09 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | 一种在抑制瘙痒等不适症中应用的高分子复合乳胶疤贴 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
章苏宁: "《化妆品工艺学》", 30 September 2007, 中国轻工业出版社 * |
蒋建新: "《功能性多糖胶开发与应用》", 31 January 2013, 中国轻工业出版社 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108680417A (zh) * | 2018-04-20 | 2018-10-19 | 吴礼高 | 一种易洗脱生物组织包埋剂的制备方法 |
CN108680417B (zh) * | 2018-04-20 | 2019-08-06 | 吴礼高 | 一种易洗脱生物组织包埋剂的制备方法 |
CN111167374A (zh) * | 2018-11-09 | 2020-05-19 | 温菲尔德解决方案公司 | 作为流变改性剂的水凝胶及其制备方法 |
CN111167374B (zh) * | 2018-11-09 | 2023-03-24 | 温菲尔德解决方案公司 | 作为流变改性剂的水凝胶及其制备方法 |
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